The effectiveness of various options for preparing the endometrium against the background of hormone replacement therapy for a thawed embryo transfer program
AbstractBackground. The article presents the results of a comparative analysis of thawed embryo transfer protocols against the background of various hormone replacement therapy regimens. The paper provides new information on the efficacy and safety of various options for preparing the endometrium for thawed embryo transfer.
The aim of the study was to compare the efficacy and safety of thawed embryo transfer protocols against the background of various hormone replacement therapy regimens.
Material and methods. A prospective cohort study was conducted, which included 87 patients in IVF programs with thawed embryo transfer (PRE). The patients were divided into three groups: group 1 (n=35) received oral estradiol 6 mg + dydrogesterone 30 mg, group 2 (n=33) received transdermal estradiol 4.5 g + dydrogesterone 30 mg, group 3 (n=19) received transdermal estradiol 4,5 g + micronized vaginal progesterone 600 mg. As methods for monitoring the effectiveness of the therapy, the following methods were used: assessment of the condition of the urogenital tract by PCR, ultrasound of the pelvic organs on the 5th–7th and 19th–21st days of the menstrual cycle, determination of the hormonal background on the 2nd–3rd day of the menstrual cycle (FSH, LH, AMH, TSH, PRL, T4sv), general clinical tests (examination in accordance with Order No. 803n).
Results. In a comparative assessment of groups of patients with different endometrial preparation regimens for the HRT RE program, the mean age was 34±4 years, and 86.2% had a history of repeated IVF program attempts. In the groups 1 and 3, the tubal factor of infertility prevailed (31.4% in the group 1, 31.5% in the group 3), in the group 2 the unclear factor of infertility prevailed and accounted for 36.4%. The thickness of the endometrium on the day of transfer was 10.1 mm in group 1, 9.8 mm and 9.5 mm in group 2 and group 3, respectively. The pregnancy rate was significantly higher when preparing the endometrium with the use of dydrogesterone – in the group 1 the rate was 54.3%, in the group 2 – 57.6%, but the data did not reach statistical significance (p>0.05). Complications of the post-transfer period in the form of bloody discharge from the genital tract of varying intensity, but not requiring hospitalization, amounted to 25,7% (n=9) in group 1, 18,2% in group 2 (n=6) and 5,3% (n=1) in group 3. The incidence of continued pregnancy up to 12 weeks in group 1 of the study was 28,6% in 10 patients, 18,2% (n=6) and 21,1% (n=4) in group 2 and group 3, respectively. The highest rate of live births was among group 1 of patients – 28,6% (n=10). In the group 1, patients noted better tolerability and convenience of using the oral form of therapy.
Conclusion. With the introduction of new technologies in reproduction, there is a need to increase the number of cryotransfers within the framework of ART programs. Choosing a PRE protocol scheme is sometimes a difficult task. When comparing the effectiveness and safety of thawed embryo transfer protocols against the backdrop of various hormone replacement therapy regimens, it was shown that the pregnancy rate was significantly higher in the preparation of endometrium with dirogesterone – in the group 1 the indicator was 54,3%, in the group 2 – 57.6%, and the rate of live births was the highest in the group 1 and was 28.6%. The oral method of application of therapy is noted as the most convenient for doctors and has a high degree of detail among patients.
Keywords:перенос размороженных эмбрионов; заместительная гормональная терапия; эстрадиол; дидрогестерон; микронизированный прогестерон
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Сабирова В.Л., Миннуллина Ф.Ф., Курбатина М.М. Эффективность различных вариантов подготовки эндометрия на фоне заместительной гормональной терапии к программе переноса размороженного эмбриона // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 12, № 2. С. 59–64. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2024-12-2-59-64
REFERENCES
1. National Register of RAHR: Report for 2021. URL: https://www.rahr.ru/d_registr_otchet/RegistrVRT_2021.pdf (in Russian)
2. Syrkasheva A.G., Petrosyan Ya.A., Kalinina E.A. Preparation of endometrium for frozen embryo transfer. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2019; 9 (suppl): 7–10. (in Russian)
3. Wilcox A.J., Baird D.D., Weinberg C.R. Time of implantation of the conceptus and loss of pregnancy. N Engl J Med. 1999; 340 (23): 1796–9. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM199906103402304
4. Bashmakova N.V., Lokshin V.N., Isenova S.Sh., Khramtsova A.Yu., Dankova I.V., Ryabukhin I.V. Comparative analysis of the effectiveness of programs and perinatal outcomes after frozen-thawed embryo transfer depending on post-transfer support medications. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2023; (7): 103–8. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2023.161 (in Russian)
5. Protopopova N.V., Druzhinina E.B., Myl’nikova Yu.V., et al. The effectiveness of cryotransfer depending on various factors. Ginekologiya [Gynecology]. 2018; 20 (5): 59–62. (in Russian).
6. Korneeva I.E., Nazarenko T.A. Transdermal estrogens in assisted reproductive technology programs. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2018; (9): 34–40. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2018.9.34-40 (in Russian)
7. ART: Choice of strategy. Within the framework of the XXXI Annual International Conference of the Russian Association of Human Reproduction «Reproductive Technologies: Today and Tomorrow». 2022. (in Russian)
8. Shoham G., Leong M., Weissman A. A 10-year follow-up on the practice of luteal phase support using worldwide web-based surveys. Reprod Biol Endocrinol. 2012; 19 (1): 15. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-021-00696-2
9. Patki A. Role of Dydrogesterone for Luteal Phase Support in Assisted Reproduction [published online ahead of print, 2023 Jul 24]. Reprod Sci. 2023; 10. 1007/s43032-023-01302-z. DOI: https://doi.org/10.1007/s43032-023-0130
10. Female infertility. Clinical recommendations of RSOG. Moscow, 2019. 117 p. (in Russian).
11. Bezhenar’ V.F., Molchanov O.L., Pastushenkov V.L., Konstandenkova A.S., Kuz’mina N.S., Kruglov S.Yu., et al. The role of sensitization to progesterone in improving the treatment of endometriosis-associated pelvic pain. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2023; (7): 109–18. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2023.73 (in Russian)
12. Molchanov O.L., Bezhenar’ V.F., Arakelyan B.V., Korshunov M.Yu., Kira E.F., Lebedeva Ya.A. On the mechanism of progesterone sensitization. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2019; 18 (4): 109–14. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-4-109-114 (in Russian)
13. Efendieva Z.N., Apolikhina I.A., Kalinina E.A. The thin endometrium in the aspect of reproductive failures: the current problem or hyperdiagnosis? Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2019; (9): 32–9. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2019.9.32-39 (in Russian).
14. Griesinger G., Blockeel C., Kahler E., Pexman-Fieth C., Olofsson J.I., Driessen S., et al. Dydrogesterone as an oral alternative to vaginal progesterone for IVF luteal phase support: a systematic review and individual participant data meta-analysis. PLoS One. 2020; 15 (11): e0241044. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241044
15. AbdulHussain G., Azizieh F., Makhseed M., Raghupathy R. Effects of progesterone, dydrogesterone and estrogen on the production of Th1/Th2/Th17 cytokines by lymphocytes from women with recurrent spontaneous miscarriage. J Reprod Immunol. 2020; 140: 103132. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jri.2020.103132
16. Bespalova O.N., Butenko M.G., Bakleycheva M.O., Kosyakova O.V., Sargsyan G.S., Kogan I.Yu. Efficacy of progestogens in the management of threatened miscarriage in women with multiple pregnancies resulting from assisted reproductive technologies. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2021; 20 (1): 47–54. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2021-1-47-54 (in Russian)
17. Shehata H., Elfituri A., Doumouchtsis S.K., Zini M.E., Ali A., Jan H., et al. FIGO Good Practice Recommendations on the use of progesterone in the management of recurrent first-trimester miscarriage. Int J Gynaecol Obstet. 2023; 161 (suppl 1): 3–16. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.14717
18. Serov V.N., Nazarenko T.A., Tapil’skaya N.I., Tetruashvili N.K., Shikh E.V. Progestogens safety in the treatment of infertility and during pregnancy: new data in 2023. Position of the Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2023; (8): 236–9. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2023.196 (in Russian)
19. Yang W., Chi H., Yang R., Lui P., Li R., Qiao J. Congenital anomalies after first-trimester dydrogesterone therapy during in vitro fertilization. Fertil Steril. 2023; 120 (4S): E72. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2023.08.222
20. Katalinic A., Noftz M.R., Garcia-Velasco J.A., Shulman L.P., van den Anker J.N., Strauss Iii J.F. No additional risk of congenital anomalies after first-trimester dydrogesterone use: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Open. 2024; 2024 (1): hoae004. DOI: https://doi.org/10.1093/hropen/hoae004 Epub 2024 Jan 23.
В 1-й группе толщина эндометрия на день переноса составила 10,1 мм, тогда как во 2-й и 3-й - 9,8 и 9,5 мм соответственно (табл. 1).
Частота наступления беременности была показательно выше при подготовке эндометрия с применением дидрогестерона - в 1-й группе показатель составил 54,3%, во 2-й - 57,6%, однако ввиду небольшой выборки данные не достигли статистической достоверности (p>0,05) (табл. 2).
Осложнения посттрансферного периода в виде кровянистых выделений из половых путей различной интенсивности, но не требующих госпитализации, составили в 1-й группе 25,7% (n=9), во 2-й - 18,2% (n=6), в 3-й - 5,3% (n=1).
Частота продолжающейся беременности до 12 нед в 1-й группе исследования составила 28,6% (n=10), 18,2% (n=6) и 21,1% (n=4) - среди пациенток 2-й и 3-й групп соответственно. Наибольший показатель частоты живорождения составил среди пациенток 1-й группы 28,6% (n=10), применявших пероральный эстрадиол и дидрогестерон. Среди пациенток 2-й и 3-й групп показатель живорождения составил 15,2% (n=5) и 21,1% (n=4) соответственно (табл. 2). Исходя из ограниченной выборки пациенток данные не достигли статистической разницы (p>0,05). В 1-й группе пациентки отмечали лучшую переносимость и удобство применения пероральной формы терапии.
)
Обсуждение
Выбор оптимального протокола и варианта поддержки лютеиновой фазы (ЛФ) остается актуальным по настоящее время. Рост циклов ВРТ с ПРЭ повышает актуализацию данного вопроса и требует накопления опыта и данных. Все чаще обсуждаются вопросы поддержки посттрансферного периода. В нашем исследовании было показано, что оптимальным вариантом поддержки ЛФ в циклах ЗГТ была комбинация перорального эстрадиола с дидрогестероном. Дидрогестерон ввиду высокой селективности молекулы в отношении рецепторов прогестерона снижает вероятность нежелательных эффектов, обусловленных взаимодействием с другими рецепторами, к тому же, в отличие от прогестерона, дидрогестерон характеризуется более высокой биодоступностью при пероральном приеме, обеспечивая прием низких доз и более выраженную секреторную трансформацию эндометрия.
Немаловажен и тот факт, что молекула дидрогестерона оказывает терапевтическое действие как при наличии или отсутствии сенсибилизации к прогестерону, так и в случаях относительной и абсолютной прогестероновой недостаточности [11, 12]. Подобные эффекты способствуют достижению максимальной эффективности в терапии, направленной на сохранение беременности у пациенток после протоколов ЭКО, поскольку частота потерь беременностей на ранних сроках достигает 47% [4, 13]. Согласно данным литературы, дидрогестерон приводит к значительному снижению продукции провоспалительных цитокинов Th1 - интерферона γ и фактора некроза опухоли α, за счет чего происходит снижение рисков невынашивания беременности и частоты преждевременных родов [4, 14, 15].
)
Удобство терапии и низкая частота развития нежелательных эффектов в совокупности играют немаловажную роль в эффективности протокола ВРТ. Пероральный прием дидрогестерона связан с меньшим числом побочных реакций, в частности на фоне терапии дидрогестероном в 4 раза реже отмечалось развитие бактериального вагиноза в сравнении с МВП [16]. В связи с этим при наличии нежелательных явлений на фоне применения МВП (раздражение со стороны мочеполовой системы, обострение кандидоза, развитие бактериального вагиноза и др.) врач на свое усмотрение может перевести пациентку на пероральный дидрогестерон в эквивалентной дозе (10 мг дидрогестерона эквивалентно 200 мг МВП). Переход может осуществляться как по схеме с "перекрытием", так и последовательным переводом.
Таким образом, применение дидрогестерона является подходящим вариантом поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО, поскольку препарат обладает доказанной эффективностью, благоприятным профилем безопасности, и, согласно данным исследований, повышает шансы наступления беременности, живорождения, а также снижает число потерь беременности в сравнении с вагинальным прогестероном.
Заключение
В связи с внедрением новых технологий в репродуктологии возникла необходимость увеличения числа криопереносов в рамках проведения программ ВРТ [10]. Большие популяционные и научные исследования доказывают, что процент живорождений в стратегии "заморозить все" практически не отличается от стратегии "свежего переноса". При этом выбор схемы протокола ПРЭ порой представляется трудной задачей. Гестагены широко применяются как для прегравидарной подготовки, так и для лечения бесплодия, обусловленного недостаточностью лютеиновой фазы при различных заболеваниях [7]. В настоящее время большое внимание уделяется безопасности применяемых препаратов. В современных рандомизированных клинических исследованиях, проспективных исследованиях, систематических обзорах и метаанализах было показано отсутствие отрицательного влияния на детей, рожденных от матерей, которые получали биоидентичный прогестерон или дидрогестерон во время беременности - как при непосредственном сравнении этих препаратов, так и при сравнении терапии с плацебо либо отсутствием лечения гестагенами [14, 17-20]. Немаловажным критерием эффективности программ ВРТ, кроме показателя частоты наступления беременности, являются частота продолжающейся беременности и живорождение. По результатам исследования ЧНБ была показательно выше при подготовке эндометрия с применением дидрогестерона - в 1-й группе показатель составил 54,3%, во 2-й - 57,6%, а показатель частоты живорождения был наиболее высоким в 1-й группе и составил 28,6%. Пероральный способ применения терапии отмечен как наиболее удобный для врачей и имеет высокую комплаентность среди пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Национальный регистр РАРЧ: Отчет за 2021 год. URL: https://www.rahr.ru/d_registr_otchet/RegistrVRT_2021.pdf
2. Сыркашева А.Г., Петросян Я.А., Калинина Е.А. Подготовка эндометрия к переносу размороженных эмбрионов // Акушерство и гинекология. 2019. № 9. Прил. С. 7-10.
3. Wilcox A.J., Baird D.D., Weinberg C.R. Time of implantation of the conceptus and loss of pregnancy // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 340, N 23. P. 1796-1799. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM199906103402304
4. Башмакова Н.В., Локшин В.Н., Исенова С.Ш., Храмцова А.Ю., Данькова И.В., Рябухин И.В. Сравнительный анализ эффективности программ и перинатальных исходов после переноса размороженных эмбрионов в зависимости от препаратов посттрансферной поддержки // Акушерство и гинекология. 2023. № 7. С. 103-108. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2023.161
5. Протопопова Н.В., Дружинина Е.Б., Мыльникова Ю.В. и др. Эффективность криопереноса в зависимости от различных факторов // Гинекология. 2018. Т. 20, № 5. С. 59-62.
6. Корнеева И.Е., Назаренко Т.А. Трансдермальные эстрогены в программах вспомогательных репродуктивных технологий // Акушерство и гинекология. 2018. № 9. С. 34-40.
7. ВРТ: Выбор стратегии. В рамках XXXI Ежегодной международной конференции Российской ассоциации репродукции человека "Репродуктивные технологии сегодня и завтра". 2022.
8. Shoham G., Leong M., Weissman A. A 10-year follow-up on the practice of luteal phase support using worldwide web-based surveys // Reprod. Biol. Endocrinol. 2012. Vol. 19, N 1. P. 15. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-021-00696-2
9. Patki A. Role of Dydrogesterone for Luteal Phase Support in Assisted Reproduction [published online ahead of print, 2023 Jul 24]. Reprod Sci. 2023. Vol. 10. 1007/s43032-023-01302-z. DOI: https://doi.org/10.1007/s43032-023-01302-z
10. Женское бесплодие. Клинические рекомендации РОАГ. М., 2019. 117 с.
11. Беженарь В.Ф., Молчанов О.Л., Пастушенков В.Л., Констанденкова А.С., Кузьмина Н.С., Круглов С.Ю. и др. Роль сенсибилизации к прогестерону в оптимизации лечения эндометриоз-ассоциированной тазовой боли // Акушерство и гинекология. 2023. № 7. С. 109-118. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2023.73
12. Молчанов О.Л., Беженарь В.Ф., Аракелян Б.В., Коршунов М.Ю., Кира Е.Ф., Лебедева Я.А. К вопросу о механизме сенсибилизации к прогестерону // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019. Т. 18, № 4. С. 109-114. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-4-109-114
13. Эфендиева З.Н., Аполихина И.А., Калинина Е.А. "Тонкий" эндометрий в аспекте репродуктивных неудач: современная проблема или гипердиагностика? // Акушерство и гинекология. 2019. № 9. С. 32-39.
14. Griesinger G., Blockeel C., Kahler E., Pexman-Fieth C., Olofsson J.I., Driessen S. et al. Dydrogesterone as an oral alternative to vaginal progesterone for IVF luteal phase support: a systematic review and individual participant data meta-analysis // PLoS One. 2020. Vol. 15, N 11. Article ID e0241044. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241044
15. AbdulHussain G., Azizieh F., Makhseed M., Raghupathy R. Effects of progesterone, dydrogesterone and estrogen on the production of Th1/Th2/Th17 cytokines by lymphocytes from women with recurrent spontaneous miscarriage // J. Reprod. Immunol. 2020. Vol. 140. Article ID 103132. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jri.2020.103132
16. Беспалова О.Н., Бутенко М.Г., Баклейчева М.О., Косякова О.В., Саргсян Г.С., Коган И.Ю. Эффективность прогестагенов в лечении угрозы прерывания многоплодной беременности, наступившей в результате вспомогательных репродуктивных технологий // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021. Т. 20, № 1. С. 47-54. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2021-1-47-54
17. Shehata H., Elfituri A., Doumouchtsis S.K., Zini M.E., Ali A., Jan H. et al. FIGO Good Practice Recommendations on the use of progesterone in the management of recurrent first-trimester miscarriage // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2023. Vol. 161, suppl. 1. P. 3-16. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.14717
18. Серов В.Н., Назаренко Т.А., Тапильская Н.И., Тетруашвили Н.К., Ших Е.В. Безопасность гестагенов при лечении бесплодия и во время беременности: новые данные в 2023 г. Заключение экспертов Российского общества акушеров-гинекологов // Акушерство и гинекология. 2023. № 8. С. 236-239. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2023.196
19. Yang W., Chi H., Yang R., Lui P., Li R., Qiao J. Congenital anomalies after first-trimester dydrogesterone therapy during in vitro fertilization // Fertil. Steril. 2023. Vol. 120, N 4S. P. E72. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2023.08.222
20. Katalinic A., Noftz M.R., Garcia-Velasco J.A., Shulman L.P., van den Anker J.N., Strauss Iii J.F. No additional risk of congenital anomalies after first-trimester dydrogesterone use: a systematic review and meta-analysis // Hum. Reprod. Open. 2024. Vol. 2024, N 1. Article ID hoae004. DOI: https://doi.org/10.1093/hropen/hoae004 Epub 2024 Jan 23.
All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)