No additional risk of congenital anomalies after first-trimester dydrogesterone use: a systematic review and meta-analysis

• Katalinic A.
• Noftz M.R.
• Garcia-Velasco J.A.
• Shulman L.P.
• van den Anker J.N.
• Strauss J.F. III

Abstract

Study question. Is exposure to dydrogesterone a risk factor for congenital anomalies when given in the first trimester for recurrent/threatened pregnancy loss or as luteal support in assisted reproductive technology (ART)?

Summary answer. Dydrogesterone, when given in the first trimester for recurrent/threatened pregnancy loss or as luteal support in ART, is not a relevant additional risk factor for congenital anomalies.

What is known already. Despite large clinical trials and meta-analyses that show no association between dydrogesterone and congenital anomalies, some recently retracted publications have postulated an association with teratogenicity. Dydrogesterone is also often rated as less safe than bioidentical progestins.

Study design, size, duration. A systematic review was conducted according to a pre-specified protocol with searches on Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), and Clinicaltrials.gov. The search was limited to human studies, with no restrictions on language, geographical region, or date. The search algorithm used a PICO (Population, Intervention, Comparison, Outcome)-style approach combining both simple search terms and medical subject heading terms. As congenital anomalies are mostly reported as secondary outcomes, the search term ‘safety’ was added.

Participants/materials, setting, methods. Interventional study and observational study (OS) designs were eligible for inclusion. Inclusion criteria were: women >17 years old treated for threatened miscarriage, recurrent pregnancy loss, and/or ART; the use of dydrogesterone in the first trimester compared with placebo, no treatment or other interventions; and reporting of congenital anomalies in newborns or infants 12 months old (primary outcome). Two authors (K.А., N.M.R.) independently extracted the following

data: general study information, study population details, intervention and comparator(s), and frequencies of congenital anomalies (classification, time of determination, and type). Risk of bias focused on the reporting of congenital malformations and was assessed using the Cochrane Risk of Bias Tool Version 2 or the ROBINS-I tool. The GRADEproGDT platform was used to generate the GRADE summary of findings table.

Main results and the role of chance. Of the 897 records retrieved during the literature search, 47 were assessed for eligibility. 9 studies were included in the final analysis: six randomized controlled trials (RCTs) and three OSs. Among the RCTs, three had a low risk and three a high risk of bias. Two of the OSs were considered to have a serious risk of bias and one with critical risk of bias and was excluded for the evidence syntheses. The eight remaining studies included a total of 5070 participants and 2680 live births from 16 countries. In the meta-analysis of RCTs only, the overall risk ratio (RR) was 0.92 [95% CI 0.55–1.55] with low certainty. When the two OSs were included, the overall RR was 1.11 [95% CI 0.73–1.68] with low certainty.

Limitations, reasons for caution. The studies included in the analysis do not report congenital anomalies as the primary outcome; reporting of congenital anomalies was often not standardized.

Wider implications of the findings. This systematic literature review and meta-analysis provide clear reassurance to both clinicians and patients that dydrogesterone is not associated with congenital anomalies above the rate that might be expected due to environmental and genetic factors. The results of this work represent the highest current level of evidence for the question of congenital anomalies, which removes the existing uncertainty caused by poor quality and retracted studies.

Trial registration number: PROSPERO 2022 CRD42022356977.

Keywords:progesterone; meta-analysis; congenital abnormality; recurrent miscarriage; miscarriage; ART

REFERENCES

• Almohammadi A., Raveendran A., Black M., Maheshwari A. The optimal route of progesterone administration for luteal phase support in a frozen embryo transfer: a systematic review. Arch Gynecol Obstet. 2022; 308: 341–50.
• Babalioğlu R., Varol F.G., Ilhan R., Yalçin O., Cizmecioglu F. Progesterone profiles in luteal-phase defects associated with recurrent spontaneous abortions. J Assist Reprod Genet. 1996; 13: 306–9.
• Barbosa M.W., Silva L.R., Navarro P.A., Ferriani R.A., Nastri C.O., Martins W.P. Dydrogesterone vs progesterone for luteal-phase support: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016; 48: 161–70.
• Baron J., Holzman G.B., Schulkin J. Attitudes of obstetricians and gynecologists toward hormone replacement therapy. Med Decis Making 1998; 18: 406–11.
• Carp H.J.A. Progestogens and pregnancy loss. Climacteric. 2018; 21: 380–4.
• Chan D.M.K., Cheung K.W., Ko J.K.Y., Yung S.S.F., Lai S.F., Lam M.T., et al. Use of oral progestogen in women with threatened miscarriage in the first trimester: a randomized double-blind controlled trial. Hum Reprod. 2021; 36: 587–95.
• Czajkowski K., Sienko J., Mogilinski M., Bros M., Szczecina R., Czajkowska A. Uteroplacental circulation in early pregnancy complicated by threatened abortion supplemented with vaginal micronized progesterone or oral dydrogesterone. Fertil Steril. 2007; 87: 613–8.
• Devall A.J., Papadopoulou A., Podesek M., Haas D.M., Price M.J., Coomarasamy A., et al. Progestogens for preventing miscarriage: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 4: CD013792.
• El-Zibdeh M.Y. Dydrogesterone in the reduction of recurrent spontaneous abortion. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005; 97: 431–4.
• El-Zibdeh M.Y., Yousef L.T. Dydrogesterone support in threatened miscarriage. Maturitas. 2009; 65: S43–6.
• ESHRE. Recurrent Pregnancy Loss. Guideline of European Society of Human Reproduction and Embryology, 2022. URL: https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Recurrent-pregnancy-loss (date of access June, 2023).
• EUROCAT. European Network of Population-Based Registries for the Epidemiological Surveillance of Congenital Anomalies, 2023. URL: https://eu-rd-platform.jrc.ec.europa.eu/eurocat/eurocat-data/prevalence_en (date of access July, 2023).
• Griesinger G., Blockeel C., Sukhikh G.T., Patki A., Dhorepatil B., Yang D.Z., et al. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronized progesterone gel for luteal phase support in IVF: a randomized clinical trial. Hum Reprod. 2018; 33: 2212–21.
• Griesinger G., Tournaye H., Macklon N., Petraglia F., Arck P., Blockeel C., et al. Dydrogesterone: pharmacological profile and mechanism of action as luteal phase support in assisted reproduction. Reprod Biomed Online. 2019; 38: 249–59.
• Ji L.J., Lappas C.M., Wang X.Q., Meier B.P. The naturalness bias influences drug and vaccine decisions across cultures. Med Decis Making. 2023; 43: 252–62.
• Katalinic A., Shulman L.P., Strauss J.F., Garcia-Velasco J.A., van den Anker J.N. A critical appraisal of safety data on dydrogesterone for the support of early pregnancy: a scoping review and metaanalysis. Reprod Biomed Online. 2022; 45: 365–73.

• Li H., Cao Y. For the love of nature: people who prefer natural versus synthetic drugs are higher in nature connectedness. J Environ Psychol. 2020; 71: 101496. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0272494420306617
• Li T.C., Spuijbroek M.D., Tuckerman E., Anstie B., Loxley M., Laird S. Endocrinological and endometrial factors in recurrent miscarriage. BJOG. 2000; 107: 1471–9.
• Licciardi F.L., Kwiatkowski A., Noyes N.L., Berkeley A.S., Krey L.L., Grifo J.A. Oral versus intramuscular progesterone for in vitro fertilization: a prospective randomized study. Fertil Steril. 1999; 71: 614–8.
• Moorthie S., Blencowe H., Darlison M.W., Lawn J., Morris J.K., Modell B., et al.; Congenital Disorders Expert Group. Estimating the birth prevalence and pregnancy outcomes of congenital malformations worldwide. J Community Genet. 2018; 9: 387–96.
• Mount Sinai Health Library, 2023. URL: https://www.mountsinai.org/health-library/herb/wild-yam (date of access June, 2023).
• Ovarian Stimulation TEGGO; Bosch E., Broer S., Griesinger G., Grynberg M., Humaidan P., Kolibianakis E., et al. ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSIf. Hum Reprod Open 2020; 2020: hoaa009.
• Page M.J., McKenzie J.E., Bossuyt P.M., Boutron I., Hoffmann T.C., Mulrow C.D., et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021; 372: n71.
• Pandian R.U. Dydrogesterone in threatened miscarriage: a Malaysian experience. Maturitas. 2009; 65: S47–50.
• Parveen R., Khakwani M., Tabassum S., Masood S. Oral versus vaginal micronized progesterone for the treatment of threatened miscarriage. Pak J Med Sci. 2021; 37: 628–32.
• Retraction Watch Database, n.d. URL: http://retractiondatabase.org/RetractionSearch.aspx#?auth%3dKoren (date of access July, 2023).
• Rižner T.L., Brožič P., Doucette C., Turek-Etienne T., Müller-Vieira U., Sonneveld E., et al. Selectivity and potency of the retroprogesterone dydrogesterone in vitro. Steroids. 2011; 76: 607–15.
• Schindler A.E. Progestational effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and on the human endometrium. Maturitas. 2009; 65: S3–11.
• Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R., Huber J., Pasqualini J.R., Schweppe K.W., et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2008; 61: 171–80.
• Shoham G., Leong M., Weissman A. A 10-year follow-up on the practice of luteal phase support using worldwide web-based surveys. Reprod Biol Endocrinol. 2021; 19: 15.
• Sterne J.A., Hernan M.A., Reeves B.C., Savovic J., Berkman N.D., Viswanathan M., et al. ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomised studies of interventions. BMJ. 2016; 355: i4919.
• Sterne J.A.C., Savovic J., Page M.J., Elbers R.G., Blencowe N.S., Boutron I., et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2019; 366: l4898.
• Sterne J.A., Sutton A.J., Ioannidis J.P., Terrin N., Jones D.R., Lau J., et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ. 2011; 343: d4002.
• The GRADE Working Group; Schünemann H., Brozek J., Guyatt G., Oxman A. (eds). GRADE Handbook for Grading Quality of Evidence and Strength of Recommendations, 2013. URL: https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html (date of access June, 2023).

В табл. 4 перечислены общие результаты РКИ в соответствии с подходом GRADE. Абсолютный риск врожденных аномалий составил 38/1000 живорождений без воздействия дидрогестерона и 35/1000 живорождений с воздействием дидрогестерона в I триместре (разница не является значимой). Объединенная сводная таблица результатов РКИ и наблюдательных исследованиях в совокупности приводит к сопоставимому результату (Дополнительная табл. S3).

После анализа всей выявленной информации о новорожденных, подвергшихся воздействию дидрогестерона в I триместре беременности (группа дидрогестерона в РКИ или контролируемых наблюдательных исследованиях из приведенного выше метаанализа и дополнительных наблюдательных исследованиях с дидрогестероном без контрольной группы), общая распространенность врожденных аномалий, связанных с дидрогестероном, по данным показаниям, составила 2,5% (95% ДИ 1,5-4,3%) (Дополнительный рис. S2).

Обсуждение

Данный систематический обзор представляет собой наиболее полный и надежный анализ рецензируемой опубликованной литературы о безопасности дидрогестерона в отношении плода при его назначении в I триместре женщинам с угрожающим или привычным выкидышем. Он дополняет Кохрановский обзор 2021 г. по использованию гестагенов в I триместре у женщин, страдающих ПНБ или находящихся в группе риска выкидыша (Devall et al., 2021), который включал только одну публикацию о дидрогестероне, и подтверждает результаты предыдущего обзора, выполненного теми же авторами (Katalinic et al., 2022). Когда были оценены данные только РКИ, метаанализ продемонстрировал небольшое, но незначительное преимущество дидрогестерона по сравнению с контрольной группой.

Добавление 2 наблюдательных исследований привело к незначительному преимуществу контроля перед дидрогестероном. Это неудивительно, поскольку наблюдательные исследования более подвержены систематическим ошибкам. Например, вполне вероятно, что исход (врожденные аномалии) более вероятен в группе, подвергавшейся воздействию дидрогестерона, а не в контрольной группе (из-за систематической ошибки диагностического подозрения), могут присутствовать многие другие систематические ошибки.

Но следует отметить, что ни исключительно РКИ, ни РКИ в сочетании с наблюдательными исследованиями не выявили значительного влияния дидрогестерона на врожденные аномалии. Совокупный результат приводит к абсолютному риску врожденных аномалий 35/1000 при использовании дидрогестерона по сравнению с 38/1000 в контрольной группе и был основан на 1512 новорожденных.

Разница составляет на 3 врожденных аномалии меньше на 1000 живорождений с неопределенностью от на 17 меньше до на 21 больше. Уровень доказательности данного результата оценивается как низкий, но на данный момент - это наилучшие доступные доказательства.

Анализ чувствительности, включающий 2 наблюдательных исследования, приводит к сопоставимому результату (95% ДИ: от на 9 меньше до на 23 больше). Эти результаты подтверждают вывод о том, что частота врожденных аномалий существенно не увеличивается (или не снижается) у новорожденных, подвергшихся воздействию дидрогестерона в I триместре беременности.

Даже если утверждать, что статистическая мощность метаанализа слишком мала, чтобы обнаружить эффект дидрогестерона, можно только предполагать, будет ли он вредным или полезным, но весьма вероятно, что эффект будет небольшим. Таким образом, когда были включены все 8 исследований, мы смогли только прийти к выводу, что частота врожденных аномалий не может быть значительно увеличена у новорожденных, подвергшихся воздействию дидрогестерона в I триместре.

При оценке влияния дидрогестерона на врожденные аномалии мы должны рассматривать полученные результаты в контексте реальных показателей врожденных аномалий. Общая распространенность врожденных аномалий в нашем исследовании составила 2,5% (95% ДИ 1,5-4,3%) для новорожденных, подвергшихся воздействию дидрогестерона. Это находится в пределах диапазона, опубликованного сетью EUROCAT для врожденных аномалий в Европе и составляющего 2,15% для "всех аномалий" у родившихся мертвыми детей и живыми в 2021 г. (данные только по живорожденным детям не представлены; исключение мертворождений может привести к незначительному снижению показателя) (Moorthie et al., 2018). Тем не менее данные подразумевают отсутствие клинически значимых различий и подтверждают наш вывод о том, что применение дидрогестерона в I триместре не приводит к увеличению числа врожденных аномалий.

Преимущество этого анализа заключается в выборе исследований; однако число РКИ и наблюдательных исследований без критических уровней систематической ошибки было небольшим, а следовательно, это ограничивает силу доказательств. Кроме того, врожденные аномалии редко являются основным исходом и в большинстве случаев не документируются стандартизированным образом.

Дидрогестерон - один из двух доступных вариантов терапии с пероральным приемом для женщин с риском выкидыша или ПНБ в I триместре беременности и женщин, использующих ВРТ. В такой высокомотивированной популяции предпочтения пациентов в отношении способа введения гестагена, вероятно, будут иметь второстепенное значение (Shoham et al., 2021), но по-прежнему важно, чтобы пациентам предлагался безопасный выбор.

Для некоторых пациентов требования к вагинальному введению (как и когда применять) и потенциальные побочные эффекты (раздражение влагалища, выделения, кровотечение и дискомфорт при половом акте) могут повлиять на их эффективное использование (Licciardi et al., 1999; Czajkowski et al., 2007; Barbosa et al., 2016; Shoham et al., 2021; Parveen et al., 2021; Almohammadi et al., 2022).

Учитывая рост использования ВРТ во всем мире, крайне важно, чтобы врачи и пациенты имели доступ к достоверной и объективной информации о профиле безопасности вариантов лечения в отношении риска врожденных аномалий. По нашему опыту, продолжают циркулировать необоснованные опасения по поводу безопасности дидрогестерона с точки зрения врожденных аномалий. Иногда опубликованные статьи могут быть отозваны из-за непреднамеренных ошибок. Однако отозванная статья формально больше не является частью научной базы и не должна влиять на принятие клинических решений (van der Vet and Nijveen, 2016).

Несмотря на то что данный систематический обзор, основанный на РКИ, не предоставил никаких данных, указывающих на повышенный риск врожденных аномалий, необходимо собрать дополнительные доказательства для расширения совокупности доказательств. Данные фармаконадзора можно использовать в качестве "сигнала", но уровень доказательности таких данных ограничен по разным причинам (неполная отчетность, отсутствие корректировки факторов риска и т.п.). Необходимы более качественные доказательства. Однако, поскольку рандомизированные контролируемые исследования в области репродуктивной медицины редко фокусируются на безопасности плода в качестве основной конечной точки, по этой теме нет доказательств самого высокого уровня и, вероятно, никогда не будет. Мы полагаем, что новые рандомизированные контролируемые исследования в области угрожающего выкидыша или ВРТ с использованием дидрогестерона в I триместре беременности должны включать стандартизированную оценку врожденных аномалий в качестве вторичного исхода. Кроме того, следует рассмотреть, возможно ли добавить информацию о поддержке лютеиновой фазы в национальные и систематические реестры врожденных аномалий, чтобы иметь возможность оценить эффекты этих методов лечения и, при необходимости, их масштабы на популяционной основе.

Мы считаем, что наш систематический обзор и метаанализ обеспечивают как врачам, так и пациентам уверенность в том, что дидрогестерон не добавляет существенного дополнительного риска повышения частоты возникновения врожденных пороков развития выше уровня, который можно было бы ожидать для всех гестагенных препаратов или уровня, обусловленного экологическими и генетическими факторами.

Дополнительные данные

Дополнительные данные доступны онлайн на сайте журнала Human Reproduction Open.

Доступность данных. Данные, лежащие в основе этой статьи, доступны в самой статье и в дополнительных материалах в интернете.

Вклад авторов K.А. и Н.M.Р. провели систематический обзор литературы, извлекли данные, провели анализ систематических ошибок и классификацию, выполнили метаанализ и сопоставили результаты. Все авторы проанализировали данные, обсудили выводы, а также рассмотрели и одобрили проекты.

Финансирование. Финансирование было предоставлено компанией Abbott Products Operations AG, Альшвиль, Швейцария, автору медицинских текстов для оказания помощи в разработке проекта Highfield Communication Consultancy, Оксфорд, Великобритания.

Конфликт интересов. K.А., Х.A.Г.-В., Ш.Л.П., в.д.A.Д.Н. и Ш.Д.Ф.III получили гонорары от компании Abbott за подготовку и участие в консультативном совете. Г.-В.Х.A. получал гранты и гонорары за лекции от компаний Merck, Organon, Ferring, Gedeon Richter и Theramex. У Н.M.Р. отсутствуют конфликты интересов. У в.д.A.Д.Н. и Г.-В.Х.А. отсутствуют иные конфликты интересов. К.А. получил оплату от Abbott за выступление на конгрессе IVF Worldwide 22 сентября 2023 г. Ш.Д.Ф.III получил гранты от Национальных институтов здравоохранения США, гонорары/лицензии от Elsevier и Prescient Medicine (SOLVD Health), гонорары за консультации от фонда Burroughs Wellcome Fund (BWF) и компании Bayer, гонорары от Женского научно-исследовательского института Magee, Национального центра исследований на приматах Висконсина, Канзасского университета, Национальной исследовательской лаборатории Окриджа Agile, Daiichi Sankyo/American Regent и Bayer, а также финансирование поездок для участия в заседаниях Международной академии репродукции человека (IAHR). У Ш.Д.Ф.III имеются патенты, связанные с диагностикой и лечением синдрома поликистозных яичников и прогнозированием преждевременных родов. Ш.Д.Ф.III участвует в консультативных советах SOLVD Health, Национального центра исследований на приматах Виксконсина и FHI360, в прошлом был членом правления Общества репродуктивных исследований, занимает руководящую должность в следующих организациях: Научно-консультативный совет, SOLVD Health, председатель консультативного комитета по этике по инициативе в области технологий контрацепции, FHI360, член консультативного комитета по этике, Национальный центр исследований на приматах Висконсина, Консультативный совет саммита MWRI, председатель группы исследований беременности BWF NextGen, Медицинский исполнительный комитет Фонда Говарда и Джорджанны Джонс и является вице-президентом IAHR. Ш.Л.П. получал оплату за консультации от Shield Pharmaceuticals, Scynexis, Organon, Natera, Celula China, AiVF, Agile, Daiichi Sankyo, American Regent и Medicem; гонорары от Agile, Daiichi Sankyo/American Regent и Bayer) и финансирование командировок от BD Diagnostics. Ш.Л.П. принимает участие в работе Независимого комитета по мониторингу данных для компании Astellas и является председателем НКМД препарата Фезолинетант. Компания Abbott не принимала никакого участия в финансировании исследования или в его планировании, сборе данных, анализе данных, интерпретации данных или написании отчета.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

• Almohammadi A., Raveendran A., Black M., Maheshwari A. The optimal route of progesterone administration for luteal phase support in a frozen embryo transfer: a systematic review. Arch Gynecol Obstet. 2022; 308: 341-50.
• Babalioğlu R., Varol F.G., Ilhan R., Yalçin O., Cizmecioglu F. Progesterone profiles in luteal-phase defects associated with recurrent spontaneous abortions. J Assist Reprod Genet. 1996; 13: 306-9.
• Barbosa M.W., Silva L.R., Navarro P.A., Ferriani R.A., Nastri C.O., Martins W.P. Dydrogesterone vs progesterone for luteal-phase support: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016; 48: 161-70.
• Baron J., Holzman G.B., Schulkin J. Attitudes of obstetricians and gynecologists toward hormone replacement therapy. Med Decis Making 1998; 18: 406-11.
• Carp H.J.A. Progestogens and pregnancy loss. Climacteric. 2018; 21: 380-4.
• Chan D.M.K., Cheung K.W., Ko J.K.Y., Yung S.S.F., Lai S.F., Lam M.T., et al. Use of oral progestogen in women with threatened miscarriage in the first trimester: a randomized double-blind controlled trial. Hum Reprod. 2021; 36: 587-95.
• Czajkowski K., Sienko J., Mogilinski M., Bros M., Szczecina R., Czajkowska A. Uteroplacental circulation in early pregnancy complicated by threatened abortion supplemented with vaginal micronized progesterone or oral dydrogesterone. Fertil Steril. 2007; 87: 613-8.
• Devall A.J., Papadopoulou A., Podesek M., Haas D.M., Price M.J., Coomarasamy A., et al. Progestogens for preventing miscarriage: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 4: CD013792.
• El-Zibdeh M.Y. Dydrogesterone in the reduction of recurrent spontaneous abortion. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005; 97: 431-4.
• El-Zibdeh M.Y., Yousef L.T. Dydrogesterone support in threatened miscarriage. Maturitas. 2009; 65: S43-6.
• ESHRE. Recurrent Pregnancy Loss. Guideline of European Society of Human Reproduction and Embryology, 2022. URL: https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Recurrent-pregnancy-loss (date of access June, 2023).
• EUROCAT. European Network of Population-Based Registries for the Epidemiological Surveillance of Congenital Anomalies, 2023. URL: https://eu-rd-platform.jrc.ec.europa.eu/eurocat/eurocat-data/prevalence_en (date of access July, 2023).
• Griesinger G., Blockeel C., Sukhikh G.T., Patki A., Dhorepatil B., Yang D.Z., et al. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronized progesterone gel for luteal phase support in IVF: a randomized clinical trial. Hum Reprod. 2018; 33: 2212-21.
• Griesinger G., Tournaye H., Macklon N., Petraglia F., Arck P., Blockeel C., et al. Dydrogesterone: pharmacological profile and mechanism of action as luteal phase support in assisted reproduction. Reprod Biomed Online. 2019; 38: 249-59.
• Ji L.J., Lappas C.M., Wang X.Q., Meier B.P. The naturalness bias influences drug and vaccine decisions across cultures. Med Decis Making. 2023; 43: 252-62.
• Katalinic A., Shulman L.P., Strauss J.F., Garcia-Velasco J.A., van den Anker J.N. A critical appraisal of safety data on dydrogesterone for the support of early pregnancy: a scoping review and metaanalysis. Reprod Biomed Online. 2022; 45: 365-73.
• Li H., Cao Y. For the love of nature: people who prefer natural versus synthetic drugs are higher in nature connectedness. J Environ Psychol. 2020; 71: 101496. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0272494420306617
• Li T.C., Spuijbroek M.D., Tuckerman E., Anstie B., Loxley M., Laird S. Endocrinological and endometrial factors in recurrent miscarriage. BJOG. 2000; 107: 1471-9.
• Licciardi F.L., Kwiatkowski A., Noyes N.L., Berkeley A.S., Krey L.L., Grifo J.A. Oral versus intramuscular progesterone for in vitro fertilization: a prospective randomized study. Fertil Steril. 1999; 71: 614-8.
• Moorthie S., Blencowe H., Darlison M.W., Lawn J., Morris J.K., Modell B., et al.; Congenital Disorders Expert Group. Estimating the birth prevalence and pregnancy outcomes of congenital malformations worldwide. J Community Genet. 2018; 9: 387-96.
• Mount Sinai Health Library, 2023. URL: https://www.mountsinai.org/health-library/herb/wild-yam (date of access June, 2023).
• Ovarian Stimulation TEGGO; Bosch E., Broer S., Griesinger G., Grynberg M., Humaidan P., Kolibianakis E., et al. ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSIf. Hum Reprod Open 2020; 2020: hoaa009.
• Page M.J., McKenzie J.E., Bossuyt P.M., Boutron I., Hoffmann T.C., Mulrow C.D., et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021; 372: n71.
• Pandian R.U. Dydrogesterone in threatened miscarriage: a Malaysian experience. Maturitas. 2009; 65: S47-50.
• Parveen R., Khakwani M., Tabassum S., Masood S. Oral versus vaginal micronized progesterone for the treatment of threatened miscarriage. Pak J Med Sci. 2021; 37: 628-32.
• Retraction Watch Database, n.d. URL: http://retractiondatabase.org/RetractionSearch.aspx#?auth%3dKoren (date of access July, 2023).
• Rižner T.L., Brožič P., Doucette C., Turek-Etienne T., Müller-Vieira U., Sonneveld E., et al. Selectivity and potency of the retroprogesterone dydrogesterone in vitro. Steroids. 2011; 76: 607-15.
• Schindler A.E. Progestational effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and on the human endometrium. Maturitas. 2009; 65: S3-11.
• Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R., Huber J., Pasqualini J.R., Schweppe K.W., et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2008; 61: 171-80.
• Shoham G., Leong M., Weissman A. A 10-year follow-up on the practice of luteal phase support using worldwide web-based surveys. Reprod Biol Endocrinol. 2021; 19: 15.
• Sterne J.A., Hernan M.A., Reeves B.C., Savovic J., Berkman N.D., Viswanathan M., et al. ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomised studies of interventions. BMJ. 2016; 355: i4919.
• Sterne J.A.C., Savovic J., Page M.J., Elbers R.G., Blencowe N.S., Boutron I., et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2019; 366: l4898.
• Sterne J.A., Sutton A.J., Ioannidis J.P., Terrin N., Jones D.R., Lau J., et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ. 2011; 343: d4002.
• The GRADE Working Group; Schünemann H., Brozek J., Guyatt G., Oxman A. (eds). GRADE Handbook for Grading Quality of Evidence and Strength of Recommendations, 2013. URL: https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html (date of access June, 2023).

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)