Unexpected poor response to ovarian stimulation in the in vitro fertilization program and possibilities of its overcoming

• Svetlana G. Perminova
• Irina S. Belova
• Guzel V. Savostina
• Elena S. Sannikova

Abstract

The aim of the study was to evaluate the expediency of using the FORT (follicular output rate), FOI (follicle-to-oocyte index) and OSI (ovarian sensitivity index) indices as predictors of an unpredictable hypo-response to ovarian stimulation (OS) in the in vitro fertilization program (IVF).

Material and methods. In the study 210 OS cycles in patients with an unexpected poor ovarian response to OS (POSEIDON groups 1 and 2) and in patients from the comparison group were analyzed. OS parameters were assessed by using the FORT, FOI, OSI indices.

Results. FORT, FOI and OSI indices in women of main groups were significantly lower than in the comparison groups of patients of the same age (p<0.001). The ROC analysis was performed to determine the predictive value of these marker. The results showed that the FORT, FOI and OSI indices are significantly more accurate in predicting the response to OS than the levels of AMH, FSH and AFC. At the final stage of the work, patients of the main groups (POSEIDON 1 and 2) underwent OS cycles with dose adjustment of gonadotropins in accordance with the values of FORT, FOI and OSI indices. Among women in the POSEIDON 1 group, adjustment of the OS protocol made it possible to obtain a sufficient number of oocytes in 39 (79.6%) patients, and among women in the POSEIDON 2 group – in 32 (65.3%) patients.

Conclusion. The FORT, FOI and OSI indices are prognostically significant markers of a poor ovarian response to gonadotropic stimulation. Using these markers in medical practice will help develop personalized approaches to OS to obtain more oocytes in future IVF programs.

Keywords:poor ovarian response; POSEIDON groups; infertility; diminished ovarian reserve

REFERENCES

1. La Marca A., Grisendi V., Giulini S., Sighinolfi G., Tirelli A., Argento C., et al. Live birth rates in the different combinations of the Bologna criteria poor ovarian responders: a validation study. J Assist Reprod Genet. 2015; 32: 931–7. DOI: https://doi.org/10.1007/s10815-015-0476-4

2. Drakopoulos P., Blockeel C., Stoop D., Camus M., de Vos M., Tournaye H., et al. Conventional ovarian stimulation and single embryo transfer for IVF/ICSI. How many oocytes do we need to maximize cumulative live birth rates after utilization of all fresh and frozen embryos? Hum Reprod. 2016; 31 (2): 370–6. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dev316

3. Poseidon G., Alviggi C., Andersen C.Y., Buehler K., Conforti A., De Placido G., et al. A new more detailed stratification of low responders to ovarian stimulation: from a poor ovarian response to a low prognosis concept. Fertil Steril. 2016; 105: 1452–3. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.02.005

4. Conforti A., Esteves S.C., Picarelli S., Iorio G., Rania E., Zullo F., et al. Novel approaches for diagnosis and management of low prognosis patients in assisted reproductive technology: the POSEIDON concept. Panminerva Med. 2019; 61: 24–9. DOI: https://doi.org/10.23736/S0031-0808.18.03511-5

5. Esteves S.C., Yarali H., Vuong L.N., Carvalho J.F., Özbek İ.Y., Polat M., et al. Cumulative delivery rate per aspiration IVF/ICSI cycle in POSEIDON patients: a real-world evidence study of 9073 patients. Hum Reprod. 2021; 36 (8): 2157–69. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deab152

6. Esteves S.C., Carvalho J.F., Martinhago C.D., Melo A.A., Bento F.C., Humaidan P., et al. Estimation of age-dependent decrease in blastocyst euploidy by next generation sequencing: development of a novel prediction model. Panminerva Med. 2019; 61: 3–10. DOI: https://doi.org/10.23736/S0031-0808.18.03507-3

7. Nazarenko T.A., Krasnopol’skaya K.V. Poor answer. Tactics for managing patients with a reduced response to stimulation with gonadotropins in IVF programs. 2nd ed. Moscow: MEDpress-inform, 2013: 80 p. (in Russian)

8. Kovalenko Y.A., Mal’ko A.V., Ryazantsev I.I., Trunyan D.G., Filippov E.F., Krutova V.A. Effect of the age of patients on quality of oocytes, embryos and outcomes of assisted reproductive technologies programs. Kubanskiy nauchniy meditsinskiy vestnik [Kuban Scientific Medical Bulletin]. 2018; 25 (1): 18–22. DOI: https://doi.org/10.25207/1608-6228-2018-25-1-18-22 (in Russian)

9. Iliodromiti S., Iglesias Sanchez C., Messow C.M., Cruz M., Garcia Velasco J., Nelson S.M. Excessive age-related decline in functional ovarian reserve in infertile women: prospective cohort of 15,500 women. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 3548–54. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2015-4279

10. Conforti A., Esteves S.C., Cimadomo D., Vaiarelli A., Di Rella F., Ubaldi F.M., et al. Management of women with an unexpected low ovarian response to gonadotropin. Front Endocrinol (Lausanne). 2019; 10: 387. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00387

11. Alviggi C., Andersen C.Y., Buehler K., Conforti A., Placido G., Esteves S.C., et al.; Poseidon Group (Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number). A new more detailed stratification of low responders to ovarian stimulation: from a poor ovarian response to a low prognosis concept. Fertil Steril. 2016; 105: 1452–3. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.02.005

12. Chen L., Wang H., Zhou H., Bai H., Wang T., Shi W., et al. Follicular output rate and follicle-to-oocyte index of low prognosis patients according to POSEIDON criteria: a retrospective cohort study of 32,128 treatment cycles. Front Endocrinol (Lausanne). 2020; 11: 181. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00181

13. Grynberg M., Labrosse J. Understanding follicular output rate (FORT) and its implications for POSEIDON criteria. Front Endocrinol (Lausanne). 2019; 10: 246. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00246

14. Genro V.K., Grynberg M., Scheffer J.B., Roux I., Frydman R., Fanchin R. Serum anti-Mullerian hormone levels are negatively related to Follicular Output RaTe (FORT) in normo-cycling women undergoing controlled ovarian hyperstimulation. Hum Reprod. 2011; 26: 671–7. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deq361

15. Le M.T., Nguyen N.D., Tran N.Q.T., Le D.D., Nguyen Q.H.V., Cao T.N. Factors influencing follicular output rate and follicle-to-oocyte index in POSEIDON-defined low-prognosis women in Vietnam: a cross-sectional study. Int J Womens Health. 2023; 15: 523–32. DOI: https://doi.org/10.2147/IJWH.S403353

16. Drakopoulos P., Santos-Ribeiro S., Bosch E., Garcia-Velasco J., Blockeel C., Romito A., et al. The effect of dose adjustments in a subsequent cycle of women with suboptimal response following conventional ovarian stimulation. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 361. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00361

17. Weghofer A., Barad D.H., Darmon S.K., Kushnir V.A., Albertini D.F., Gleicher N. The ovarian sensitivity index is predictive of live birth chances after IVF in infertile patients. Hum Reprod Open. 2020; 2020 (4): hoaa049. DOI: https://doi.org/10.1093/hropen/hoaa049

18. Hu F., Wang X., Ren H., Lv Y., Li H., Liu S., et al. Ovarian sensitivity index can be used as a more sensitive indicator than follicular output rate to predict IVF/ICSI outcomes in patients of normal expected ovarian response stimulated with GnRH antagonist protocol. Hum Fertil (Camb). 2023; 26 (5): 1264–70. DOI: https://doi.org/10.1080/14647273.2023.2164869

19. Carosso A.R., van Eekelen R., Revelli A., Canosa S., Mercaldo N., Benedetto C., et al. Women in advanced reproductive age: are the follicular output rate, the follicle-oocyte index and the ovarian sensitivity index predictors of live birth in an IVF cycle? J Clin Med. 2022; 11 (3): 859. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm11030859 PMID: 35160310; PMCID: PMC8836866.

20. Biasoni V., Patriarca A., Dalmasso P., Bertagna A., Manieri C., Benedetto C., et al. Ovarian sensitivity index is strongly related to circulating AMH and may be used to predict ovarian response to exogenous gonadotropins in IVF. Reprod Biol Endocrinol. 2011; 9: 112. DOI: https://doi.org/10.1186/1477-7827-9-112

Обсуждение

Число женщин с "бедным" ответом на ОС в программах ЭКО достигает 9-24% [1]. И если у женщин со сниженными параметрами овариального резерва и прогнозируемым "бедным" ответом на ОС индивидуальный подход к выбору стартовых и суммарных доз гонадотропинов в ряде случаев позволяет получить оптимальное количество ооцитов, то у пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС данная проблема остается нерешенной. Обсуждается целесообразность использования индексов FORT, FOI и OSI в качестве диагностических предикторов непрогнозируемого "бедного" ответа на ОС у женщин с нормальными параметрами овариального резерва (группы Р1 и Р2) с целью коррекции протоколов стимуляции яичников при последующих программах ЭКО (увеличение стартовой и суммарной доз гонадотропинов, использование чМГ, добавление препаратов рЛГ), поскольку уровни АМГ и КАФ не всегда адекватно отражают прогноз овариального ответа на гонадотропную стимуляцию [3, 10, 16]. Однако достоверных данных о прогностической ценности индексов FORT, FOI, OSI на сегодняшний день недостаточно.

В настоящем исследовании был проведен сравнительный анализ предиктивной ценности индексов FORT, FOI, OSI у пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС и в группах сравнения сопоставимого возраста, где группу Р1 составляли пациентки младше 35 лет с АМГ ≥1,2 нг/мл и КАФ ≥5, группу Р2 - пациентки старше 35 лет с АМГ ≥1,2 нг/мл и КАФ ≥5. Было отмечено, что у пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и непрогнозируемым "бедным" овариальным ответом индексы FORT, FOI и OSI были статистически значимо ниже, чем у женщин в группе сравнения (p<0,001). Для оценки прогностической значимости проведен ROC-анализ, результаты которого показали, что данные индексы могут быть использованы в качестве маркеров непрогнозируемого "бедного" ответа на ОС. Пороговыми уровнями FORT, FOI и OSI у пациенток в возрасте до 35 лет были 78,5; 72,4; 5,21 соответственно, а у пациенток 35 лет и старше - 82,6; 70,0 и 4,29 соответственно.

В исследовании L. Chen и соавт. (2020) также были выявлены низкие значения индексов FORT и FOI в группах POSEIDON 1 и 2. Несмотря на нормальные уровни АМГ и КАФ в группах POSEIDON 1 и 2, индексы FORT и FOI были ниже, чем у пациенток с ожидаемым "бедным" ответом на ОС (POSEIDON 3 и 4), что указывает на специфичность данных маркеров в качестве маркеров непрогнозируемого "бедного" ответа на ОС [12]. Авторы предполагают, что причиной непрогнозируемого "бедного" ответа на ОС может быть гипочувствительность яичников к гонадотропинам, обусловленная индивидуальными особенностями генотипа, а именно наличием однонуклеотидных полиморфизмов генов гонадотропинов и их рецепторов [11, 12]. Таким пациенткам требуются более высокие стартовые и суммарные дозы гонадотропинов, что и было отмечено в настоящем исследовании, когда женщинам с нормальными параметрами овариального резерва и получением малого числа ооцитов в предыдущих протоколах в следующем протоколе ОС стартовая доза гонадотропинов была увеличена до 300 МЕ, что позволило получить значимо большее число ооцитов.

V. Genro и соавт. (2011) при проведении множественного регрессионного анализа выявили отрицательную корреляцию FORT с уровнем АМГ (r=-0,30; р<0,001), независимо от продолжительности ОС и суммарной дозы гонадотропинов [14]. В систематическом обзоре M. Grynberg и соавт. (2019) отмечена высокая прогностическая значимость FORT как предиктора овариального ответа на гонадотропную стимуляцию [13]. В настоящем исследовании получены данные о целесообразности использования индексов FORT и FOI у пациенток Р1 и Р2, которые обладали значительно большей точностью в предикции ответа на овариальную стимуляцию, чем КАФ (AUC 0,775, 95% ДИ 0,659-0,890, p<0,001), тогда как уровни АМГ и ФСГ не были прогностически значимы (AUC 0,611, 95% ДИ 0,458-0,764, p<0,149 и AUC 0,613, 95% ДИ 0,479-0,747, p<0,142).

В метаанализе С. Alviggi и соавт. (2018) была показана высокая прогностическая ценность индекса FOI, который лучше, чем традиционные параметры овариального резерва (АМГ, КАФ), отражал динамику роста фолликулов в ответ на экзогенные гонадотропины. Авторы отметили следующее: низкие значения FOI демонстрируют, что только часть антральных фолликулов оказалась чувствительной к гонадотропинам, и это, вероятно, связано с наличием генетических особенностей в изучаемой когорте пациенток, что позволяет рассмотреть иные терапевтические возможности (увеличение дозы рФСГ и/или добавление ЛГ) у пациенток с низким индексом FOI для получения большего числа ооцитов в следующих программах ЭКО [11, 15]. В исследовании М.Т. Le и соавт. (2023) получены аналогичные результаты, указывающие на значимую корреляцию FOI и количества полученных ооцитов во всех группах POSEIDON (p<0,05), что подтверждает его высокую прогностическую ценность [15].

В настоящем исследовании также выявлена связь индекса OSI с непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС, что обусловлено снижением чувствительности яичников к гонадотропинам (р<0,001). Эти данные согласуются с результатами ретроспективного когортного исследования A. Weghofer и соавт. (2020), в котором у пациенток с более высоким OSI получено значительно большее число ооцитов и эмбрионов хорошего качества, чем у женщин с низким OSI (95% ДИ 3,2-3,8 против 95% ДИ 0,5-0,7) (р=0,0001), а также отмечена более высокая частота наступления клинической беременности и частота живорождения (23,2 против 9,7% и 8,8 против 5,3%; р=0,0001 и р=0,0001 соответственно) [17]. В недавнем исследовании Hu Fen и соавт. (2023) показали значимость маркеров OSI и FORT в качестве предикторов "бедного" ответа на ОС [18]. Результаты ROC-анализа в настоящем исследовании также демонстрируют, что индекс OSI является более достоверным маркером, чем КАФ и АМГ, в группах женщин как младше, так и старше 35 лет (AUC 0,940, 95% ДИ 0,888-0,992, р<0,001; AUC 0,992, 95% ДИ 0,978-1,000, р<0,001).

Однако в работе A. Carosso и соавт. (2022) данные о предиктивной ценности FORT, FOI и OSI у пациенток старше 39 лет были опровергнуты, поскольку возраст женщины остается основным прогностически значимым параметром, влияющим на количество полученных ооцитов и количество и качество эмбрионов (p<0,001) [19]. V. Biasoni и соавт. (2011) продемонстрировали отрицательную корреляционную связь между показателями OSI и АМГ (r=-0,7; p=0,0001), что указывает на возможность использования OSI в качестве более достоверного предиктора ответа на ОС. Полученная корреляция является более сильной, чем между АМГ и суммарной дозой рФСГ (r=-0,49, p<0,01) или АМГ и числом полученных ооцитов (r=0,41, p<0,01) [20].

Заключение

"Бедный" ответ на ОС является нерешенной проблемой ВРТ и находится в фокусе современных научных исследований. Особенно важно изучение проблемы непрогнозируемого "бедного" ответа на ОС у женщин с нормальными параметрами овариального резерва, точные механизмы которого пока не изучены. В настоящем исследовании продемонстрировано, что индексы FORT, FOI и OSI являются наиболее достоверными маркерами у пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС по сравнению с КАФ и уровнем АМГ. Интегральная оценка индексов FORT, FOI и OSI, АМГ и КАФ позволит прогнозировать "бедный" овариальный ответ у пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и разработать персонифицированные подходы к ОС в следующих программах ЭКО.

ЛИТЕРАТУРА

1. La Marca A., Grisendi V., Giulini S., Sighinolfi G., Tirelli A., Argento C. et al. Live birth rates in the different combinations of the Bologna criteria poor ovarian responders: a validation study // J. Assist. Reprod. Genet. 2015. Vol. 32. P. 931-937. DOI: https://doi.org/10.1007/s10815-015-0476-4

2. Drakopoulos P., Blockeel C., Stoop D., Camus M., de Vos M., Tournaye H. et al. Conventional ovarian stimulation and single embryo transfer for IVF/ICSI. How many oocytes do we need to maximize cumulative live birth rates after utilization of all fresh and frozen embryos? // Hum. Reprod. 2016. Vol. 31, N 2. P. 370-376. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dev316

3. Poseidon G., Alviggi C., Andersen C.Y., Buehler K., Conforti A., De Placido G. et al. A new more detailed stratification of low responders to ovarian stimulation: from a poor ovarian response to a low prognosis concept // Fertil. Steril. 2016. Vol. 105. P. 1452-1453. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.02.005

4. Conforti A., Esteves S.C., Picarelli S., Iorio G., Rania E., Zullo F. et al. Novel approaches for diagnosis and management of low prognosis patients in assisted reproductive technology: the POSEIDON concept // Panminerva Med. 2019. Vol. 61. P. 24-29. DOI: https://doi.org/10.23736/S0031-0808.18.03511-5

5. Esteves S.C., Yarali H., Vuong L.N., Carvalho J.F., Özbek İ.Y., Polat M. et al. Cumulative delivery rate per aspiration IVF/ICSI cycle in POSEIDON patients: a real-world evidence study of 9073 patients // Hum. Reprod. 2021. Vol. 36, N 8. P. 2157-2169. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deab152

6. Esteves S.C., Carvalho J.F., Martinhago C.D., Melo A.A., Bento F.C., Humaidan P. et al. Estimation of age-dependent decrease in blastocyst euploidy by next generation sequencing: development of a novel prediction model // Panminerva Med. 2019. Vol. 61. P. 3-10. DOI: https://doi.org/10.23736/S0031-0808.18.03507-3

7. Назаренко Т.А., Краснопольская К.В. Бедный ответ. Тактика ведения пациенток со сниженной реакцией на стимуляцию гонадотропинами в программах ЭКО. 2-е изд. Москва : МЕДпресс-информ, 2013. 80 с.

8. Коваленко Я.А., Малько А.В., Рязанцев И.И., Трунян Д.Г., Филиппов Е.Ф., Крутова В.А. Влияние возраста пациенток на качество получаемых ооцитов, эмбрионов и исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий // Кубанский научный медицинский вестник. 2018. Т. 25, № 1. С. 18-22. DOI: https://doi.org/10.25207/1608-6228-2018-25-1-18-22

9. Iliodromiti S., Iglesias Sanchez C., Messow C.M., Cruz M., Garcia Velasco J., Nelson S.M. Excessive age-related decline in functional ovarian reserve in infertile women: prospective cohort of 15,500 women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 101. P. 3548-3554. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2015-4279

10. Conforti A., Esteves S.C., Cimadomo D., Vaiarelli A., Di Rella F., Ubaldi F.M. et al. Management of women with an unexpected low ovarian response to gonadotropin // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019. Vol. 10. P. 387. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00387

11. Alviggi C., Andersen C.Y., Buehler K., Conforti A., Placido G., Esteves S.C. et al.; Poseidon Group (Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number). A new more detailed stratification of low responders to ovarian stimulation: from a poor ovarian response to a low prognosis concept // Fertil. Steril. 2016. Vol. 105. P. 1452-1453. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.02.005

12. Chen L., Wang H., Zhou H., Bai H., Wang T., Shi W. et al. Follicular output rate and follicle-to-oocyte index of low prognosis patients according to POSEIDON criteria: a retrospective cohort study of 32,128 treatment cycles // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020. Vol. 11. P. 181. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00181

13. Grynberg M., Labrosse J. Understanding follicular output rate (FORT) and its implications for POSEIDON criteria // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019. Vol. 10. P. 246. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00246

14. Genro V.K., Grynberg M., Scheffer J.B., Roux I., Frydman R., Fanchin R. Serum anti-Mullerian hormone levels are negatively related to Follicular Output RaTe (FORT) in normo-cycling women undergoing controlled ovarian hyperstimulation // Hum. Reprod. 2011. Vol. 26. P. 671-677. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deq361

15. Le M.T., Nguyen N.D., Tran N.Q.T., Le D.D., Nguyen Q.H.V., Cao T.N. Factors influencing follicular output rate and follicle-to-oocyte index in POSEIDON-defined low-prognosis women in Vietnam: a cross-sectional study // Int. J. Womens Health. 2023. Vol. 15. P. 523-532. DOI: https://doi.org/10.2147/IJWH.S403353

16. Drakopoulos P., Santos-Ribeiro S., Bosch E., Garcia-Velasco J., Blockeel C., Romito A. et al. The effect of dose adjustments in a subsequent cycle of women with suboptimal response following conventional ovarian stimulation // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018; 9: 361. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00361

17. Weghofer A., Barad D.H., Darmon S.K., Kushnir V.A., Albertini D.F., Gleicher N. The ovarian sensitivity index is predictive of live birth chances after IVF in infertile patients // Hum Reprod Open. 2020. Vol. 2020, N 4. P. hoaa049. DOI: https://doi.org/10.1093/hropen/hoaa049

18. Hu F., Wang X., Ren H., Lv Y., Li H., Liu S. et al. Ovarian sensitivity index can be used as a more sensitive indicator than follicular output rate to predict IVF/ICSI outcomes in patients of normal expected ovarian response stimulated with GnRH antagonist protocol // Hum. Fertil. (Camb.). 2023. Vol. 26, N 5. P. 1264-1270. DOI: https://doi.org/10.1080/14647273.2023.2164869

19. Carosso A.R., van Eekelen R., Revelli A., Canosa S., Mercaldo N., Benedetto C. et al. Women in advanced reproductive age: are the follicular output rate, the follicle-oocyte index and the ovarian sensitivity index predictors of live birth in an IVF cycle? // J. Clin. Med. 2022. Vol. 11, N 3. P. 859. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm11030859 PMID: 35160310; PMCID: PMC8836866.

20. Biasoni V., Patriarca A., Dalmasso P., Bertagna A., Manieri C., Benedetto C. et al. Ovarian sensitivity index is strongly related to circulating AMH and may be used to predict ovarian response to exogenous gonadotropins in IVF // Reprod. Biol. Endocrinol. 2011. Vol. 9. P. 112. DOI: https://doi.org/10.1186/1477-7827-9-112

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)