Recurrent intrauterine synechiae in reproductive age. Hysteroscopic predictors

• Mekan R. Orazov
• Lyudmila M. Mikhaleva
• Sevinc Ya. Ismayilzade

Abstract

Intrauterine synechiae is a multifactorial polygenic syndrome with various forms of clinical determinants – from asymptomatic to complete/absolute infertility and complications of implantation/gestation.

The aim of the study was to identify hysteroscopic predictors of recurrence of intrauterine synechiae in patients of reproductive age.

Material and methods. A prospective cohort comparative open-label study included 63 women with primary intrauterine synechiae (median age 35 years (Q₁–Q₃: 33.07–36.27) and 64 women with recurrent intrauterine synechiae (median age 37.36 years (Q₁–Q₃: 32.54–38.84). History, anthropometric data were collected, sonographic examination of the pelvic organs and hysteroscopy of the uterine cavity were performed. Statistical analysis with calculation of odds ratio was also carried out.

Results. Significant (p<0.05) hysteroscopic predictors of recurrence of intrauterine synechiae were: endometrial atrophy/hypoplasia (OR, 4.515; 95% CI 1.396–14.638), partial/complete isthmic obliteration (OR 3.906; 95% CI 1.521–10.010), endometrial micropolyposis (OR 2.908; 95% CI 1.047–8.065), no visualization of fallopian tubes (OR 2.722; 95% CI 1.258–5.882), diffuse hyperemia of the uterine cavity (OR 2.384; 95% CI 1.060–5.348) and severe adhesive-fibrotic lesions (OR 2.153; 95% CI 1.150–4.031).

Conclusion. The results obtained indicate the leading role of chronic inflammation and endometrial fibrosis in the pathogenesis of recurrent synechiae.

Keywords:intrauterine synechiae; recurrence; hysteroscopy; predictors

REFERENCES

1. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Mihaleva L.M., Silant’eva E.S., Khamoshina M.B., Ismailzade S.Ya. Effectiveness of treatment of the Asherman’s syndrome in women of reproductive age. Case report. Ginekologiya [Gynecology]. 2021; 23 (5): 435–40. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2021.5.201196 (in Russian)

2. Orazov M.R., Michaleva L.M., Ismailzade S.Ya. Predicting intrauterine synechia recurrence. Trudniy patsient [Difficult Patient]. 2021; 19 (7): 13–5. DOI: https://doi.org/10.224412/2074-1005-2021-7-13-15 (in Russian)

3. Orazov M.R., Mikhaleva L.M., Khamoshina M.B., Ismayilzade S.Ya. Intrauterine adhesions: from pathogenesis to effective coping technologies. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2023; 17 (5): 72–80. DOI: https://doi.org/10.21518/ms2023-088 (in Russian)

4. Azizi R., Aghebati-Maleki L., Nouri M., Marofi F., Negargar S., Yousefi M. Stem cell therapy in Asherman syndrome and thin endometrium: Stem cell- based therapy. Biomed Pharmacother. 2018; 102: 333–43. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.03.091 Epub 2018 Mar 22. PMID: 29571018

5. Fritsch H. Ein fall von volligen Schwund der Gebärmutterhohle nACh Auskratzung. Zentralbl Gynaekol. 1894; 18: 1337–42.

6. Asherman J.G. Traumatic intra-uterine adhesions. J Obstet Gynaecol Br Emp. 1950; 57 (6): 892–6.

7. Hanstede M.M.F., van der Meij E., Goedemans L., Emanuel M.H. Results of centralized Asherman surgery, 2003–2013. Fertil Steril. 2015; 104 (6): 1561–8.

8. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Khamoshina M.B., Mikhaleva L.M., Ismailzade S.Ya. Anti-adhesive barriers in clinical practice: personalized patient management. Ginekologiya [Gynecology]. 2021; 23 (6): 480–4. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2021.6.201292 (in Russian)

9. Diamond M.P., Freeman M.L. Clinical implications of postsurgical adhesions. Hum Reprod Update. 2001; 7 (6): 567–76.

10. Hellebrekers B.W., Trimbos-Kemper T.C., Trimbos J.B., Emeis J.J., Kooistra T. Use of fibrinolytic agents in the prevention of postoperative adhesion formation. Fertil Steril. 2000; 74 (2): 203–12.

11. Kitaya K., Takeuchi T., Mizuta S., Matsubayashi H., Ishikawa T. Endometritis: new time, new concepts. Fertil Steril. 2018; 110: 344–50. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.04.012

12. Kuroda K., Yamanaka A., Takamizawa S., Nakao K., Kuribayashi Y., Nakagawa K., et al. Prevalence of and risk factors for chronic endometritis in patients with intrauterine disorders after hysteroscopic surgery. Fertil Steril. 2022; 118 (3): 568–75. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2022.05.029 Epub 2022 Jun 17. PMID: 35718544.

13. Liu L., Yang H., Guo Y., Yang G., Chen Y. The impact of chronic endometritis on endometrial fibrosis and reproductive prognosis in patients with moderate and severe intrauterine adhesions: a prospective cohort study. Fertil Steril. 2019; 111 (5): 1002–10.e2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.01.006 Epub 2019 Mar 25. PMID: 30922643.

14. Puente E., Alonso L., Laganà A.S., Ghezzi F., Casarin J., Carugno J. Chronic endometritis: old problem, novel insights and future challenges. Int J Fertil Steril. 2020; 13: 250–6.

15. Wang Z.N., Wang M.S., Xi X. Clinical evidence of positive correlation between intrauterine adhesions and chronic endometritis: a retrospective study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2023; 27 (10): 4601–7. DOI: https://doi.org/10.26355/eurrev_202305_32467 PMID: 37259742.

16. Yao S., Zhou Z., Wang L., Lv H., Liu D., Zhu Q., et al. Targeting endometrial inflammation in intrauterine adhesion ameliorates endometrial fibrosis by priming MSCs to secrete C1INH. iScience. 2023; 26 (7): 107201. DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.107201 PMID: 37456855; PMCID: PMC10344943.

В 1-й группе достоверно реже (в 1,9 раза) встречалась легкая и чаще - тяжелая (в 2,2 раза) степень поражения эндометрия по сравнению со 2-й группой (p<0,001) (рис. 2). Это свидетельствует о более выраженных и распространенных адгезивно-фиброзных изменениях эндометрия при рецидивирующем течении заболевания. Полученные данные имеют прогностическое значение для оценки перспектив восстановления фертильности у пациенток с рецидивирующими ВМС.

Результаты расчета ОШ, представленные в табл. 8, позволяют оценить вклад отдельных факторов в развитие рецидивирующих полипов эндометрия.

Проведенный анализ выявил ряд гистероскопических факторов, ассоциированных с риском рецидивирования внутриматочных синехий после предшествующего адгезиолизиса. Наиболее значимым предиктором оказалась атрофия эндометрия, шансы выявить которую были почти в 4,5 раза выше в группе рецидивирующих синехий. Это указывает на то, что выраженные дистрофически-воспалительные изменения эндометрия могут предрасполагать к рецидиву спаечного процесса в полости матки. Еще одним важным фактором риска является частичная или полная облитерация истмического отдела матки, повышающая шансы рецидива почти в 4 раза. Это свидетельствует о том, что при рецидивирующем течении наблюдается более выраженное распространение синехий на перешеечную область. Наличие микрополипов, невизуализация устьев маточных труб, диффузная гиперемия и тяжелая степень синехий также ассоциировались с повышенным риском рецидива заболевания.

Таким образом, полученные данные имеют важное прогностическое значение для оценки риска рецидива ВМС и оптимизации тактики наблюдения и лечения пациенток с данной патологией.

Обсуждение

Выявленные в данном исследовании гистероскопические предикторы рецидивирования ВМС, такие как атрофия эндометрия, микрополипоз и диффузная гиперемия, согласуются с данными других авторов о роли хронического воспаления и фиброза эндометрия в патогенезе рецидивирующих синехий [11-16].

Хронический эндометрит (ХЭ) представляет собой стойкое локальное воспаление эндометрия, характеризующееся наличием плазматических клеток, инфильтрирующих строму [11, 14]. Проспективное когортное исследование К. Kuroda и соавт. (2022) было направлено на выявление распространенности и факторов риска ХЭ у пациенток с внутриматочными заболеваниями [12]. Распространенность ХЭ с ≥5 CD138-позитивными клетками у женщин с ВМС составила 78,9%. Многофакторный анализ показал, что ХЭ достоверно чаще диагностируется в группе пациенток с ВМС (ОШ 8,85; 95% ДИ 3,26-24,05). Таким образом, в результате исследования было установлено, что ВМС является фактором риска развития ХЭ. Исследование К. Kuroda и соавт. подтверждает связь между ВМС и ХЭ, выявленную и в настоящем исследовании.

Кроме того, Z.N. Wang и соавт. (2023) провели ретроспективное исследование, в котором проанализировали данные пациенток, перенесших гистероскопическую трансцервикальную резекцию ВМС [15]. Частота рецидивов ВМС после гистерорезектоскопии в группах пациенток с ХЭ и без него составила 69,20 и 30,08%, соответственно, с умеренной и тяжелой степенью ВМС, причем различия были статистически значимыми (χ²=12,782, p=0,001). Таким образом, пациентки с обоими заболеваниями имели более тяжелую стадию ВМС и более высокую частоту рецидивов, что свидетельствует о положительной корреляции между ХЭ и ВМС.

Помимо связи между ХЭ и ВМС, L. Liu и соавт. (2019) изучали влияние ХЭ на фиброз эндометрия и репродуктивный прогноз у пациенток с умеренной и тяжелой степенями ВМС [13]. Проспективное когортное исследование показало, что у женщин с ХЭ чаще наблюдались рецидивы спаечного процесса и репродуктивный прогноз был хуже, чем у пациенток без ХЭ.

Кроме того, S. Yao и соавт. (2023) дали механистическое представление о взаимосвязи между персистирующим воспалением в эндометрии пациенток с ВМС и фиброзом эндометрия [16]. Полученные ими результаты позволили предположить, что воздействие на воспалительный процесс в эндометрии может способствовать развитию фиброза эндометрия путем модуляции поляризации макрофагов. В литературе также подчеркивается важность диагностики хронических воспалительных заболеваний, таких как ХЭ, до начала лечения бесплодия [14].

Полученные нами результаты подтверждают наличие тесной взаимосвязи между ХЭ и рецидивом ВМС, о чем свидетельствует более высокая частота гистероскопических маркеров хронического воспаления (диффузная гиперемия, атрофия эндометрия) в группе рецидивирующих синехий. Кроме того, выявленные нами предикторы, такие как микрополипоз и облитерация истмического отдела матки, по данным других исследований ассоциированы с ХЭ [12, 16].

Таким образом, полученные в данной работе результаты вносят вклад в понимание патогенетических механизмов рецидивирования ВМС и подтверждают ведущую роль хронического воспаления эндометрия в их развитии. Выявленные факторы могут использоваться для прогнозирования риска рецидива и оптимизации ведения пациенток.

Заключение

Рецидивирование ВМС после адгезиолизиса является актуальной проблемой современной гинекологии. Достоверными (p<0,05) гистероскопическими предикторами рецидивирования ВМС являются: атрофия эндометрия (ОШ 4,515; 95% ДИ 1,396-14,638), частичная/полная облитерация истмического отдела (ОШ 3,906; 95% ДИ 1,521-10,010), микрополипоз эндометрия (ОШ 2,908; 95% ДИ 1,047-8,065), отсутствие визуализации устьев маточных труб (ОШ 2,722; 95% ДИ 1,258-5,882), диффузная гиперемия (ОШ 2,384; 95% ДИ 1,060-5,348) и тяжелая степень адгезивно-фиброзных поражений (ОШ 2,153; 95% ДИ 1,150-4,031). Полученные результаты свидетельствуют о ведущей роли хронического воспаления и фиброза эндометрия в патогенезе рецидивирующих синехий.

Выявленные предикторы могут использоваться в клинической практике для прогнозирования персонального риска рецидива у конкретной пациентки на основании данных первичной гистероскопии. Это позволит оптимизировать тактику наблюдения, лечения и профилактики рецидива синехий с учетом индивидуального риска. Дальнейшие исследования должны быть направлены на изучение эффективности различных схем профилактики рецидива синехий у пациенток с высоким риском на основе выявленных предикторов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Михалева Л.М., Силантьева Е.С., Хамошина М.Б., Исмаилзаде С.Я. Эффективность лечения внутриматочных синехий у женщин репродуктивного возраста. Клинический случай // Гинекология. 2021. Т. 23, № 5. С. 435-440.

2. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Исмаилзаде С.Я. Прогнозирование рецидивирования внутриматочных синехий // Трудный пациент. 2021. Т. 19, № 7. С. 13-15.

3. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Хамошина М.Б., Исмаилзаде С.Я. Внутриматочные спайки: от патогенеза к эффективным технологиям преодоления // Медицинский совет. 2023. Т. 17, № 5. С. 72-80. DOI: https://doi.org/10.21518/ms2023-088

4. Azizi R., Aghebati-Maleki L., Nouri M., Marofi F., Negargar S., Yousefi M. Stem cell therapy in Asherman syndrome and thin endometrium: Stem cell- based therapy // Biomed. Pharmacother. 2018. Vol. 102. P. 333-343. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.03.091 Epub 2018 Mar 22. PMID: 29571018

5. Fritsch H. Ein fall von volligen Schwund der Gebärmutterhohle nACh Auskratzung // Zentralbl. Gynaekol. 1894. Vol. 18. P. 1337-1342.

6. Asherman J.G. Traumatic intra-uterine adhesions // J. Obstet. Gynaecol. Br. Emp. 1950. Vol. 57, N 6. P. 892-896.

7. Hanstede M.M.F., van der Meij E., Goedemans L., Emanuel M.H. Results of centralized Asherman surgery, 2003-2013 // Fertil. Steril. 2015. Vol. 104, N 6. P. 1561-1568.

8. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Михалева Л.М., Хамошина М.Б., Исмаилзаде С.Я. Противоспаечные барьеры в клинической практике: персонификация менеджмента пациенток // Гинекология. 2021. Т. 23, № 6. С. 480-484.

9. Diamond M.P., Freeman M.L. Clinical implications of postsurgical adhesions // Hum. Reprod. Update. 2001. Vol. 7, N 6. P. 567-576.

10. Hellebrekers B.W., Trimbos-Kemper T.C., Trimbos J.B., Emeis J.J., Kooistra T. Use of fibrinolytic agents in the prevention of postoperative adhesion formation // Fertil. Steril. 2000. Vol. 74, N 2. P. 203-212.

11. Kitaya K., Takeuchi T., Mizuta S., Matsubayashi H., Ishikawa T. Endometritis: new time, new concepts // Fertil. Steril. 2018. Vol. 110. P. 344-350. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.04.012

12. Kuroda K., Yamanaka A., Takamizawa S., Nakao K., Kuribayashi Y., Nakagawa K. et al. Prevalence of and risk factors for chronic endometritis in patients with intrauterine disorders after hysteroscopic surgery // Fertil. Steril. 2022. Vol. 118, N 3. P. 568-575. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2022.05.029 Epub 2022 Jun 17. PMID: 35718544.

13. Liu L., Yang H., Guo Y., Yang G., Chen Y. The impact of chronic endometritis on endometrial fibrosis and reproductive prognosis in patients with moderate and severe intrauterine adhesions: a prospective cohort study // Fertil. Steril. 2019. Vol. 111, N 5. P. 1002-1010.e2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.01.006 Epub 2019 Mar 25. PMID: 30922643.

14. Puente E., Alonso L., Laganà A.S., Ghezzi F., Casarin J., Carugno J. Chronic endometritis: old problem, novel insights and future challenges // Int. J. Fertil. Steril. 2020. Vol. 13. P. 250-256.

15. Wang Z.N., Wang M.S., Xi X. Clinical evidence of positive correlation between intrauterine adhesions and chronic endometritis: a retrospective study // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2023. Vol. 27, N 10. P. 4601-4607. DOI: https://doi.org/10.26355/eurrev_202305_32467 PMID: 37259742.

16. Yao S., Zhou Z., Wang L., Lv H., Liu D., Zhu Q. et al. Targeting endometrial inflammation in intrauterine adhesion ameliorates endometrial fibrosis by priming MSCs to secrete C1INH // iScience. 2023. Vol. 26, N 7. Article ID 107201. DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.107201 PMID: 37456855; PMCID: PMC10344943.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)