New approaches to nutritional management of pregnancy: focus on choline

• Gromova O.A.
• Ivan Yu. Torshin
• Nana K. Tetruashvili

Abstract

Choline is an underutilized and grossly underestimated micronutrient for nutritional support of pregnancy. For the majority of pregnant women, choline synthesized in the body is catastrophically insufficient to provide the mother-placenta-fetus system. The paper presents the results of a systematic computer analysis of 4925 publications on the pharmacology of choline in pregnant women, carried out by methods of topological and metric data analysis. The molecular mechanisms of action of choline, the participation of choline in maintaining the function of placental vessels, the role of choline in the prevention of congenital malformations of the fetal nervous system are described. The long-term consequences of choline deficiency during pregnancy, the prospects for choline compensation for excess consumption of fats or alcohol during pregnancy are considered. Choline, omega-3 PUFAs (primarily docosahexaenoic acid), lutein, folate, and other micronutrients are essential for neural tube closure in early pregnancy. Adequate intake of choline and its synergistic micronutrients during the II and III trimester contributes to the normal development of memory and cognitive abilities in the child. In general, regular supplementation of choline and its synergists during pregnancy contributes to a significant improvement in the health of both mother and child.

Keywords:choline; group B vitamins; micronutrient support of pregnancy; Femibion Natalker; long-term effects of micronutrients; neuromorphogenesis

Микронутриент холин (витамин В₄) необходим для правильного функционирования печени, мышц и мозга, метаболизма липидов и поддержания фосфолипидного состава мембран всех видов клеток. Название "холин" происходит от греческого χολή (холе, т.е. желчь), потому что он был впервые выделен из бычьей желчи в 1862 г. В 1930-х годах было продемонстрировано, что диета без холина вызывает ожирение печени у собак и крыс, которое устраняется при приеме холина [1]. К 1950-м годам сформировался консенсус различных исследователей относительно необходимости холина для предотвращения повреждения печени у крыс, собак, кур, свиней, макак-резусов и бабуинов. Проведенные в 1980-х годах исследования групп взрослых мужчин и женщин на парентеральном питании подтвердили связь дефицита холина и формирования особой разновидности повреждения печени. Таким образом, холин является важным микронутриентом и для человека, и для животных [2].

Биохимические исследования показали, что плод должен развиваться в среде с высоким содержанием холина. Значительные количества холина поступают через плаценту, в которой специальные транспортные системы перекачивают его против градиента концентрации. В норме концентрация холина в амниотической жидкости в 10 раз выше, чем в материнской крови, а концентрация в сыворотке у плода и новорожденного в 7 раз выше, чем у взрослых [3]. Высокие уровни холина, циркулирующего в организме новорожденного, необходимы для развития всех тканей, особенно головного мозга и печени [4].

Холин необходим для закрытия нервной трубки на ранних сроках беременности. У женщин в самом низком квартиле диетарного потребления холина по сравнению с женщинами в верхнем квартиле риск рождения ребенка с дефектом нервной трубки (ДНТ) был в 4 раза выше [5]. Холин и синергидные ему активные фолаты важны и в более поздние периоды беременности, когда развиваются гиппокамп и другие отделы головного мозга. Поэтому недостаточное содержание холина в рационе беременной на поздних сроках связано со значительными и необратимыми изменениями функции гиппокампа, включая ухудшение долговременной потенциации синапсов, снижение памяти и других когнитивных способностей [6].

Посредством печеночной фосфатидилэтаноламинN-метилтрансферазы в организме человека синтезируется определенное количество холина. В большинстве случаев этого небольшого количества недостаточно для адекватного обеспечения физиологических функций организма матери и плода, что требует ежедневного приема адекватных количеств данного микронутриента [7]. Адекватное потребление холина составляет 7 мг/кг в сутки, что соответствует 532 мг/сут для мужчин и 427 мг/сут для женщин. К продуктам, естественным образом содержащим холин, относятся говяжья печень (418 мг на 100 г), куриная печень (290 мг), яйца (1 большое яйцо с желтком содержит 147 мг), грибы шиитаке и др. [2]. Рекомендуемая доза холина составляет 480 мг/сут для беременных и 550 мг/сут для кормящих. В среднем потребление холина составляет около 300 мг/сут и, таким образом, недостаточно для оптимального поступления во время беременности, что тормозит развитие мозга плода [8]. Недостаточное потребление холина с пищей обусловливает необходимость применения фармакологических его форм, особенно для профилактики и лечения неврологических расстройств (прежде всего когнитивных нарушений, ассоциированных с ишемией головного мозга и с нейродегенерацией) [9].

В статье представлены результаты систематического анализа научной литературы по фундаментальным и клиническим исследованиям фармакологических эффектов холина у беременных. По запросу "choline AND (pregnancy OR pregnant OR embryo OR fetal OR fetus OR placenta OR placental)" в базе данных PUBMED найдено 4925 ссылок. Для выявления основных направлений исследований эффектов холина для нутрициальной поддержки беременности был проведен систематический компьютерный анализ данной выборки публикаций с использованием современных методов топологического и метрического анализа больших данных [10, 11].

Результаты систематического компьютеризированного анализа литературы

В результате проведения систематического анализа литературы было выделено 79 информативных биомедицинских терминов, отличающих публикации по фармакологии холина от публикаций в контрольной выборке. В качестве контрольной выборки публикаций использовались 5000 статей, случайно выбранных из 1 043 128 публикаций, найденных по запросу "pregnancy AND (Animals [MESH Terms] OR Humans [MESH Terms] OR Cells [MESH Terms] OR Immunohistochemistry [MESH Terms] OR Disease [MESH Terms])". Выбор этих ключевых слов для формирования контрольной группы был сделан на основе наиболее часто встречающихся терминов. Аннотация полученных терминов посредством референсных таблиц SNAP позволила рубрицировать тексты исследований по соответствующим молекулярно-биологическим процессам в соответствии с международной номенклатурой GO (Gene Ontology). В результате была построена терминологическая карта взаимосвязи различных эффектов холина при беременности (рис. 1).

В соответствии с рис. 1 наиболее информативные термины сгруппированы в 4 группы: кластер 1 "Молекулярные механизмы профилактики фолат-зависимых врожденных пороков развития", кластер 2 "Деление клеток, миелинизация нервов", кластер 3 "Врожденные пороки развития мозга и сердца", кластер 4 "Дисфункция мозга и печени, в том числе у плода".

Анализ терминов в кластере 1 показал, что холин-зависимые механизмы профилактики фолат-зависимых врожденных пороков развития носят комплексный характер и включают не только взаимодействия с фолатным метаболизмом (через бетаин), но и регуляцию процессов воспаления на уровне клеточной активности (GO:0002287 Активация Т-лимфоцитов, GO:003336 Секреторные гранулы тучных клеток), воздействия на метаболизм аминокислот и других нутриентов (GO:0006529 Биосинтез аспарагина, GO:0006552 Катаболизм лейцина, GO:0030573 Катаболизм желчных кислот, GO:0032957 Метаболизм инозитолтрифосфата, GO:1901661 Метаболизм хинонов, GO:0015888 Транспорт тиамина). При формировании и развитии органа зрения взаимодействия холина и фолатов важны для метаболизма ретиноидов (GO:0042905 Метаболизм 9-цис-ретиноидов). Холин также способствует ослаблению неблагоприятных эффектов этанола на течение беременности (GO:0006067 Метаболизм этанола) и необходим для миелинизации нейронов (GO:0014038 Дифференцировка шванновских клеток, GO:0022011 Миелинизация периферической нервной системы).

Термины в кластере 2 детализируют молекулярные механизмы действия холина для поддержки процессов деления нейронов и других типов клеток в процессе роста плода. Воздействие холина на эмбриональные клетки осуществляется при участии многих других микронутриентов (термины "фолаты", "GO:0009257 Биосинтез 10-формилтетрагидрофолата", "GO:0042816 Метаболизм витамина В₆", "GO:0070781 Реакция на биотин", "GO:1902956 Регуляция дыхательной цепи коэнзима Q₁₀", "GO:0055071 Гомеостаз марганца", "Дефицит витамина Е" и др.).

Участие холина в развитии нервной системы включает воздействия на метаболизм нейротрансмиттеров (GO:0003832 Бета-аланил-дофамингидролаза, GO:0031964 Бета-аланилгистамингидролаза, GO:0098700 Загрузка нейротрансмиттера в синаптическую везикулу, GO:0014051 Секреция ГАМК), нейростероидов (GO:0005742 Транслоказа мембраны митохондрий), антиоксидантного и антигипоксантного эффектов (GO:1900409 Клеточный ответ на окислительный стресс, GO:1903298 Торможение гипоксического апоптоза, Респираторный дистресс-синдром новорожденных, G12.2 Болезнь двигательного нейрона, сетчатка). Холин участвует в обезвреживании аммиака (GO:0097272 Гомеостаз аммиака, GO:0042450 Биосинтез аргинина через орнитин, GO:0004585 Орнитинкарбамоилтрансфераза), что также важно для нейропротекции мозга плода.

Термины, формирующие кластер 3 "Врожденные пороки развития мозга и сердца", показывают, что холин и другие витамины группы В (в том числе витамин В₁₂) принципиально необходимы для деления клеток весьма различных типов (фибробласты, эпителиоциты, эндотелиоциты, астроциты, нейроны, тучные клетки) посредством поддержки активности АТФ-синтазы (GO:0000275 Митохондриальная АТФ-синтаза, GO:0033108 Сборка комплекса дыхательной цепи митохондрий). Например, скорость клеточного деления у мышей с дефицитом фолатов, получавших холин (5 мг холина/кг рациона), была меньше, чем у контрольных мышей, получавших стандартные количества и фолатов, и холина. При приеме холина скорость апоптоза нейронов гиппокампа была значительно ниже, чем у мышей с дефицитами и холина, и фолатов [12].

Холин необходим для реализации эффектов нейрональных ростовых факторов (GO:0048406 Фактор роста нервов, GO:2000095 Регуляция сигнального пути Wnt, GO:2000167 Регуляция клеток при закрытии нервной трубки), биосинтеза и секреции нейротрансмиттеров (GO:0004500 Бета-монооксигеназа дофамина, GO:0051585 Снижение всасывания дофамина в синапсах, GO:0004979 Рецептор бета-эндорфина, GO:0005892 Ацетилхолинзависимые каналы, GO:0022848 Канал, управляемый ацетилхолином, GO:1902771 Активация холин-о-ацетилтрансферазы, GO:0030132 Клатриновый слой везикул), роста тканей сердца (GO:0003205 Развитие камеры сердца, GO:0003210 Формирование предсердия, GO:0003218 Образование левого желудочка сердца, GO:0086001 Потенциал действия кардиомиоцитов), регуляции воспаления (GO:0019966 Связывание ИЛ-1, GO:0019969 Связывание ИЛ-10). Эти биологические эффекты холина реализуются при участии ряда других микронутриентов (термины "GO:0005545 Связывание 1-фосфатидилинозитола", "GO:0055069 Гомеостаз цинка", "GO:0042360 Метаболизм витамина Е", "GO:0046146 Метаболизм тетрагидробиоптерина", "GO:0050812 Регуляция биосинтеза ацил-КоА", "GO:0070280 Связывание пиридоксаля"). При дефиците холина или других микронутриентов формируются долговременные последствия дефицита холина во время беременности (P20 внутриутробная гипоксия, G30 Болезнь Альцгеймера, E85 Амилоидоз, Q90 Синдром Дауна, G40.9 Эпилепсия неуточненная и др.). В частности, эксперименты на мышах с умеренным дефицитом холина и генетически обусловленной низкой активностью фермента метил-ТГФ синтетазы MTHFD1 (мутация R653Q) показали, что эти 2 фактора взаимодействуют, увеличивая частоту задержек и дефектов развития [13].

Одним из наиболее характерных последствий дефицита холина является дисфункция гепатоцитов, приводящая к формированию печеночной энцефалопатии (кластер 4 "Дисфункция мозга и печени, в том числе у плода"). Возникающие на фоне дефицита холина многочисленные нарушения метаболизма (GO:0003842 1-пирролин-5-карбоксилатдегидрогеназа, GO:0006561 Биосинтез пролина, GO:0009098 Биосинтез лейцина, GO:0003870 5-аминолевулинатсинтаза; код по МКБ-10: E72.1 Нарушения обмена серосодержащих аминокислот, GO:0060096 Секреция серотонина, код по МКБ-10: F20 Шизофрения) усугубляют нарушения развития плода, связанные с приемом алкоголя (GO:0097306 Клеточный ответ на алкоголь, K70.0 Алкогольная жировая дистрофия печени; фетальные расстройства алкогольного спектра, болезнь гиалиновых мембран и др.), тяжесть ишемических состояний и невропатий (гипоксия-ишемия головного мозга, код по МКБ-10: G62.9 Полиневропатия неуточненная; болезнь Шарко-Мари-Тута, ишемия миокарда, апноэ).

Описанная выше 4-кластерная структура массива публикаций по исследованиям холина во время беременности указывает на следующие перспективные направления исследований холиновых препаратов: (1) молекулярные механизмы действия холина, (2) участие холина в поддержании функции сосудов плаценты, (3) холин в профилактике врожденных пороков развития нервной системы плода, (4) долговременные неврологические последствия дефицита холина во время беременности, (5) компенсация холином негативных последствий избыточного потребления жиров во время беременности. Далее рассмотрены перспективы применения холина в противодействии алкогольному синдрому плода.

О молекулярных механизмах действия холиновых препаратов

В протеоме человека с холином взаимодействуют более 40 белков, в том числе участвующие в метаболизме, транспорте холина и в функционировании системы холинергических рецепторов: холин дегидрогеназа (ген CHDH), участвующая в биосинтезе бетаина, холин О-ацетилтрансфераза (ген CHAT), необходимая для синтеза ацетилхолина, лецитин-холестерин ацилтрансфераза (ген LCAT), вовлеченная в биосинтез холестериновых эфиров, тромбоцит-активирующая ацетилгидролаза (ген PLA2G7), ингибирующая фактор активации тромбоцитов, и др. Мутации соответствующих генов, нарушающие функции этих и других белков, приводят к повышению потребности организма человека в холине [14].

Общеизвестно, что холин и его метаболиты необходимы для (1) биосинтеза фосфолипидов, образующих клеточные мембраны, (2) биосинтеза ацетилхолина и соответственно холинергической нейротрансмиссии, (3) метилирования ДНК (через производное холина бетаин). При участии производных холина (прежде всего, бетаина), фолатов и других витаминов группы В (В₂, В₆, В₁₂) в клетках синтезируется основной источник метильных групп - молекула S-аденозилметионина [14] (рис. 2).

Биосинтез S-аденозилметионина и других молекул-доноров метильной группы для метилирования ДНК и белков играет важную роль в процессах эмбриогенеза и роста плода. Холин, поступающий в материнский организм, влияет на пролиферацию, дифференцировку, морфологию клеток, нейрогенез и потенцирование синапсов гиппокампа плода. Экспериментальные и клинические исследования показали, что дотации фолатов и холина во время беременности связаны с профилактикой пороков развития плода и улучшением результатов когнитивных тестов у потомства. Например, у здоровых женщин в III триместре беременности (n=103, 18-44 года) с генотипом PEMT-C концентрации общего гомоцистеина в крови были на 20% ниже при сопоставимом потреблении холина и фолатов [15].

Детальные исследования отдельных фармакологических форм холина указывают на еще более широкий спектр молекулярно-фармакологического действия холиновых препаратов. Например, такая форма холина, как цитидилдифосфохолин (ЦДФ-холин), способствует ингибированию активации провоспалительного фактора NF-κB, снижению прокоагулянтного профиля крови и глутаматной эксайтотоксичности на фоне улучшения обмена кислорода [16]. В нейронах ЦДФ-холин дозозависимо влияет на транскрипцию 8838 из 12 716 аннотированных генов человека. Регулируемые холином гены вовлечены в метаболизм нейротрансмиттеров [серотонина, дофамина, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), ацетилхолина], осуществление эффектов нейротрофических факторов (в том числе фактора роста нервов), поддержку сердечно-сосудистой системы (вазодилатация и электрическая активность сердца). ЦДФ-холин может снижать транскрипцию генов воспаления, повышая экспрессию генов, вовлеченных в переработку триглицеридов [17]. В эксперименте показано, что дефицит холина во время беременности у мышей повышал экспрессию гена провоспалительного толл-рецептора TLR4 в нейроцитах эмбриона (при участии белка-гистона H3K27me3) [18].

Холин и функция плаценты

Плацента весьма чувствительна к недостаточному поступлению холина. Низкая обеспеченность холином на ранних сроках вызывает воспаление, нарушающее формирование сосудистой сети плаценты. Нутрицевтическая поддержка холином благотворно влияет на ее функции, включая ангиогенез, воспаление и транспорт макронутриентов [19].

Сравнение потребления холина в дозах 480 и 930 мг/сут показало, что более высокое потребление беременными нормализует экспрессию генов, регулирующих плацентарную васкуляризацию, ангиогенез, снижая, в частности, экспрессию антиангиогенного фактора Fms-подобная тирозинкиназа-1 (фактор риска преэклампсии). Более высокая доза холина также способствовала снижению уровней кортизола в плазме крови новорожденных (что важно для снижения риска заболеваний, связанных со стрессом, в более старшем возрасте ребенка) [20, 21].

Дефицит холина и фолатов в клетках трофобласта линии HTR-8/SVneo (соответствует I триместру беременности) нарушает регуляцию уровней белков, участвующих в васкуляризации не только плаценты, но и других тканей. В частности, концентрации белков LRP2 и CDX2 были выше в клетках, инкубированных в среде с дефицитами холина и фолатов (2,95±1,30 нг/мг белка) по сравнению с контролем (1,65±0,27 нг/мг белка, p=0,004) [22].

Дисфункция сосудов в системе "мать-плацента-плод" (прежде всего сосудов плаценты) отрицательно сказывается на темпах роста плода. Низкий уровень холина в плазме крови беременных (n=159) связан с высокими шансами рождения детей с задержкой развития плода [ЗРП; код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) Р05.1 "Вес, малый для гестационного возраста"]. ЗРП наблюдалась в 8% беременностей (n=13). Женщины в этой группе характеризовались низкой концентрацией холина в плазме, особенно к 28-й неделе. Концентрация холина в плазме ≥7 мкМЕ к 28-й неделе (данная величина соответствует минимально достаточному потреблению продуктов, содержащих холин) была обнаружена только у 15% (2 из 13) матерей, родивших ребенка с ЗРП (по сравнению с 51% матерей, родивших ребенка без ЗРП). Концентрации холина <7 мкМ на 28-й неделе беременности были ассоциированы с 17-кратным возрастанием риска ЗРП (ОШ 16, 95% ДИ 1,5-189, p=0,023) [23].

Холин оказывает защитное действие против вызванных гипоксией повреждений эндотелия сосудов. Крысы в возрасте 3-5 мес были случайным образом разделены на группу хронической перемежающейся гипоксии (n=16) и нормоксическую контрольную группу (n=16). Ацетилхолин-опосредованная вазодилатация базилярных и брыжеечных артериол головного мозга крыс достоверно снижалась при гипоксии (р<0,01). Холин значительно увеличивал дилатацию базилярных (р<0,01) и брыжеечных артериол (р<0,05) головного мозга крыс, поврежденных гипоксией, и способствовал восстановлению эндотелиальных клеток аорты крыс (р<0,05), значительно повышая секрецию сосудистого эндотелиального фактора роста (р<0,05) и активируя никотиновые ацетилхолиновые рецепторы типа α7 в условиях гипоксии (р<0,01) [24].

В эксперименте на мышах определяли влияние разных концентраций холина в рационе беременных самок на ангиогенез плаценты. Было установлено, что площадь просвета спиральных артерий плаценты была больше при большем потреблении холина (р≤0,05) на протяжении всей беременности. Более высокое потребление холина соответствовало более высокой экспрессии ангиогенного фактора Vegf [25] (рис. 3).

Холин и профилактика врожденных пороков развития нервной системы плода

Концентрация холина в амниотической жидкости в 10 раз выше, чем в крови матери, что приводит к 6-кратному повышению содержания холина в тканях плода [26]. Как и фолаты, холин важен для предотвращения ДНТ, поскольку он необходим для закрытия нервной трубки [27] и превращения гомоцистеина в метионин [28]. Дефицит холина снижает концентрацию S-аденозилметионина - основного субстрата для метилирования ДНК [29]. В результате в нейронах человека дефицит холина снижает метилирование промотора гена CDKN3, что приводит к сверхэкспрессии этого гена и к торможению деления нейронов [30].

Холин необходим для развития гиппокампа и связан с развитием нервных путей и экспрессией генов, участвующих в процессах памяти [31]. Важность холина для поддержания адекватного развития нервной системы плода обусловлена не только поддержкой метилирования ДНК, но и тесной взаимосвязью биологических ролей холина с реализацией эффектов нейротрофических факторов. В культуре клеток коры головного мозга крыс холин как селективный агонист альфа7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов активирует нейротрофический фактор BDNF и подавляет TrkB [32]. Фактор роста нервов регулирует экспрессию холинергического локуса и высокоаффинного переносчика холина через сигнальный путь Akt/PKB [33].

REFERENCES

1. Torshin I.Yu., Gromova O.A. 25 moments of molecular pharmacology. On the development of clinical and pharmacological thinking. Ivanovo, A-Grif, 2012: 684 p. (in Russian)
2. Wallace T.C., Blusztajn J.K., Caudill M.A., Klatt K.C., Natker E., Zeisel S.H., et al. Choline: the underconsumed and underappreciated essential nutrient. Nutr Today. 2018; 53 (6): 240–53. DOI: https://doi.org/10.1097/NT.0000000000000302 Epub 2018 Nov 13. PMID: 30853718.
3. Ozarda Ilcol Y., Uncu G., Ulus IH. Free and phospholipid-bound choline concentrations in serum during pregnancy, after delivery and in newborns. Arch Physiol Biochem. 2002; 110 (5): 393–9. DOI: https://doi.org/10.1076/apab.110.5.393.11832 PMID: 12530624.
4. Zeisel S.H., Niculescu M.D. Perinatal choline influences brain structure and function. Nutr Rev. 2006; 64 (4): 197–203. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1753-4887.2006.tb00202.x PMID: 16673755.
5. Shaw G.M., Carmichael S.L., Yang W., Selvin S., Schaffer D.M. Periconceptional dietary intake of choline and betaine and neural tube defects in offspring. Am J Epidemiol. 2004; 160 (2): 102–9. DOI: https://doi.org/10.1093/aje/kwh187 PMID: 15234930.
6. Meck W.H., Williams C.L. Choline supplementation during prenatal development reduces proactive interference in spatial memory. Brain Res Dev Brain Res. 1999; 118 (1–2): 51–9. DOI: https://doi.org/10.1016/s0165-3806(99)00105-4 PMID: 10611503.
7. Dave N., Judd J.M., Decker A., Winslow W., Sarette P., Villarreal Espinosa O., et al. Dietary choline intake is necessary to prevent systems-wide organ pathology and reduce Alzheimer’s disease hallmarks. Aging Cell. 2023; 22 (2): e13775. DOI: https://doi.org/10.1111/acel.13775 PMID: 36642814.
8. Obeid R., Holzgreve W., Pietrzik K. [Folate, choline, and vitamin B12 supplementation for pre-conceptional and pregnant women]. Ther Umsch. 2022; 79 (10): 541–8. DOI: https://doi.org/10.1024/0040-5930/a001398 PMID: 36415939.
9. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Grishina T.R., Demidov V.I., Bogacheva T.E. Molecular and clinical aspects of the action of cytidine diphosphocholine on cognitive functions. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova [Journal of Neurology and Psychiatry named after S.S. Korsakov]. 2021; 121 (5): 81–90. DOI: https://doi.org/10.17116/jnevro202112105181 (in Russian)
10. Torshin I.Yu., Gromova O.A., Chuchalin A.G., Zhuravlev Yu.I. Chemoreactome screening of the effects of pharmacological drugs on SARS-CoV-2 and human viromes as an information basis for making decisions on the pharmacotherapy of COVID-19. Farmakoekonomika. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya [Pharmacoeconomics. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology]. 2021; 14 (2): 191–211. DOI: https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2021.078 (in Russian)
11. Torshin I.Yu., Gromova O.A., Stakhovskaya L.V., Vanchakova N.P., Galustyan A.N., Kobalava Zh.D., et al. Analysis of 19.9 million publications of the PubMed/MEDLINE database using artificial intelligence methods: approaches to summarizing the accumulated data and the «fake news» phenomenon. Farmakoekonomika. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya [Pharmacoeconomics. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology]. 2020; 13 (2): 146–63. DOI: https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.021 (in Russian)
12. Craciunescu C.N., Johnson A.R., Zeisel S.H. Dietary choline reverses some, but not all, effects of folate deficiency on neurogenesis and apoptosis in fetal mouse brain. J Nutr. 2010; 140 (6): 1162–6. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.110.122044 Epub 2010 Apr 14. PMID: 20392884; PMCID: PMC2869500.
13. Christensen K.E., Malysheva O.V., Carlin S., Matias F., MacFarlane A.J., Jacobs R.L., et al. Mild choline deficiency and MTHFD1 synthetase deficiency interact to increase incidence of developmental delays and defects in mice. Nutrients. 2021; 14 (1): 127. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14010127 PMID: 35011003.
14. Gromova O.A., Rudakov K.V., Torshin I.Yu. Systematic analysis of the effects of choline on the nervous system based on biochemical pathways. Analysis of independent literature on molecular pharmacology and clinical research. Trudniy patsient [Difficult Patient]. 2009; 7 (4–5): 13–8. (in Russian)
15. Chmurzynska A., Seremak-Mrozikiewicz A., Malinowska A.M., Różycka A., Radziejewska A., KurzawiŃska G., et al. Associations between folate and choline intake, homocysteine metabolism, and genetic polymorphism of MTHFR, BHMT and PEMT in healthy pregnant Polish women. Nutr Diet. 2020; 77 (3): 368–72. DOI: https://doi.org/10.1111/1747-0080.12549 Epub 2019 May 1. PMID: 31044529.
16. Torshin I.Yu., Gromova O.A., Mayorova L.A. Chemoreactome analysis of cytidyl diphosphocholine indicates synergistic combinations of neuroprotective agents. Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika [Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics]. 2021; 13 (2): 144–56. DOI: https://doi.org/10.14412/2074-2711-2021-2-144-156 (in Russian)
17. Torshin I.Yu., Gromova O.A., Stakhovskaya L.V., Semenov V.A., Shchukin I.A. Chemotranscriptome analysis indicates the neurotrophic and neuromodulator effects of a citicoline molecule. Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika [Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics]. 2020; 12 (4): 91–9. DOI: https://doi.org/10.14412/2074-2711-2020-4-91-99 (in Russian)
18. Guan X., Chen X., Dai L., Ma J., Zhang Q., Qu S., et al. Low maternal dietary intake of choline regulates toll-like receptor 4 expression via histone H3K27me3 in fetal mouse neural progenitor cells. Mol Nutr Food Res. 2021; 65 (2): e2000769. DOI: https://doi.org/10.1002/mnfr.202000769 Epub 2020 Dec 13. PMID: 33274576.
19. Korsmo H.W., Jiang X., Caudill M.A. Choline: exploring the growing science on its benefits for moms and babies. Nutrients. 2019; 11 (8): 1823. DOI: https://doi.org/10.3390/nu11081823 PMID: 31394787.
20. Jiang X., Yan J., West A.A., Perry C.A., Malysheva O.V., Devapatla S., et al. Maternal choline intake alters the epigenetic state of fetal cortisol-regulating genes in humans. FASEB J. 2012; 26 (8): 3563–74. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.12-207894 Epub 2012 May 1. PMID: 22549509.
21. Jiang X., Jones S., Andrew B.Y., Ganti A., Malysheva O.V., Giallourou N., et al. Choline inadequacy impairs trophoblast function and vascularization in cultured human placental trophoblasts. J Cell Physiol. 2014; 229 (8): 1016–27. DOI: https://doi.org/10.1002/jcp.24526 PMID: 24647919.
22. Engelhart K., Pfitzner I., Obeid R. An exploratory study on the effect of choline and folate deficiency on levels of vascularization proteins and transcription factors in first trimester trophoblast HTR-8/SVneo cells. J Obstet Gynaecol Res. 2023; 49 (4): 1114–20. DOI: https://doi.org/10.1111/jog.15555 Epub 2023 Jan 15. PMID: 36642422.
23. Hoffman M.C., Hunter S.J., D’Alessandro A., Christians U., Law A.J., Freedman R. Maternal plasma choline during gestation and small for gestational age infants. Am J Perinatol. 2022 Dec 30. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0042-1759775 PMID: 36584689.
24. Zhang L.C., Jin X., Huang Z., Yan Z.N., Li P.B., Duan R.F., et al. Protective effects of choline against hypoxia-induced injuries of vessels and endothelial cells. Exp Ther Med. 2017; 13 (5): 2316–24. DOI: https://doi.org/10.3892/etm.2017.4276 PMID: 28565844.
25. Kwan S.T.C., King J.H., Yan J., Jiang X., Wei E., Fomin V.G., et al. Maternal choline supplementation during murine pregnancy modulates placental markers of inflammation, apoptosis and vascularization in a fetal sex-dependent manner. Placenta. 2017; 53: 57–65. DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2017.03.019 Epub 2017 Mar 30. PMID: 28487022; PMCID: PMC8140820.
26. Molloy A.M., Mills J.L., Cox C., Daly S.F., Conley M., et al. Choline and homocysteine interrelations in umbilical cord and maternal plasma at delivery. Am J Clin Nutr. 2005; 82 (4): 836–42. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/82.4.836 PMID: 16210714.
27. Nyaradi A., Li J., Hickling S., Foster J., Oddy W.H. The role of nutrition in children‘s neurocognitive development, from pregnancy through childhood. Front Hum Neurosci. 2013; 7: 97. DOI: https://doi.org/10.3389/fnhum.2013.00097 PMID: 23532379; PMCID: PMC3607807.
28. Zeisel S.H. Choline: critical role during fetal development and dietary requirements in adults. Annu Rev Nutr. 2006; 26: 229–50. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev.nutr.26.061505.111156 PMID: 16848706; PMCID: PMC2441939.
29. Shivapurkar N., Poirier L.A. Tissue levels of S-adenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine in rats fed methyl-deficient, amino acid-defined diets for one to five weeks. Carcinogenesis. 1983; 4: 1051–7. PMID: 6872150.
30. Niculescu M.D., Yamamuro Y., Zeisel S.H. Choline availability modulates human neuroblastoma cell proliferation and alters the methylation of the promoter region of the cyclin-dependent kinase inhibitor 3 gene. J Neurochem. 2004; 89: 1252–9. PMID: 15147518.
31. Blusztajn J.K., Slack B.E., Mellott T.J. Neuroprotective actions of dietary choline. Nutrients. 2017; 9 (8): 815. DOI: https://doi.org/10.3390/nu9080815 PMID: 28788094; PMCID: PMC5579609.
32. Johansson J., Formaggio E., Fumagalli G., Chiamulera C. Choline up-regulates BDNF and down-regulates TrkB neurotrophin receptor in rat cortical cell culture. Neuroreport. 2009; 20 (9): 828–32. DOI: https://doi.org/10.1097/WNR.0b013e32832b7324 PMID: 19424097.
33. Madziar B., Shah S., Brock M., Burke R., Lopez-Coviella I., Nickel A.C., et al. Nerve growth factor regulates the expression of the cholinergic locus and the high-affinity choline transporter via the Akt/PKB signaling pathway. J Neurochem. 2008; 107 (5): 1284–93. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2008.05681.x Epub 2008 Sep 13. PMID: 18793330.
34. Wang R., Sun D.G., Song G., Guan C.Y., Cui Y., Ma X., et al. Choline, not folate, can attenuate the teratogenic effects ofdibutyl phthalate (DBP) during early chick embryo development. Environ Sci Pollut Res Int. 2019; 26 (29): 29 763–79. DOI: https://doi.org/10.1007/s11356-019-06087-w Epub 2019 Aug 12. PMID: 31407264.

35. Shaw G.M., Finnell R.H., Blom H.J., Carmichael S.L., Vollset S.E., Yang W., et al. Choline and risk of neural tube defects in a folate-fortified population. Epidemiology. 2009; 20 (5): 714–9. DOI: https://doi.org/10.1097/EDE.0b013e3181ac9fe7 PMID: 19593156.

36. Carmichael S.L., Witte J.S., Shaw G.M. Nutrient pathways and neural tube defects: a semi-Bayesian hierarchical analysis. Epidemiology. 2009; 20 (1): 67–73. DOI: https://doi.org/10.1097/EDE.0b013e31818f6375 PMID: 19234400.

37. Borges A.A., El-Batah P.N., Yamashita L.F., Santana Ados S., Lopes A.C., Freymuller-Haapalainen E., et al. Neuroprotective effect of oral choline administration after global brain ischemia in rats. Nutr Neurosci. 2015; 18 (6): 265–74. DOI: https://doi.org/10.1179/1476830514Y.0000000125 Epub 2014 Apr 22. PMID: 24754536.

38. Alashmali S., Walchuk C., Cadonic C., Albensi B.C., Aliani M., Suh M. The effect of choline availability from gestation to early development on brain and retina functions and phospholipid composition in a male mouse model. Nutr Neurosci. 2022; 25 (8): 1594–608. DOI: https://doi.org/10.1080/1028415X.2021.1885229 Epub 2021 Feb 28. PMID: 33641632.

39. Craciunescu C.N., Albright C.D., Mar M.H., Song J., Zeisel S.H. Choline availability during embryonic development alters progenitor cell mitosis in developing mouse hippocampus. J Nutr. 2003; 133 (11): 3614–8. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/133.11.3614 PMID: 14608083.

40. Craciunescu C.N., Albright C.D., Mar M.H., Song J., Zeisel S.H. Choline availability during embryonic development alters progenitor cell mitosis in developing mouse hippocampus. J Nutr. 2003; 133 (11): 3614–8. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/133.11.3614 PMID: 14608083; PMCID: PMC1592525.

41. Albright C.D., Friedrich C.B., Brown E.C., Mar M.H., Zeisel S.H. Maternal dietary choline availability alters mitosis, apoptosis and the localization of TOAD-64 protein in the developing fetal rat septum. Brain Res Dev Brain Res. 1999; 115 (2): 123–9. DOI: https://doi.org/10.1016/s0165-3806(99)00057-7 PMID: 10407130.

42. Glenn M.J., Gibson E.M., Kirby E.D., Mellott T.J., Blusztajn J.K., Williams C.L. Prenatal choline availability modulates hippocampal neurogenesis and neurogenic responses to enriching experiences in adult female rats. Eur J Neurosci. 2007; 25 (8): 2473–82. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2007.05505.x PMID: 17445242; PMCID: PMC2435208.

43. Zeisel S.H. Nutritional importance of choline for brain development. J Am Coll Nutr. 2004; 23 (6 suppl): 621S–6S. DOI: https://doi.org/10.1080/07315724.2004.10719433 PMID: 15640516.

44. Caudill M.A., Strupp B.J., Muscalu L., Nevins J.E.H., Canfield R.L. Maternal choline supplementation during the third trimester of pregnancy improves infant information processing speed: a randomized, double-blind, controlled feeding study. FASEB J. 2018; 32 (4): 2172–80. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201700692RR Epub 2018 Jan 5. PMID: 29217669; PMCID: PMC6988845.

45. Nevins J.E.H., Beckman K.A., Bahnfleth C.L., Drewes B.M., Caudill M.A., Strupp B.J., et al. Maternal choline supplementation during pregnancy improves executive functioning in children at age 7 y. In: Presented at: American Society for Nutrition Annual Meeting. Boston, MA, June 9–12, 2018.

46. Boeke C.E., Gillman M.W., Hughes M.D., Rifas-Shiman S.L., Villamor E., Oken E. Choline intake during pregnancy and child cognition at age 7 years. Am J Epidemiol. 2013; 177 (12): 1338–47. DOI: https://doi.org/10.1093/aje/kws395 Epub 2013 Feb 20. PMID: 23425631; PMCID: PMC3676149.

47. Horstmann M., Neumaier-Probst E., Lukacs Z., Steinfeld R., Ullrich K., Kohlschütter A. Infantile cobalamin deficiency with cerebral lactate accumulation and sustained choline depletion. Neuropediatrics. 2003; 34 (5): 261–4. DOI: https://doi.org/10.1055/s-2003-43256 PMID: 14598232.

48. Gromova O.A., Torshin I.Yu. Docosahexaenoic and eicosapentaenoic acid deficiency during pregnancy: association with congenital visual impairment in children. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2021; 21 (5): 96–104. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2022-5-96-104 (in Russian)

49. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Kosheleva N.G. Molecular synergists of iodine: new approaches to effective prevention and treatment of iodine-deficiency diseases in pregnant women. breast cancer. RMZH. Mat’ i ditya [RMJ. Mother and Child]. 2011; 19 (1): 51–8. (in Russian)

50. Gromova O.A., Kalacheva A.G., Torshin I.Yu., Grishina T.R., Semenov V.A. Diagnosis of magnesium deficiency. Magnesium concentrations in biosubstrates are normal and in various pathologies. Kardiologiya [Cardiology]. 2014; 54 (10): 63–71. (in Russian)

51. Trujillo-Gonzalez I., Friday W.B., Munson C.A., Bachleda A., Weiss E.R., Alam N.M., et al. Low availability of choline in utero disrupts development and function of the retina. FASEB J. 2019; 33 (8): 9194–209. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201900444R Epub 2019 May 15. PMID: 31091977.

52. Mares J. Lutein and zeaxanthin isomers in eye health and disease. Annu Rev Nutr. 2016; 36: 571–602. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-071715-051110 PMID: 27431371; PMCID: PMC5611842.

53. Irvine N., England-Mason G., Field C.J., Dewey D., Aghajafari F. Prenatal folate and choline levels and brain and cognitive development in children: a critical narrative review. Nutrients. 2022; 14 (2): 364. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14020364 PMID: 35057545.

54. Jennings L., Basiri R. Amino acids, B vitamins, and choline may independently and collaboratively influence the incidence and core symptoms of autism spectrum disorder. Nutrients. 2022; 14 (14): 2896. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14142896 PMID: 35889852.

55. Gitik M., Holliday E.D., Leung M., Yuan Q., Logue S.F., Tikkanen R., et al. Choline ameliorates adult learning deficits and reverses epigenetic modification of chromatin remodeling factors related to adolescent nicotine exposure. Neurobiol Learn Mem. 2018; 155: 239–48. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nlm.2018.08.009 Epub 2018 Aug 9. PMID: 30099202.

56. Wu B.T., Dyer R.A., King D.J., Richardson K.J., Innis S.M. Early second trimester maternal plasma choline and betaine are related to measures of early cognitive development in term infants. PLoS One. 2012; 7 (8): e43448. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0043448 PMID: 22916264.

57. Cole L.K., Vance J.E., Vance D.E. Phosphatidylcholine biosynthesis and lipoprotein metabolism. Biochim Biophys Acta. 2012; 1821 (5): 754–61. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2011.09.009 Epub 2011 Sep 25. PMID: 21979151.

58. Zhao L., Cai H., Wu Y., Tian C., Wen Z., Yang P. Severe choline deficiency induces alternative splicing aberrance in optimized duck primary hepatocyte cultures. Anim Biosci. 2022; 35 (11): 1787–99. DOI: https://doi.org/10.5713/ab.22.0051 Epub 2022 May 2. PMID: 35507845.

59. Zeisel S.H., Da Costa K.A., Franklin P.D., Alexander E.A., Lamont J.T., Sheard N.F., et al. Choline, an essential nutrient for humans. FASEB J. 1991; 5 (7): 2093–8. PMID: 2010061.

60. Hammoud R., Pannia E., Kubant R., Wasek B., Bottiglieri T., Malysheva O.V., et al. Choline and folic acid in diets consumed during pregnancy interact to program food intake and metabolic regulation of male Wistar rat offspring. J Nutr. 2021; 151 (4): 857–65. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/nxaa419 PMID: 33561219.

61. Korsmo H.W., Edwards K., Dave B., Jack-Roberts C., Yu H., Saxena A., et al. Prenatal choline supplementation during high-fat feeding improves long-term blood glucose control in male mouse offspring. Nutrients. 2020; 12 (1): 144. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12010144 PMID: 31947955.

62. Nam J., Greenwald E., Jack-Roberts C., Ajeeb T.T., Malysheva O.V., Caudill M.A., et al. Choline prevents fetal overgrowth and normalizes placental fatty acid and glucose metabolism in a mouse model of maternal obesity. J Nutr Biochem. 2017; 49: 80–8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2017.08.004 Epub 2017 Aug 12. PMID: 28915389.

63. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Egorova E.Yu. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and cognitive development in children. Voprosy sovremennoy pediatrii [Problems of Modern Pediatrics]. 2011; 10 (1): 66–72. (in Russian)

64. Hammoud R., Pannia E., Kubant R., Metherel A., Simonian R., Pausova Z., et al. High choline intake during pregnancy reduces characteristics of the metabolic syndrome in male Wistar rat offspring fed a high fat but not a normal fat post-weaning diet. Nutrients. 2021; 13 (5): 1438. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13051438 PMID: 33923230.

65. Klatt K.C., McDougall M.Q., Malysheva O.V., Taesuwan S., Loinard-González A.A.P., Nevins J.E.H., et al. Prenatal choline supplementation improves biomarkers of maternal docosahexaenoic acid (DHA) status among pregnant participants consuming supplemental DHA: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2022; 116 (3): 820–32. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/nqac147 PMID: 35575618.

66. Korsmo H.W., Kadam I., Reaz A., Bretter R., Saxena A., Johnson C.H., et al. Prenatal choline supplement in a maternal obesity model modulates offspring hepatic lipidomes. Nutrients. 2023; 15 (4): 965. DOI: https://doi.org/10.3390/nu15040965 PMID: 36839327.

67. Jack-Roberts C., Joselit Y., Nanobashvili K., Bretter R., Malysheva O.V., Caudill M.A., et al. Choline supplementation normalizes fetal adiposity and reduces lipogenic gene expression in a mouse model of maternal obesity. Nutrients. 2017; 9 (8): 899. DOI: https://doi.org/10.3390/nu9080899 PMID: 28820499.

68. Zhong W., Hu L., Zhao Y., Li Z., Zhuo Y., Jiang X., et al. Effects of dietary choline levels during pregnancy on reproductive performance, plasma metabolome and gut microbiota of sows. Front Vet Sci. 2022; 8: 771228. DOI: https://doi.org/10.3389/fvets.2021.771228 PMID: 35141305.

69. Coleman D.N., Alharthi A., Lopreiato V., Trevisi E., Miura M., Pan Y.X., et al. Choline supply during negative nutrient balance alters hepatic cystathionine β-synthase, intermediates of the methionine cycle and transsulfuration pathway, and liver function in Holstein cows. J Dairy Sci. 2019; 102 (9): 8319–31. DOI: https://doi.org/10.3168/jds.2019-16406 PMID: 31056334.

70. Steane S.E., Cuffe J.S.M., Moritz K.M. The role of maternal choline, folate and one-carbon metabolism in mediating the impact of prenatal alcohol exposure on placental and fetal development. J Physiol. 2023; 601 (6): 1061–75. DOI: https://doi.org/10.1113/JP283556 PMID: 36755527.

71. Baker J.A., Bodnar T.S., Breit K.R., Weinberg J., Thomas J.D. Choline supplementation alters hippocampal cytokine levels in adolescence and adulthood in an animal model of fetal alcohol spectrum disorders. Cells. 2023; 12 (4): 546. DOI: https://doi.org/10.3390/cells12040546 PMID: 36831213.

39. Craciunescu C.N., Albright C.D., Mar M.H., Song J., Zeisel S.H. Choline availability during embryonic development alters progenitor cell mitosis in developing mouse hippocampus // J. Nutr. 2003. Vol. 133, N 11. P. 3614-3618. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/133.11.3614 PMID: 14608083.

40. Craciunescu C.N., Albright C.D., Mar M.H., Song J., Zeisel S.H. Choline availability during embryonic development alters progenitor cell mitosis in developing mouse hippocampus // J. Nutr. 2003. Vol. 133, N 11. P. 3614-3618. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/133.11.3614 PMID: 14608083; PMCID: PMC1592525.

41. Albright C.D., Friedrich C.B., Brown E.C., Mar M.H., Zeisel S.H. Maternal dietary choline availability alters mitosis, apoptosis and the localization of TOAD-64 protein in the developing fetal rat septum // Brain Res. Dev. Brain Res. 1999. Vol. 115, N 2. P. 123-129. DOI: https://doi.org/10.1016/s0165-3806(99)00057-7 PMID: 10407130.

42. Glenn M.J., Gibson E.M., Kirby E.D., Mellott T.J., Blusztajn J.K., Williams C.L. Prenatal choline availability modulates hippocampal neurogenesis and neurogenic responses to enriching experiences in adult female rats // Eur. J. Neurosci. 2007. Vol. 25, N 8. P. 2473-2482. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2007.05505.x PMID: 17445242; PMCID: PMC2435208.

43. Zeisel S.H. Nutritional importance of choline for brain development // J. Am. Coll. Nutr. 2004. Vol. 23, N 6. Suppl. P. 621S-626S. DOI: https://doi.org/10.1080/07315724.2004.10719433 PMID: 15640516.

44. Caudill M.A., Strupp B.J., Muscalu L., Nevins J.E.H., Canfield R.L. Maternal choline supplementation during the third trimester of pregnancy improves infant information processing speed: a randomized, double-blind, controlled feeding study // FASEB J. 2018. Vol. 32, N 4. P. 2172-2180. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201700692RR Epub 2018 Jan 5. PMID: 29217669; PMCID: PMC6988845.

45. Nevins J.E.H., Beckman K.A., Bahnfleth C.L., Drewes B.M., Caudill M.A., Strupp B.J. et al. Maternal choline supplementation during pregnancy improves executive functioning in children at age 7 y // Presented at: American Society for Nutrition Annual Meeting. Boston, MA, June 9-12, 2018.

46. Boeke C.E., Gillman M.W., Hughes M.D., Rifas-Shiman S.L., Villamor E., Oken E. Choline intake during pregnancy and child cognition at age 7 years // Am. J. Epidemiol. 2013. Vol. 177, N 12. P. 1338-1347. DOI: https://doi.org/10.1093/aje/kws395 Epub 2013 Feb 20. PMID: 23425631; PMCID: PMC3676149.

47. Horstmann M., Neumaier-Probst E., Lukacs Z., Steinfeld R., Ullrich K., Kohlschütter A. Infantile cobalamin deficiency with cerebral lactate accumulation and sustained choline depletion // Neuropediatrics. 2003. Vol. 34, N 5. P. 261-264. DOI: https://doi.org/10.1055/s-2003-43256 PMID: 14598232.

48. Громова О.А., Торшин И.Ю. Дефицит докозагексаеновой и эйкозапентаеновой кислот в рационе беременных: связь с врожденными нарушениями зрения у детей // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2022. Т. 21, № 5. С. 96-104. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2022-5-96-104

49. Громова О.А., Торшин И.Ю., Кошелева Н.Г. Молекулярные синергисты йода: новые подходы к эффективной профилактике и терапии йод-дефицитных заболеваний у беременных // РМЖ. Мать и дитя. 2011. Т. 19, № 1. С. 51-58.

50. Громова О.А., Калачева А.Г., Торшин И.Ю., Гришина Т.Р., Семенов В.А. Диагностика дефицита магния. Концентрации магния в биосубстратах в норме и при различной патологии // Кардиология. 2014. Т. 54, № 10. С. 63-71.

51. Trujillo-Gonzalez I., Friday W.B., Munson C.A., Bachleda A., Weiss E.R., Alam N.M. et al. Low availability of choline in utero disrupts development and function of the retina // FASEB J. 2019. Vol. 33, N 8. P. 9194-9209. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201900444R Epub 2019 May 15. PMID: 31091977.

52. Mares J. Lutein and zeaxanthin isomers in eye health and disease // Annu. Rev. Nutr. 2016. Vol. 36. P. 571-602. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-071715-051110 PMID: 27431371; PMCID: PMC5611842.

53. Irvine N., England-Mason G., Field C.J., Dewey D., Aghajafari F. Prenatal folate and choline levels and brain and cognitive development in children: a critical narrative review // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 2. P. 364. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14020364 PMID: 35057545.

54. Jennings L., Basiri R. Amino acids, B vitamins, and choline may independently and collaboratively influence the incidence and core symptoms of autism spectrum disorder // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 14. P. 2896. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14142896 PMID: 35889852.

55. Gitik M., Holliday E.D., Leung M., Yuan Q., Logue S.F., Tikkanen R. et al. Choline ameliorates adult learning deficits and reverses epigenetic modification of chromatin remodeling factors related to adolescent nicotine exposure // Neurobiol. Learn. Mem. 2018. Vol. 155. P. 239-248. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nlm.2018.08.009 Epub 2018 Aug 9. PMID: 30099202.

56. Wu B.T., Dyer R.A., King D.J., Richardson K.J., Innis S.M. Early second trimester maternal plasma choline and betaine are related to measures of early cognitive development in term infants // PLoS One. 2012. Vol. 7, N 8. Article ID e43448. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0043448 PMID: 22916264.

57. Cole L.K., Vance J.E., Vance D.E. Phosphatidylcholine biosynthesis and lipoprotein metabolism // Biochim. Biophys. Acta. 2012. Vol. 1821, N 5. P. 754-761. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2011.09.009 Epub 2011 Sep 25. PMID: 21979151.

58. Zhao L., Cai H., Wu Y., Tian C., Wen Z., Yang P. Severe choline deficiency induces alternative splicing aberrance in optimized duck primary hepatocyte cultures // Anim. Biosci. 2022. Vol. 35, N 11. P. 1787-1799. DOI: https://doi.org/10.5713/ab.22.0051 Epub 2022 May 2. PMID: 35507845.

59. Zeisel S.H., Da Costa K.A., Franklin P.D., Alexander E.A., Lamont J.T., Sheard N.F. et al. Choline, an essential nutrient for humans // FASEB J. 1991. Vol. 5, N 7. P. 2093-2098. PMID: 2010061.

60. Hammoud R., Pannia E., Kubant R., Wasek B., Bottiglieri T., Malysheva O.V. et al. Choline and folic acid in diets consumed during pregnancy interact to program food intake and metabolic regulation of male Wistar rat offspring // J. Nutr. 2021. Vol. 151, N 4. P. 857-865. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/nxaa419 PMID: 33561219.

61. Korsmo H.W., Edwards K., Dave B., Jack-Roberts C., Yu H., Saxena A. et al. Prenatal choline supplementation during high-fat feeding improves long-term blood glucose control in male mouse offspring // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 1. P. 144. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12010144 PMID: 31947955.

62. Nam J., Greenwald E., Jack-Roberts C., Ajeeb T.T., Malysheva O.V., Caudill M.A. et al. Choline prevents fetal overgrowth and normalizes placental fatty acid and glucose metabolism in a mouse model of maternal obesity // J. Nutr. Biochem. 2017. Vol. 49. P. 80-88. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2017.08.004 Epub 2017 Aug 12. PMID: 28915389.

63. Громова О.А., Торшин И.Ю., Егорова Е.Ю. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и когнитивное развитие детей // Вопросы современной педиатрии. 2011. Т. 10, № 1. С. 66-72.

64. Hammoud R., Pannia E., Kubant R., Metherel A., Simonian R., Pausova Z. et al. High choline intake during pregnancy reduces characteristics of the metabolic syndrome in male Wistar rat offspring fed a high fat but not a normal fat post-weaning diet // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 5. P. 1438. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13051438 PMID: 33923230.

65. Klatt K.C., McDougall M.Q., Malysheva O.V., Taesuwan S., Loinard-González A.A.P., Nevins J.E.H. et al. Prenatal choline supplementation improves biomarkers of maternal docosahexaenoic acid (DHA) status among pregnant participants consuming supplemental DHA: a randomized controlled trial // Am. J. Clin. Nutr. 2022. Vol. 116, N 3. P. 820-832. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/nqac147 PMID: 35575618.

66. Korsmo H.W., Kadam I., Reaz A., Bretter R., Saxena A., Johnson C.H. et al. Prenatal choline supplement in a maternal obesity model modulates offspring hepatic lipidomes // Nutrients. 2023. Vol. 15, N 4. P. 965. DOI: https://doi.org/10.3390/nu15040965 PMID: 36839327.

67. Jack-Roberts C., Joselit Y., Nanobashvili K., Bretter R., Malysheva O.V., Caudill M.A. et al. Choline supplementation normalizes fetal adiposity and reduces lipogenic gene expression in a mouse model of maternal obesity // Nutrients. 2017. Vol. 9, N 8. P. 899. DOI: https://doi.org/10.3390/nu9080899 PMID: 28820499.

68. Zhong W., Hu L., Zhao Y., Li Z., Zhuo Y., Jiang X. et al. Effects of dietary choline levels during pregnancy on reproductive performance, plasma metabolome and gut microbiota of sows // Front. Vet. Sci. 2022. Vol. 8. Article ID 771228. DOI: https://doi.org/10.3389/fvets.2021.771228 PMID: 35141305.

69. Coleman D.N., Alharthi A., Lopreiato V., Trevisi E., Miura M., Pan Y.X. et al. Choline supply during negative nutrient balance alters hepatic cystathionine β-synthase, intermediates of the methionine cycle and transsulfuration pathway, and liver function in Holstein cows // J. Dairy Sci. 2019. Vol. 102, N 9. P. 8319-8331. DOI: https://doi.org/10.3168/jds.2019-16406 PMID: 31056334.

70. Steane S.E., Cuffe J.S.M., Moritz K.M. The role of maternal choline, folate and one-carbon metabolism in mediating the impact of prenatal alcohol exposure on placental and fetal development // J. Physiol. 2023. Vol. 601, N 6. P. 1061-1075. DOI: https://doi.org/10.1113/JP283556 PMID: 36755527.

71. Baker J.A., Bodnar T.S., Breit K.R., Weinberg J., Thomas J.D. Choline supplementation alters hippocampal cytokine levels in adolescence and adulthood in an animal model of fetal alcohol spectrum disorders // Cells. 2023. Vol. 12, N 4. P. 546. DOI: https://doi.org/10.3390/cells12040546 PMID: 36831213.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)