За счет наличия в своей структуре 4 гидроксильных групп Е4 демонстрирует выраженный антиоксидантный эффект, что крайне важно для защиты нейронов от окислительного стресса [18].
Доказано благоприятное влияние Е4 на гипоксически-ишемические изменения в головном мозге: выявлено значимое снижение активности лактатдегидрогеназы - маркера клеточной деструкции зарегистрирована высокая выживаемость нейронов в присутствии Е4 в условиях гипоксического стресса, а также положительное влияние Е4 на миелинизацию нервных волокон [19].
Одно из наиболее интересных направлений в изучении свойств Е4 - его потенциальная способность снижать риски развития деменции, в том числе болезни Альцгеймера (БА). Поскольку БА развивается у женщин в 2-3 раза чаще, чем у мужчин, большинство исследователей сходятся во мнении, что снижение уровня эстрогенов в перименопаузе вносит значительный вклад в патогенез этого заболевания у женщин.
Лидирующую роль в развитии БА играют нарушения со стороны нейротрансмиттеров, особенно холинергическая дисфункция, тогда как эстрогены способны повышать уровень ацетилхолина. Еще один фактор развития деменции - сосудистый компонент, так как локальная сосудистая недостаточность отмечается у 50% больных БА. Безусловно, атеросклеротическое поражение сосудов головного мозга ухудшает течение этого заболевания, в то время как доказанное антиатеросклеротическое действие эстрогенов в сочетании с их способностью снижать риск артериальной гипертензии способно положительно повлиять на сохранение когнитивных функций [20].
Нельзя обойти стороной и эффекты комбинации Е4/ДРСП (Эстеретта®), которые обеспечивает гестагенный компонент - дроспиренон. Благодаря его выраженным антиандрогенным и антиминералокортикоидным свойствам комбинация Е4/ДРСП оказывает благоприятное действие на состояние кожи и волос, не повышает артериальное давление, а также уменьшает выраженность предменструального синдрома [21, 22].
Что не менее важно, после окончательного завершения репродуктивной функции с целью профилактики менопаузальных расстройств можно с легкостью перейти на менопаузальную гормональную терапию (МГТ). Для перехода с КОК на МГТ достаточно ОДНОГО из предлагаемых критериев:
· прекращение менструальноподобной реакции (при отсутствии беременности);
· необходимость использования барьерных методов контрацепции (следует уведомить об этом пациентку);
· климактерический синдром и генитоуринарный менопаузальный синдром на фоне применения КОК, в том числе в безгормональном периоде;
· пациенткам в возрасте 55 лет или старше, которые по какой-либо причине продолжают принимать КОК, показан перевод на непрерывную монофазную МГТ в низкой или ультранизкой дозе;
· климактерический синдром на фоне вынужденной отмены КОК;
ФСГ >30 мМЕ/л при 2-кратном измерении в безгормональный период приема КОК.
Прием МГТ можно начинать на следующий день после принятой последней в упаковке таблетки КОК [2].
Заключение
Таким образом, прием КОК в период менопаузального перехода при отсутствии факторов риска имеет значительные преимущества:
· высокая контрацептивная эффективность;
· регуляция/контроль менструального цикла;
· сохранение минеральной плотности костей и снижение риска переломов в последующем;
· профилактика гиперплазии и рака эндометрия;
· купирование вазомоторных симптомов;
· коррекция предменструального синдрома;
· профилактика рака яичников и колоректального рака.
На сегодняшний день в арсенале акушеров-гинекологов имеется инновационный контрацептив, который не только обеспечивает вышеуказанные преимущества, но и обладает оптимальным профилем безопасности с минимальным влиянием на тромбогенный и атерогенный потенциал, что особенно важно в перименопаузе. Также препарат обладает протективными свойствами в отношении молочной железы. Совокупность этих характеристик делает препарат Эстеретта® поистине уникальным, открывая для женщин старшего репродуктивного возраста новую эру в гормональной контрацепции.
1 Harlow S.D., Gass M., Hall J.E., et al. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop +10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Menopause; 2012; 19: 387-95.
ЛИТЕРАТУРА
1. Finer L.B., Philbin J.M. Trends in ages at key reproductive transitions in the United States, 1951-2010 // Womens Health Issues. 2014. Vol. 24, N 3. P. e271-e279. DOI: https://doi.org/10.1016/j.whi.2014.02.002 Epub 2014 Apr 12. PMID: 24721149; PMCID: PMC4011992.
2. Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции. РОАГ, 2023.
3. Серова О.Ф., Седая Л.В., Шутикова Н.В. Исходы беременности у женщин в старшем репродуктивном возрасте // Доктор.Ру. 2020. Т. 19, № 1. С. 12-15. DOI: https://doi.org/10.31550/1727-2378-2020-19-1-12-15
4. Gemzell-Danielsson K., Apter D., Zatik J., Weyers S., Piltonen T., Suturina L. et al. Estetrol-Drospirenone combination oral contraceptive: a clinical study of contraceptive efficacy, bleeding pattern and safety in Europe and Russia // BJOG. 2022. Vol. 129, N 1. P. 63-71. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.16840 Epub 2021 Aug 9. PMID: 34245666; PMCID: PMC9290720.
5. Creinin M.D., Westhoff C.L., Bouchard C., Chen M.J., Jensen J.T., Kaunitz A.M. et al. Estetrol-drospirenone combination oral contraceptive: North American phase 3 efficacy and safety results // Contraception. 2021. Vol. 104, N 3. P. 222-228. DOI: https://doi.org/10.1016/j.contraception.2021.05.002 Epub 2021 May 15. PMID: 34000251.
6. Abot A., Fontaine C., Buscato M., Solinhac R., Flouriot G., Fabre A. et al. The uterine and vascular actions of estetrol delineate a distinctive profile of estrogen receptor α modulation, uncoupling nuclear and membrane activation // EMBO Mol. Med. 2014. Vol. 6, N 10. P. 1328-1346. DOI: https://doi.org/10.15252/emmm.201404112
7. Smirnova N.F., Fontaine C., Buscato M., Lupieri A., Vinel A., Valera M.C. et al. The activation function-1 of estrogen receptor alpha prevents arterial neointima development through a direct effect on smooth muscle cells // Circ. Res. 2015. Vol. 117. P. 770-778.
8. Bagot C.N., Marsh M.S., Whitehead M., Sherwood R., Roberts L., Patel R.K. et al. The effect of estrone on thrombin generation may explain the different thrombotic risk between oral and transdermal hormone replacement therapy // J. Thromb. Haemost. 2010. Vol. 8, N 8. P. 1736-1744. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2010.03953.x Epub 2010 Jun 14. PMID: 20553380.
9. Coelingh Bennink H.J., Heegaard A.M., Visser M., Holinka C.F., Christiansen C. Oral bioavailability and bone-sparing effects of estetrol in an osteoporosis model // Climacteric. 2008. Vol. 11, suppl. 1. P. 2-14. DOI: https://doi.org/10.1080/13697130701798692
10. Santen R.J., Yue W., Wang J.P. Estrogen metabolites and breast cancer // Steroids. 2015. Vol. 99. pt A. P. 61-66. DOI: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2014.08.003 Epub 2014 Aug 26. PMID: 25168343.
11. Yager J.D. Mechanisms of estrogen carcinogenesis: the role of E2/E1-quinone metabolites suggests new approaches to preventive intervention - a review // Steroids. 2015. Vo. 99, pt A. P. 56-60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2014.08.006 Epub 2014 Aug 24. PMID: 25159108; PMCID: PMC4339663.
12. Gallez A., Blacher S., Maquoi E. et al. Estetrol combined to progesterone for menopause or contraception indication is neutral on breast cancer // Cancers (Basel). 2021. Vol. 13. P. 2486.
13. Singer C.F., Bennink H.J., Natter C. et al. Antiestrogenic effects of the fetal estrogen estetrol in women with estrogen-receptor positive early breast cancer // Carcinogenesis. 2014. Vol. 35, N 11. P. 2447-2451.
14. Havrilesky L.J., Moorman P.G., Lowery W.J. et al. Oral contraceptive pills as primary prevention for ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 122, N 1. P. 139-147. DOI: https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e318291c235
15. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23 257 women with ovarian cancer and 87 303 controls // Lancet. 2008. Vol. 371, N 9609. P. 303-314. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60167-1
16. Westhoff C., Britton J.A., Gammon M.D., Wright T., Kelsey J.L. Oral contraceptive and benign ovarian tumors // Am. J. Epidemiol. 2000. Vol. 152, N 3. P. 242-246. DOI: https://doi.org/10.1093/aje/152.3.242
17. Weiderpass E., Adami H.O., Baron J.A., Magnusson C., Lindgren A., Persson I. Use of oral contraceptives and endometrial cancer risk (Sweden) // Cancer Causes Control. 1999. Vol. 10, N 4. P. 277-284. DOI: https://doi.org/10.1023/A:1008945721786
18. Prokai L., Prokai-Tatrai K., Perje’si P., Simpkins J.W. Mechanistic insights into the direct antioxidant effects of estrogens // Drug Dev. Res. 2006. Vol. 66. P. 118-125. DOI: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2007.10.011
19. Tskitishvili E., Pequeux C., Munaut C., Viellevoye R., Nisolle M., Noël A. et al. Estrogen receptors and estetrol-dependent neuroprotective actions: a pilot study // J. Endocrinol. 2017. Vol. 232, N 1. P. 85-95. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-16-0434 Epub 2016 Oct 31. PMID: 27799463; PMCID: PMC5118942.
20. Сметник П.В., Ильина Э.М. Эстрогены и центральная нервная система. // Фарматека. 2013. № 3. С. 8-9.
21. Apter D., Zimmerman Y., Beekman L. et al. Estetrol combined with drospirenone: an oral contraceptive with high acceptability, user satisfaction, well-being and favourable body weight control // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2017. Vol. 22, N 4. P. 260-267. PMID: 28641030.
22. Apter D., Zimmerman Y., Beekman L. et al. Bleeding pattern and cycle control with estetrol-containing combined oral contraceptives: results from a phase II, randomised, dose-finding study (FIESTA) // Contraception. 2016. Vol. 94, N 4. P. 366-373. PMID: 27153745.