Molecular endometrial signatures associated with uterine infertility factor

• Miroslava L. Polina
• Victor E. Radzinsky
• Lyudmila M. Mikhaleva
• Irina I. Vitiazeva
• Sergey A. Mikhalev

Abstract

The aim of the study – to study the «receptive» and immune characteristics of the endometrium of infertile women in the “implantation window” phase.

Material and methods. 171 women were examined, with the allocation of groups with infertility: unclear genesis (n=21), with tubal-peritoneal infertility (TPI) (n=74), associated with external genital endometriosis (EGE) (n=22), with chronic endometritis (CE) (n=36), with “thin” endometrium (n=8). The control group included 10 healthy fertile women.

Serum vitamin D was evaluated, hysteroscopy and pipelle biopsy of the endometrium in the «implantation window» phase was performed to assess the pathomorphological and immunohistochemical studies of the expression of steroid hormone receptors (estradiol ER and progesterone PR), vitamin D receptors (VDR), cytokines (TNFα, IL-10). Chronic endometritis (CE) was confirmed when the CD138⁺ marker was detected, and the proliferative activity of the endometrium was confirmed when Ki-67 was overexpressed.

Results. After immunohistochemical examination, taking into account the hysteroscopy data and pathomorphological conclusions, the molecular signatures of the endometrium within each infertility group were heterogeneous: with impaired immune status (n=42), proliferative (n=40), dysplastic (n=47), chronic inflammation (CE) (n=30), “normal” endometrium (n=10). The “normal” endometrial variant was combined with the control group (n=22).

Significant differences in the content of 25 (OH) D in infertile women from the control group [43 (36; 52.5) were detected in the dysplastic phenotype [26.8 (24.5; 40.5); p=0.005], proliferative [23.5 (15.3; 48.0); p=0.009] and CE [28.5 (25.5; 38.8); p=0.02].

A “receptive” endometrial profile was detected in 22 women (10 fertile and 12 with a “normal” endometrial phenotype from the TPI group), a “non-receptive” profile was determined in all women with CE, 89.5% with a proliferative and dysplastic phenotype, 62.5% with a disturbed immune status. Impaired endometrial receptivity confirms a decrease in the stromal expression ratio of mean PR/ER receptor values (unlike the control group and the normal endometrial phenotype – 2.1): with proliferative – 2.6 times (p<0.05), with CE – 1.5 times (p<0.05) and dysplastic phenotype – 1.9 times (p<0.05). The level of VDR expression in the endometrium of women with all phenotypes except dysplastic was significantly higher than in the group with a “normal” endometrium in both compartments (p<0.001), with CE and impaired immune status in the epithelium of the glands – comparable, stroma – significantly lower in inflammation (p<0.001).

The molecular profile of cytokines and the immunoregulatory index of TNF-α/IL-10 at different phenotypes differed from the control (“normal” endometrium – 1.1 in the epithelium of the glands and 1:1 in the stroma): with a disturbed immune status of 1.0 and 0.94, respectively; in case of dysplastic – 1.0 and 0.7, respectively; CE – 2.5 and 2.2, respectively; proliferative – in the epithelium of the glands – 1.5.

Conclusion. The main molecular signatures of the endometrium and the determinants of its dysfunction in the uterine factor of infertility have been identified. It has been shown that the acquisition of “receptive” status by the endometrium is realized under the influence of immune responses modulated by the activity of cytokines. Impaired expression of steroid hormones (ER and PR) and indirectly affecting the receptivity of immune factors (cytokines TNF-α/IL-10, VDR) allows us to assert the revealed defects in the mechanisms of decidualization of the stroma and secretory potential of the glands, genes for controlling the processes of cellular metabolism.

The concept that favorable blastocyst implantation suggests a receptor-mediated immune dominant of a moderate pro-inflammatory decidual environment has been confirmed.

Keywords:infertility; “implantation window” phase; immunohistochemical study; molecular phenotype; cytokines; “receptive” endometrium

REFERENCES

1. Whitby S., Salamonsen L.A., Evans J. The endometrial polarity paradox: differential regulation of polarity within secretory-phase human endometrium. Endocrinology. 2018; 159 (1): 506–18. DOI: https://doi.org/10.1210/en.2016-1877

2. Dyuzheva E.V., Kogan E.A., Kalinina E.A. The principles of individual hormone preparation of the endometrium in patients with in vitro fertilization failures. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2011; 7 (2): 39–45.

3. Tolibova G.Kh., Tral’ T.G., Kleshchev M.A., et al. Endometrial dysfunction: histological and immunohistochemical examination algorithm. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [Journal of Obstetrics and Women’s Diseases]. 2015; 64 (4): 69–77. (in Russian)

4. Radzinskiy V.E., Orazov M.R., Toktar L.R., et al. Effect of «scattered puzzles»: implantation disorders in chronic endometritis. Ginekologiya [Ginecology]. 2020; 22 (6): 93–100. (in Russian)

5. Bashiri A., Halper K.I., Orvieto R. Recurrent Implantation Failure-update overview on etiology, diagnosis, treatment and future directions. Reprod Biol Endocrinol 2018; 16 (1): 121. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-018-0414-2

6. Lessey B.A. Assessment of endometrial receptivity. Fertil Steril. 2011; 96 (3): 522–9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.07.1095

7. Niauri D.A., Gzgzyan A.M., Kvetnoy I.M., Kogan I.Yu. Immunohistochemical characterization of endometrial receptivity in IVF cycles. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2014; (9): 44–50. (in Russian)

8. Mikhaleva L.M., Boltovskaya M.N., Mikhalev S.A., et al. Clinical and morphological aspects of endometrial dysfunction due to chronic endometritis. Arkhiv patologii [Archive of Pathology]. 2017; 79 (6): 22–9. DOI: https://doi.org/10.17116/patol201779622-29 (in Russian)

9. Tabolova V.K., Korneeva I.E., Donnikov A.E., et al. Local expression profile of growth factor and cytokine genes in the implantation window endometrium in chronic endometritis. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2014; (12): 74–8. (in Russian)

10. Raphael I., Nalawade S., Eagar T.N., et al. T cell subsets and their signature cytokines in autoimmune and inflammatory diseases. Cytokine. 2016; 74: 5–17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2014.09.011

11. Ticconi C., Pietropolli A., Di Simone N., et al. Endometrial immune dysfunction in recurrent pregnancy loss. Int J Mol Sci. 2019; 20 (21): 5332. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20215332

12. Nandi A., Sinha N., Ong E., et al. Is there a role for vitamin D in human reproduction? Horm Mol Biol Clin Investig. 2016; 25 (1): 15–28. DOI: https://doi.org/10.1515/hmbci-2015-0051

13. Evans K.N., Nguyen L., Chan J., et al. Effects of 25-hydroxyvitamin D3 and 1,25-dihydroxyvitamin D3 on cytokine production by human decidual cells. Biol Reprod 2006; 75 (6): 816–22. DOI: https://doi.org/10.1095/biolreprod.106.054056

14. White J.H. Vitamin D signalling, infectious diseases and regulation of innate immunity. Infect Immun. 2008; 76 (9): 3837–43. DOI: https://doi.org/10.1128/IAI.00353-08

15. Dorostghoal M., Ghaffari H.O., Marmazi F., Keikhah N. Overexpression of endometrial estrogen receptor-alpha in the window of implantation in women with unexplained infertility. Int J Fertil Steril. 2018; 12 (1): 37–42. DOI: https://doi.org/10.22074/ijfs.2018.5118

16. Dabrowski F., Grzechocinska B., Wielgos M. The role of vitamin D in reproductive health – a Trojan horse or the golden fleece? Nutrients. 2015; 7 (6): 4139–53.

17. Cyprian F., Lefkou E., Varoudi K., Girardi G. Immunomodulatory effects of vitamin D in pregnancy and beyond. Front Immunol. 2019; 10: 2739.

18. Altmae S., Koel M., Vosa U., et al. Meta-signature of human endometrial receptivity: a meta-analysis and validation study of transcriptomic biomarkers. Sci Rep. 2017; 7 (1): 10077. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-017-10098-3

19. Yilmaz N.K., Kara M., Hancerliogullari N., et al. Analysis of two different luteal phase support regimes and evaluation of in vitro fertilization-intra cytoplasmic sperm injection outcomes. Turk J Obstet Gynecol. 2018; 15 (4): 217–21. DOI: https://doi.org/10.4274/tjod.73603

20. Deshmukh H., Way S.S. Immunological basis for recurrent fetal loss and pregnancy complications. Annu Rev Pathol. 2019; 14: 185–210. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-pathmechdis-012418-012743

21. Kazachkov E.L., Kazachkova E.A., Voropaeva E.E., et al. Morphofunctional characteristics of endometrial susceptibility disorder in chronic endometritis. Arkhiv patologii [Archive of Pathology]. 2014; 76 (3): 53–8. (in Russian)

22. Pal’tsev M.A., Aylamazyan E.K., Kvetnoy I.M. Molecular mechanisms of reproductive system diseases. Saint Petersburg: Eko-vektor, 2017: 256 p. (in Russian)

23. Abdullah U.H., Lalani S., Syed F., et al. Association of Vitamin D with outcome after intra cytoplasmic sperm injection. J Matern Fetal Neonatal Med. 2017; 30 (1): 117–20. DOI: https://doi.org/10.3109/14767058.2016.1163680

24. Ikemoto Y., Kuroda K., Nakagawa K., et al. Vitamin D regulates maternal T-helper cytokine production in infertile women. Nutrients. 2018; 10: 902. DOI: https://doi.org/10.3390/nu10070902

25. Grishkina A.A., Chistyakova G.N., Remizova I.I., Melkozerova O.A. Endometrial receptivity and expression of apoptosis and proliferation factors in the endometrium of women with hyperplasia and infertility. Vestnik Volgogradskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta [Bulletin of the Volgograd State Medical University]. 2019; 4 (72): 37–9. (in Russian)

26. Ishida M., Takebayashi A., Kimura F., et al. Induction of the epithelial-mesenchymal transition in the endometrium by chronic endometritis in infertile patients. PLoS One. 2021; 16: e0249775. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0249775

27. Hviid Saxtorph M., Persson G., Hallager T., et al. Are different markers of endometrial receptivity telling us different things about endometrial function? Am J Reprod Immunol. 2020; 84 (6): e13323. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.13323

28. Cicinelli E., Vitagliano A., Loizzi V., et al. Altered gene expression encoding cytochines, grow factors and cell cycle regulators in the endometrium of women with chronic endometritis. Diagnostics (Basel). 2021; 11 (3): 471. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics11030471

29. Salama S.A., Kamel M.W., Diaz-Arrastia C.R., et al. Effect of tumor necrosis factor-alpha on estrogen metabolism and endometrial cells: potential physiological and pathological relevance. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 285–93. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2008-1389

30. Kitaya K., Takeuchi T., Mizuta S., et al. Endometritis: new time, new concepts. Fertil Steril. 2018; 110 (3): 344–50. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.04.012

31. Chen L., Eapen M.S., Zosky G.R. Vitamin D both facilitates and attenuates the cellular response to lipopolysaccharide. Sci Rep. 2017; 7: 45172.

32. Ota K., Dambaeva S., Han A.R., et al. Vitamin D deficiency may be a risk factor for recurrent pregnancy losses by increasing cellular immunity and autoimmunity. Hum Reprod. 2014; 29: 208–19.

Молекулярный профиль женщин с пролиферативным фенотипом эндометрия отличался умеренной экспрессией TNFα и сниженным уровнем IL-10, кофакторность которых доказывала средняя положительная корреляционная связь (r=0,47). Возрастание экспрессии VDR подавляло передачу сигнала PR (r=-0,47).

Корреляционные связи указывали на нарушение PR-опосредованных эффектов при низком уровне IL-10 (r=-0,46) и гиперэкспрессии ER (r=-0,44) в строме. Полученные нами данные подтверждают, что нарушения взаимодействия цитокинов и их рецепторов участвуют в каскаде сложных многоэтапных механизмов и, как следствие, в развитии гиперпластических процессов эндометрия за счет регуляции процессов пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток [25]. Варианты морфологического субстрата (очаговая ГПЭ, ПЭ и микрополипы) обусловлены различной метаболической активностью клеток эндометрия, определяемой нарушением "кворума" локальных иммунно-гормональных ресурсов (длительность воздействия триггера и способность "поврежденной" ткани к репарации). Вероятно, развитие пролиферативных изменений у 40,0% женщин с ХЭ сопряжено с геномной нестабильностью эпителия эндометрия, зависящей от эпигенетических факторов. Возрастание пролиферативной активности (PR/ER=0,8, Ki-67) выявлено непосредственно в ткани железистых и железисто-фиброзных ПЭ, в отличие от прилежащей ткани неизмененного эндометрия.

Фенотип хронического воспаления

Особенности рецептивного профиля эндометрия при фенотипе ХЭ в фазу "имплантационного окна" заключались в некоторой гипоэкспрессии ER в железах и строме. Снижение экспрессии PR в 2 раза в эпителии желез обусловлено персистенцией ER в строме - фибропластической трансформацией. Изменения архитектоники при инфильтрации стромы плазматическими клетками с развитием дисфункции эндометрия представлены также в других источниках [8, 9]. Нарушение экспрессии рецепторов стероидных гормонов подтверждает не только нарушение децидуализации стромы, но и ее васкуляризации [26], при которых отсутствие сдвига PR из эпителия в клетки стромы препятствует подавлению экспрессии ER в эпителиоцитах желез. Отсутствие полноценного прогестерон-рецепторного взаимодействия при ХЭ, подтверждаемого не только количеством экспрессируемых рецепторов к гормонам, но и их соотношением (PR/ER=1,1), определяли независимо от морфологической картины (полноценная секреторная трансформация/несоответствие фазе менструального цикла) и уровня прогестерона в периферической крови. Данные об отсутствии корреляции содержания гормона и маркеров рецептивности эндометрия также приведены в работах других авторов [27].

Воспалительный тип иммунорегуляции при ХЭ определяла избыточность экспрессии в эндометрии TNFα при снижении IL-10 как в эпителии желез, так и в строме. Индекс TNFα/IL-10 - 2,5 (при норме 1,1 в железистых клетках) подтверждает нарушение молекулярных взаимодействий в иммунокомпетентных клетках.

Полученные нами данные позволяют утверждать, что аномальное иммунное микроокружение в период "имплантационного окна" при фенотипе ХЭ обусловлено повышенной продукцией и нарушением передачи сигналов TNFα. Избыточная индукция триггера митотической активности может быть связана с микрополипозом, уровень которого рассматривают как гистероскопический маркер ХЭ [28, 29]. Снижение экспрессии IL-10 при ХЭ предположительно является причиной количественного или функционального дефицита противовоспалительного клона Treg-клеток. Таким образом, основу патогенеза фенотипа хронического воспаления эндометрия составляет нарушение рецептивности на фоне локального иммунного дисбаланса, с превалированием провоспалительного Th1-подтипа.

При фенотипе хронического воспаления эндометрия корреляция экспрессии в эпителии желез ER и PR (r=0,6) подтверждает важную роль пролиферативной фазы менструального цикла, нарушение локального хода событий которой детерминирует морфофункциональную недостаточность секреторной фазы. Неблагоприятное влияние на имплантацию эмбриона связывают с развитием и фазовой перестройкой всех структур эндометрия в воспалительной микросреде [30].

При фенотипе ХЭ преобладает дефицит 25(ОН)D в периферической крови (86,7%), и это позволяет считать, что блокирование иммунорегуляторных эффектов витамина приводит к усилению иммунных реакций Th1-типа. Достоверность наших заключений подтверждают данные о способности при бактериальной инфекции плаценты, нейтрофилов и макрофагов, обработанных комбинацией липополисахарида и 1,25(OH)₂D, к фагоцитозу [31]. Ранее были представлены данные о нарушении иммунной регуляции периода "имплантационного окна" при отклонении содержания витамина D от референтных значений: поляризация Th1-цитокинов (IFN-γ, TNFα, IL-1α и IL-1β), высокая цитотоксичность NK-клеток, снижение секреции Th2-цитокинов (IL-10) [32]. Суммация представленных в работе результатов позволяет утверждать о срыве при недостатке и дефиците витамина D в сыворотке крови компенсаторно-приспособительных механизмов - иммунной толерантности и противоинфекционной защиты.

Полученные данные отражают способность VDR-маркированных клеток эпителия желез и стромы к аберрантной экспрессии генов, кодирующих основные пути локального метаболизма витамина D. Нарушение интерфейса "VDR-25(ОН)D" меняет активность транскрипционных с усиленной поляризацией наивных T-лимфоцитов со сдвигом баланса Th1/Th2 в сторону Th1-ответа, подавлением активности Treg-клеток. Полагаем, что интегральное влияние витамина D и VDR на локальный иммунитет эндометрия должно стать предметом дальнейших исследований.

Заключение

Полученные данные позволяют утверждать о формировании фенотипически неоднородных при единой нозологической форме бесплодия (необъяснимого генеза и ассоциированным с ХЭ, ТПБ, НГЭ, "тонким" эндометрием) молекулярных сигнатур эндометрия.

Выделены молекулярно-адаптивные фенотипы эндометрия: пролиферативный, диспластический, с нарушенным иммунным статусом, хроническое воспаление (ХЭ).

Результаты наших исследований расширяют представления об имплантации как о сложной молекулярной системе коммуникаций, координируемой эндокринными, паракринными и иммунорегуляторными факторами. Выявлено, что "несинфазность" эндометрия "рецептивному" статусу при аномальных в период "окна имплантации" параметрах иммунного микроокружения сопровождается молекулярными и клеточными дефектами.

ЛИТЕРАТУРА

1. Whitby S., Salamonsen L.A., Evans J. The endometrial polarity paradox: differential regulation of polarity within secretory-phase human endometrium // Endocrinology. 2018. Vol. 159, N 1. P. 506-518. DOI: https://doi.org/10.1210/en.2016-1877

2. Дюжева Е.В., Коган Е.А., Калинина Е.А. Принципы индивидуальной гормональной подготовки эндометрия у пациенток с неэффективными попытками ЭКО // Акушерство и гинекология. 2011. Т. 7, № 2. С. 39-45.

3. Толибова Г.Х., Траль Т.Г., Клещев М.А. и др. Эндометриальная дисфункция: алгоритм гистологического и иммуногистохимического исследования // Журнал акушерства и женских болезней. 2015. Т. 64, № 4. С. 69-77.

4. Радзинский В.Е., Оразов М.Р., Токтар Л.Р. и др. Эффект "разбросанных пазлов": имплантационные нарушения при хроническом эндометрите // Гинекология. 2020. Т. 22, № 6. С. 93-100.

5. Bashiri A., Halper K.I., Orvieto R. Recurrent Implantation Failure-update overview on etiology, diagnosis, treatment and future directions // Reprod. Biol. Endocrinol. 2018. Vol. 16, N 1. P. 121. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-018-0414-2

6. Lessey B.A. Assessment of endometrial receptivity // Fertil. Steril. 2011. Vol. 96, N 3. P. 522-529. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.07.1095

7. Ниаури Д.А., Гзгзян А.М., Кветной И.М., Коган И.Ю. Иммуногистохимическая характеристика рецептивности эндометрия в циклах ЭКО // Акушерство и гинекология. 2014. № 9. С. 44-50.

8. Михалева Л.М., Болтовская М.Н., Михалев С.А. и др. Клинико-морфологические аспекты эндометриальной дисфункции, обусловленной хроническим эндометритом // Архив патологии. 2017. T. 79, № 6. С. 22-29. DOI: https://doi.org/10.17116/patol201779622-29

9. Таболова В.К., Корнеева И.Е., Донников А.Е. и др. Профиль локальной экспрессии генов ростовых факторов и цитокинов в эндометрии периода "имплантационного окна" при хроническом эндометрите // Акушерство и гинекология. 2014. № 12. С. 74-78.

10. Raphael I., Nalawade S., Eagar T.N. et al. T cell subsets and their signature cytokines in autoimmune and inflammatory diseases // Cytokine. 2016. Vol. 74. P. 5-17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2014.09.011

11. Ticconi C., Pietropolli A., Di Simone N. et al. Endometrial immune dysfunction in recurrent pregnancy loss // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 21. Abstr. 5332. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20215332

12. Nandi A., Sinha N., Ong E. et al. Is there a role for vitamin D in human reproduction? // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2016. Vol. 25. N 1. P. 15-28. DOI: https://doi.org/10.1515/hmbci-2015-0051

13. Evans K.N., Nguyen L., Chan J. et al. Effects of 25-hydroxyvitamin D3 and 1,25-dihydroxyvitamin D3 on cytokine production by human decidual cells // Biol. Reprod. 2006. Vol. 75, N 6. P. 816-822. DOI: https://doi.org/10.1095/biolreprod.106.054056

14. White J.H. Vitamin D signalling, infectious diseases and regulation of innate immunity // Infect. Immun. 2008. Vol. 76, N 9. P. 3837-3843. DOI: https://doi.org/10.1128/IAI.00353-08

15. Dorostghoal M., Ghaffari H.O., Marmazi F., Keikhah N. Overexpression of endometrial estrogen receptor-alpha in the window of implantation in women with unexplained infertility // Int. J. Fertil. Steril. 2018. Vol. 12, N 1. P. 37-42. DOI: https://doi.org/10.22074/ijfs.2018.5118

16. Dabrowski F., Grzechocinska B., Wielgos M. The role of vitamin D in reproductive health - a Trojan horse or the golden fleece? // Nutrients. 2015. Vol. 7, N 6. P. 4139-4153.

17. Cyprian F., Lefkou E., Varoudi K., Girardi G. Immunomodulatory effects of vitamin D in pregnancy and beyond // Front. Immunol. 2019. Vol. 10. Abstr. 2739.

18. Altmae S., Koel M., Vosa U. et al. Meta-signature of human endometrial receptivity: a meta-analysis and validation study of transcriptomic biomarkers // Sci. Rep. 2017. Vol. 7, N 1. Article ID 10077. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-017-10098-3

19. Yilmaz N.K., Kara M., Hancerliogullari N. et al. Analysis of two different luteal phase support regimes and evaluation of in vitro fertilization-intra cytoplasmic sperm injection outcomes // Turk. J. Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 15, N 4. P. 217-221. DOI: https://doi.org/10.4274/tjod.73603

20. Deshmukh H., Way S.S. Immunological basis for recurrent fetal loss and pregnancy complications // Annu. Rev. Pathol. 2019. Vol. 14. P. 185-210. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-pathmechdis-012418-012743

21. Казачков Е.Л., Казачкова Э.А., Воропаева Е.Е. и др. Морфофункциональные характеристики нарушения восприимчивости эндометрия при хроническом эндометрите // Архив патологии. 2014. Т. 76, № 3. С. 53-58.

22. Пальцев М.А., Айламазян Э.К., Кветной И.М. Молекулярные механизмы заболеваний репродуктивной системы. Санкт-Петербург : Эко-вектор, 2017. 256 с.

23. Abdullah U.H., Lalani S., Syed F. et al. Association of Vitamin D with outcome after intra cytoplasmic sperm injection // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2017. Vol. 30, N 1. P. 117-120. DOI: https://doi.org/10.3109/14767058.2016.1163680

24. Ikemoto Y., Kuroda K., Nakagawa K. et al. Vitamin D regulates maternal T-helper cytokine production in infertile women // Nutrients. 2018. Vol. 10. Abstr. 902. DOI: https://doi.org/10.3390/nu10070902

25. Гришкина А.А., Чистякова Г.Н., Ремизова И.И., Мелкозерова О.А. Рецептивность эндометрия и экспрессия факторов апоптоза и пролиферации в эндометрии женщин с гиперплазией и бесплодием // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2019. № 4 (72). С. 37-39.

26. Ishida M., Takebayashi A., Kimura F. et al. Induction of the epithelial-mesenchymal transition in the endometrium by chronic endometritis in infertile patients // PLoS One. 2021. Vol. 16. Article ID e0249775. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0249775

27. Hviid Saxtorph M., Persson G., Hallager T. et al. Are different markers of endometrial receptivity telling us different things about endometrial function? // Am. J. Reprod. Immunol. 2020. Vol. 84, N 6. Article ID e13323. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.13323

28. Cicinelli E., Vitagliano A., Loizzi V. et al. Altered gene expression encoding cytochines, grow factors and cell cycle regulators in the endometrium of women with chronic endometritis // Diagnostics (Basel). 2021. Vol. 11, N 3. Abstr. 471. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics11030471

29. Salama S.A., Kamel M.W., Diaz-Arrastia C.R. et al. Effect of tumor necrosis factor-alpha on estrogen metabolism and endometrial cells: potential physiological and pathological relevance // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94. P. 285-293. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2008-1389

30. Kitaya K., Takeuchi T., Mizuta S. et al. Endometritis: new time, new concepts // Fertil. Steril. 2018. Vol. 110, N 3. P. 344-350. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.04.012

31. Chen L., Eapen M.S., Zosky G.R. Vitamin D both facilitates and attenuates the cellular response to lipopolysaccharide // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. Article ID 45172.

32. Ota K., Dambaeva S., Han A.R. et al. Vitamin D deficiency may be a risk factor for recurrent pregnancy losses by increasing cellular immunity and autoimmunity // Hum. Reprod. 2014. Vol. 29. P. 208-219.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)