Многофакторный логистический анализ с поправкой на возраст матери при прогрессирующей беременности, отношение потерь плода к числу беременностей, любые другие виды лечения, АФС и ИМТ представлены в табл. 4. Было обнаружено, что дидрогестерон имеет независимую и статистически значимую положительную связь с живорождением (скорректированное ОШ=1,592; 95% ДИ 1,051-2,413; p=0,028).
)
В табл. A1 приложения A показаны демографические и клинические характеристики всех 1474 женщин, которые посещали клинику по лечению ПВ и получали лечение дидрогестероном, по сравнению с теми, кто не получал лечения дидрогестероном.
Обсуждение
Основные выводы
В этом исследовании оценивали эффективность лечения дидрогестероном у пациенток с ПВ. Хотя частота живорождения не была статистически выше в группе женщин, получавших дидрогестерон, после поправки на основные смешанные и клинически значимые переменные лечение дидрогестероном ассоциировалось с более высокой частотой живорождения.
Результаты
Полученная в исследовании частота живорождений в обеих группах является хорошим результатом для женщин с ПВ [6]. В клинике по лечению ПВ пациентки находятся под пристальным наблюдением, имеют немедленный доступ к терапии и получают заботливый уход [4] в дополнение к специальным методам лечения. Все это способствует получению высокой частоты живорождений. Мы считаем наблюдение в клинике значимым фактором в общем улучшении исходов.
Чтобы определить, является ли лечение дидрогестероном независимым фактором живорождения у женщин с ПВ, мы провели несколько многофакторных анализов. Модель представлена в табл. 4; все другие проведенные анализы показали, что дидрогестерон оказывает независимое и статистически значимое положительное влияние на частоту живорождения (ОШ=1,592; ДИ 95% для ОШ 1,051-2,413; р=0,028).
Наши выводы подтверждаются несколькими статьями, в том числе метаанализами и систематическими обзорами. А. Kumar и соавт. [10] сообщили, что применение дидрогестерона на ранних сроках беременности может улучшить исход беременности у женщин с тремя необъяснимыми случаями потерь беременности или более. Saccone и соавт. [12] обнаружили, что лечение дидрогестероном превосходит другие гестагены в снижении частоты привычных выкидышей. В выполненном Haas и соавт. [13] Кохрановском обзоре выявлено снижение частоты потерь беременностей после лечения гестагенами у женщин с тремя выкидышами в анамнезе или более. Тем не менее Coomarasamy и соавт. [14] не обнаружили значимой разницы между частотой живорождения среди женщин с ПВ, получавших терапию микронизированным прогестероном в I триместре, и женщин в группе плацебо.
Можно предположить, что выбор гестагена влияет на исходы беременности. В исследовании изучался дидрогестерон, который известен своей улучшенной биодоступностью и метаболической стабильностью. Это могло бы объяснить различия между разными исследованиями и положительный эффект лечения, который мы обнаружили в нашем исследовании.
Несколько механизмов могут объяснить положительный эффект лечения гестагенами у пациенток с ПВ. Одним из наиболее важных объяснений является иммуномодулирующий эффект гестагенов [15]. Другим возможным механизмом является недостаточный уровень прогестерона, сниженная чувствительность рецепторов к нему либо сочетание обоих этих факторов.
Использование дополнительных препаратов (витамина D, левотироксина, эноксапарина, преднизолона и ацетилсалициловой кислоты) было выше в основной группе, чем в контрольной. Это может быть связано с соблюдением пациентками режима лечения, если предположить, что пациентки, которые уже получали определенное лечение, имели более сложные состояния и, следовательно, были более склонны к терапии гестагеном и соблюдали режим терапии, чем пациентки в контрольной группе. Важно подчеркнуть, что ни один из дополнительных видов лечения не изменил положительный эффект гестагена.
Дополнительные вмешательства были скорректированы в многофакторном анализе, и результаты были статистически значимыми вне зависимости друг от друга.
В анализе поздний возраст матери был четко связан с низкой частотой живорождений и высоким отношением выкидышей к числу беременностей. Эти выводы хорошо известны и подтверждаются литературой [16]. Поэтому крайне важно проводить оценку как можно раньше, если женщины соответствуют критериям ПВ, чтобы вероятность живорождения не снижалась из-за увеличения возраста пациенток.
Результаты оценки ПВ в нашем исследовании были аналогичны тем, о которых сообщалось в литературе [17, 18]. Статистически значимые различия между группами отсутствовали.
Преимущества и ограничения
У нашего исследования есть ряд ограничений. Во-первых, это ретроспективное исследование, и поэтому нельзя сделать никаких выводов о причинно-следственной связи. Во-вторых, невозможно точно оценить приверженность пациентов к лечению. Кроме того, примерно у 608 женщин не было клинических беременностей, и это может быть связано ограниченным сроком наблюдения, прошедшим с момента оценки до окончания периода исследования. Хотя Медицинский университетский центр Сорока является высокоспециализированным и обслуживает все население юга Израиля, у нас нет данных о женщинах, которые предпочитают рожать в других больницах, и поэтому данные могут отсутствовать.
Тем не менее у нашего исследования есть несколько важных сильных сторон, главным из которых является неизбирательный характер населения и тот факт, что Медицинский университетский центр Сорока является единственным высокоспециализированным медицинским центром, а его клиника ПВ является единственным такого рода учреждением в южном регионе. Так как данный центр оказывает медицинскую помощь населению всего юга Израиля, проживающие там женщины, скорее всего, будут лечиться и рожать в нем же. Более того, тот факт, что данные основаны на компьютеризированной документации, делает их чрезвычайно надежными и точными с точки зрения лабораторных анализов, дат, демографической информации о пациентках и документации о лечении.
Заключение
У женщин, получавших дидрогестерон, было обнаружено увеличение частоты живорождений независимо от других видов лечения. Для подтверждения наших выводов следует провести исследования с выборками большего размера.
Вклад авторов. Концептуализация - B.А.; методология - W.Т.; программное обеспечение - W.Т.; валидация - W.Т.; исследование - G.G.; ресурсы - G.G. и B.Y.; курирование данных - B.Y.; написание, первоначальный вариант - B.А. и G.G.; написание, обзор и редактирование - B.А. и Z.А.; визуализация - B.Y.; контроль - B.А. и Z.А. Все авторы прочитали опубликованную версию рукописи и согласовали ее.
Финансирование. Это исследование не получило внешнего финансирования.
Заявление Экспертного совета организации (ЭСО). Исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено ЭСО Медицинского центра Университета Сорока (код протокола SOR-461_18 (апрель 2022 г.).
Заявление об информированном согласии. Согласие пациента было отклонено из-за ретроспективного характера исследования и деидентифицированного набора данных исследования, использованного для исследования.
Заявление о доступности данных. Данные будут предоставляться по запросу и в зависимости от утверждения ЭСО.
Конфликт интересов. B.А. получил оплату или гонорары за лекции, презентации и бюро выступлений от компании "Эбботт". G.G., Z.А., B.Y., W.Т. заявили об отсутствии конфликта интересов.
Отказ от ответственности/Примечание издателя. Заявления, мнения и данные, содержащиеся во всех публикациях, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не MDPI и/или редакторам. MDPI и/или редактор(-ы) отказываются от ответственности за любой ущерб людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании.
Литература/References
1. Mehta S., Gupta B. Recurrent Pregnancy Loss. Singapore: Springer, 2018.
2. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril. 2012; 98: 1103-11.
3. Eshre Guideline Group on RPL; Bender Atik R., Christiansen O.B., Elson J., Kolte A.M., Lewis S., Middeldorp S., et al. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2018; 2: 1-12.
4. Lachmi-Epstein A., Mazor M., Bashiri A. Psychological and mental aspects and "tender loving care" among women with recurrent pregnancy losses. Harefuah. 2012; 151: 633-37.
5. Rasmark Roepke E., Hellgren M., Hjertberg R., Blomqvist L., Matthiesen L., Henic E., et al. Treatment efficacy for idiopathic recurrent pregnancy loss - a systematic review and meta-analyses. Acta Obstet Gynecol Scand. 2018; 97: 921-41.
6. Szekeres-Bartho J., Balasch J. Progestagen therapy for recurrent miscarriage. Hum Reprod Update. 2008; 14: 27-35.
7. Shah D., Nagarajan N. Luteal insufficiency in first trimester. Indian J Endocrinol Metab. 2013; 17: 44-9.
8. Di Renzo G.C., Giardina I., Clerici G., Brillo E., Gerli S. Progesterone in normal and pathological pregnancy. Horm Mol Biol Clin Investig. 2016; 27: 35-48.
9. El-Zibdeh M.Y. Dydrogesterone in the reduction of recurrent spontaneous abortion. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005; 97: 431-4.
10. Kumar A., Begum N., Prasad S., Aggarwal S., Sharma S. RETRACTED: oral dydrogesterone treatment during early pregnancy to prevent recurrent pregnancy loss and its role in modulation of cytokine production: a double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled trial. Fertil Steril. 2014; 102 (5): 1357-63.e3. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.07.1251
11. Mirza F.G., Patki A., Pexman-Fieth C. Dydrogesterone use in early pregnancy. Gynecol Endocrinol. 2016; 32: 97-106.
12. Saccone G., Schoen C., Franasiak J.M., Scott R.T. Jr, Berghella V. Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Fertil Steril. 2017; 107: 430-8.e3.
13. Haas D.M., Ramsey P.S. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 31: CD003511.
14. Coomarasamy A., Williams H., Truchanowicz E., Seed P.T., Small R., Quenby S., et al. A randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages. N Engl J Med. 2015; 373: 2141-8.
15. Druckmann R., Druckmann M.A. Progesterone and the immunology of pregnancy. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005; 97: 389-96.
16. Bashiri A., Harlev A., Agarwal A. Recurrent Pregnancy Loss: Evidence-Based Evaluation, Diagnosis and Treatment. Cham: Springer International Publishing, 2016.
17. Jaslow C.R., Carney J.L., Kutteh W.H. Diagnostic factors identified in 1020 women with two versus three or more recurrent pregnancy losses. Fertil Steril. 2010; 93: 1234-43.
18. Ford H.B., Schust D.J. Recurrent pregnancy loss: Etiology, diagnosis, and therapy. Rev Obstet Gynecol. 2009; 2: 76-83.