Тотальный скрининг беременных на ЦМВ не рекомендован, но есть показания к обследованию. Целесообразно брать анализ на антитела к ЦМВ у беременных с мононуклеозоподобными симптомами при отсутствии антител к вирусу Эпштейна-Барр, а также у беременных с симптомами гепатита (лихорадка, слабость, потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, потемнение мочи, обесцвечивание стула, боль в суставах, желтуха) при отрицательном анализе на вирусы гепатита А, В и С.
Также обследовать на ЦМВ необходимо женщин при обнаружении на УЗИ у плода характерных симптомов внутриутробной инфекции.
Профилактика
Профилактика поражения ребенка является нашей основной задачей. В ее решении у есть два пути: предотвратить инфицирование матери и, выявив инфицированную мать, назначить ей терапию, которая защитит плод.
В настоящий момент отсутствуют вакцины от ЦМВ, но несколько находится в стадии клинических испытаний. Возможно, в ближайшие годы в этом вопросе будет осуществлен прорыв.
Серонегативным беременным мы можем дать следующие рекомендации: мыть руки с мылом после контакта с детьми и их выделениями, не целовать детей до 6 лет в щеку и губы, не использовать с детьми одну посуду и одни приборы, тщательно мыть игрушки, которые контактировали со слюной ребенка. Помогают ли такие рекомендации?
М.G. Revello и соавт. провели исследование эффективности образовательных мероприятий для беременных. В I триместре в ходе тотального скрининга были отобраны серонегативные по ЦМВ пациентки, из которых 331 были распределены в основную группу. Этих беременных информировали о рисках, связанных с инфицированием ЦМВ, и о профилактических гигиенических мероприятиях. 315 пациенток из группы сравнения были отпущены без информации о ЦМВ и обследованы только в 37 нед. Частота сероконверсии за время беременности у женщин основной группы была существенно ниже, чем в группе контроля: 1,2 по сравнению с 7,6%. Количество пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы предотвратить один случай заболевания или осложнения (Number Needed to Treat, NNT) - в данном случае количество человек, которых надо проконсультировать, чтобы предотвратить один случай инфицирования во время беременности, составило 16. Относительный риск инфицирования для информированных женщин составил 0,15 [12].
Также эффективность консультирования пациенток в отношении гигиены была продемонстрирована в ходе еще нескольких исследований [20, 21].
Таким образом, учитывая отсутствие рисков для матери от строгого соблюдения рекомендаций по гигиене, стратегия информирования серонегативных беременных выглядит абсолютно обоснованной.
Что можно сделать при обнаружении инфекции у матери?
Очень обнадеживающие данные были получены в ходе наблюдательного исследования, изучавшего применение гипериммунного анти-ЦМВ иммуноглобулина при сероконверсии в I триместре беременности. Однако для контроля была отобрана ретроспективная группа, что снижает достоверность данных [22].
В ходе 2 рандомизированных исследований достоверного эффекта от иммуноглобулина получить не удалось. При этом в обоих исследованиях в группе терапии частота вертикальной передачи ЦМВ была несколько ниже, чем в контрольной [23, 24].
Вероятно, подтвердить эффективность иммуноглобулина позволит исследование с большей выборкой. Возможно, также эффективность повысится при более частом применении препарата. Дело в том, что в рандомизированных исследованиях препарат применяли 1 раз в месяц, а в наблюдательном - 1 раз в 2 нед. В любом случае, вплоть до получения более достоверных данных, рекомендовать этот препарат нельзя, его применение допустимо только в ходе клинических исследований. Кроме того, препарат достаточно дорогой и на фоне его применения регистрировались случаи серьезных аллергических реакций [25].
При этом анти-ЦМВ иммуноглобулин однозначно эффективен для лечения беременных с тяжелым течением ЦМВ-инфекции, но даже у них он не снижает риски для плода.
Противовирусные препараты до последнего времени также находились в группе средств с недоказанной эффективностью. Однако результаты метаанализа, опубликованного в 2023 г., изменили наше отношение к ним. Валацикловир, который является пролекарством ацикловира, блокирует ДНК-полимеразу цитомегаловируса. Опыт применения валацикловира, а также ацикловира во время беременности достаточно велик. Проведенные до настоящего момента исследования не показали увеличения рисков аномалий развития у плодов [26].
Критериями включения в метаанализ были исследования, оценивавшие применение валацикловира у беременных с первичной ЦМВ-инфекцией у матери. Диагноз подтверждался серологически. Первичной конечной точкой была внутриутробная ЦМВ-инфекция, подтвержденная при помощи полимеразно-цепной реакции околоплодных вод, полученных в ходе амниоцентеза. Вторичными конечными точками были симптомы ЦМВ-инфекции у новорожденного (сыпь, желтуха, микроцефалия, судороги, гепатоспленомегалия, потеря слуха, ретинит или признаки поражения головного мозга по данным нейросонографии), перинатальная смертность, прерывание беременности по медицинским показаниям, пороки развития у плода.
В метаанализ было включено 8 исследований (620 беременных с первичной ЦМВ-инфекцией). Риск внутриутробной ЦМВ-инфекции был значительно ниже в группе пациенток, получавших валацикловир, чем у пациенток, не получавших лечение [относительный риск (ОР) 0,37, р<0,001]. Наиболее эффективно валацикловир снижал риск вертикальной передачи при инфицировании матери в I триместре (ОР 0,34, р<0,001), при инфицировании матери в III триместре существенного влияния на заражение ребенка валацикловир не оказывал. Среди инфицированных детей в группе валацикловира инфекция гораздо чаще протекала бессимптомно (ОР 2,98, р=0,021), чем среди новорожденных группы контроля [27].
Таким образом, терапия валацикловиром в высоких дозах (8 г/сут) может эффективно снижать риск инфицирования плода у беременных с первичной ЦМВ-инфекцией. В метаанализ было включено лишь одно небольшое исследование эффективности валацикловира при уже диагностированных по УЗИ аномалиях у плода. Доказать эффективность в этой группе не удалось, данный вопрос требует дальнейшего изучения.
Профиль безопасности валацикловира, а также ацикловира (активного метаболита валацикловира) достаточно хорошо изучен. При их применении во время беременности, в том числе в I триместре, не выявлено увеличения частоты ни по одному пороку развития.
Заключение
Полученные данные могут изменить отношение к тотальному скринингу на ЦМВ беременных. Целесообразность обследования на антитела к ЦМВ всех беременных можно считать доказанной. Ведь теперь в наших руках сразу несколько действенных инструментов.
Внедрение оценки авидности антител позволило увеличить чувствительность и специфичность серодиагностики.
В случае выявления серонегативных беременных образовательная программа с гигиеническими рекомендациями позволит существенно снизить риск инфицирования матери.
В случае первичного инфицирования матери назначение валацикловира в дозе 8 г/сут позволит снизить риск вертикальной передачи инфекции.
Все эти меры позволят предотвратить значительное количество перинатальных потерь, а также случаев перинатальной заболеваемости, связанных с ЦМВ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Инфекции в акушерстве : руководство для врачей / Н.А. Коробков, В.В. Васильев, Ю.В. Лобзин и др. Санкт-Петербург : СпецЛит, 2019. 397 с. ISBN 978-5-299-00967-5.
2. Холоднова Н.В., Мазанкова Л.Н., Вольтер А.А., Турина И.Е. Современный взгляд на проблему врожденной цитомегаловирусной инфекции // Детские инфекции. 2019. Т. 18, № 3 (68). С. 46-52. DOI: https://doi.org/10.22627/2072-8107-2019-18-3-46-52
3. Заплатников А.Л., Шахгильдян В.И., Подзолкова Н.М. и др. Возможно ли предупредить последствия врожденной цитомегаловирусной инфекции? (взгляд акушера-гинеколога, инфекциониста и неонатолога) // РМЖ. Медицинское обозрение. 2018. Т. 2, № 10. С. 45-50.
4. Hyde T.B., Schmid D.S., Cannon M.J. Cytomegalovirus seroconversion rates and risk factors: implications for congenital CMV // Rev. Med. Virol. 2010. Vol. 20, N 5. P. 311-326.
5. Kenneson A., Cannon M.J. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection // Rev. Med. Virol. 2007. Vol. 17, N 4. P. 253-276.
6. Ornoy A., Diav-Citrin O. Fetal effects of primary and secondary cytomegalovirus infection in pregnancy // Reprod. Toxicol. 2006. Vol. 21, N 4. P. 399-409.
7. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/288_1
8. URL: https://www.uptodate.com/contents/4810
9. Wang C., Zhang X., Bialek S., Cannon M.J. Attribution of congenital cytomegalovirus infection to primary versus non-primary maternal infection // Clin. Infect. Dis. 2011. Vol. 52, N 2. P. e11-e13.
10. Davis N.L., King C.C., Kourtis A.P. Cytomegalovirus infection in pregnancy // Birth Defects Res. 2017. Vol. 109, N 5. P. 336-346.
11. Chatzakis C., Ville Y., Makrydimas G. et al. Timing of primary maternal cytomegalovirus infection and rates of vertical transmission and fetal consequences // Am. J. Obstet. Gynecol. 2020. Vol. 223, N 6. P. 870-883.
12. Revello M.G., Tibaldi C., Masuelli G., Frisina V., Sacchi A., Furione M. et al.; CCPE Study Group. Prevention of primary cytomegalovirus infection in pregnancy // EBioMedicine. 2015. Vol. 2, N 9. P. 1205-1210.
13. Kanengisser-Pines B., Hazan Y., Pines G., Appelman Z. High cytomegalovirus IgG avidity is a reliable indicator of past infection in patients with positive IgM detected during the first trimester of pregnancy // J. Perinat. Med. 2009. Vol. 37, N 1. P. 15-18.
14. Gatta L.A., Rochat E., Weber J.M. et al. Clinical factors associated with cytomegalovirus shedding among seropositive pregnant women // Am. J. Obstet. Gynecol. MFM. 2022. Vol. 4, N 2. Article ID 100560.
15. Tanimura K., Tairaku S., Morioka I. et al. Universal screening with use of immunoglobulin G avidity for congenital cytomegalovirus infection // Clin. Infect. Dis. 2017. Vol. 65. P. 1652-1658.
16. Simonazzi G., Guerra B., Bonasoni P. et al. Fetal cerebral periventricular halo at midgestation: an ultrasound finding suggestive of fetal cytomegalovirus infection // Am. J. Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 202, N 6. P. 599.e1-e5.
17. Azam A.Z., Vial Y., Fawer C.L. et al. Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection // Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 97, N 3. P. 443-448.
18. Liesnard C., Donner C., Brancart F. et al. Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection: prospective study of 237 pregnancies at risk // Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 95, N 5. P. 881-888.
19. Buca D., Di Mascio D., Rizzo G. et al. Outcome of fetuses with congenital cytomegalovirus infection and normal ultrasound at diagnosis: systematic review and meta-analysis // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2021. Vol. 57, N 4. P. 551-559.
20. Vauloup-Fellous C., Picone O., Cordier A.G. et al. Does hygiene counseling have an impact on the rate of CMV primary infection during pregnancy? Results of a 3-year prospective study in a French hospital // J. Clin. Virol. 2009. Vol. 46, suppl. 4. P. S49-S53.
21. Adler S.P., Finney J.W., Manganello A.M., Best A.M. Prevention of child-to-mother transmission of cytomegalovirus among pregnant women // J. Pediatr. 2004. Vol. 145, N 4. P. 485-491.
22. Kagan K.O., Enders M., Schampera M.S., Baeumel E., Hoopmann M., Geipel A. et al. Prevention of maternal-fetal transmission of cytomegalovirus after primary maternal infection in the first trimester by biweekly hyperimmunoglobulin administration // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 53, N 3. P. 383-389. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.19164
23. Devlieger R., Buxmann H., Nigro G., Enders M., Jückstock J., Siklós P. et al. Serial monitoring and hyperimmunoglobulin versus standard of care to prevent congenital cytomegalovirus infection: a phase III randomized trial // Fetal Diagn. Ther. 2021. Vol. 48, N 8. P. 611-623. DOI: https://doi.org/10.1159/000518508
24. Revello M.G., Lazzarotto T., Guerra B., Spinillo A., Ferrazzi E., Kustermann A. et al.; CHIP Study Group. A randomized trial of hyperimmune globulin to prevent congenital cytomegalovirus // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370, N 14. P. 1316-1326. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310214
25. Hughes B.L., Clifton R.G., Rouse D.J., Saade G.R., Dinsmoor M.J., Reddy U.M. et al.; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. A trial of hyperimmune globulin to prevent congenital cytomegalovirus infection // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 385, N 5. P. 436-444. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1913569
26. URL: https://www.drugs.com/pregnancy/valacyclovir.html
27. D’Antonio F., Marinceu D., Prasad S., Khalil A. Effectiveness and safety of prenatal valacyclovir for congenital cytomegalovirus infection: systematic review and meta-analysis // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2023. Vol. 61, N 4. P. 436-444. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.26136