Pathogenetic aspects of missed pregnancy

• Khalid Haddad
• Agamurad A. Orazmuradov
• Zhasmina Zh. Suleymanova
• Olga A. Demina
• Sergey G. Morozov
• Juliya V. Krylova

Abstract

Missed pregnancy (MP) – one of the unresolved problems in Russian Federation and in the world due to the insufficiently studied etiology and pathogenesis. The frequency of MP over the past decade has increased from 10–20 to 45–88.6%. High prevalence, polyetiology, lack of reliable methods of prevention creates the need to search for new mechanisms of the development of the disease. The article discusses current data of the possible causes and mechanisms of the development of missed pregnancy.

Keywords:missed pregnancy; spontaneous miscarriage; early pregnancy; reproductive losses; chronic endometritis

REFERENCES

1. Manukhin I.B., Kraposhina T.P., Manukhina Е.I., Kerimova S.P., Ispas A.A. Undeveloped pregnancy: etiopathogenesis, diagnostics, treatment. Tavricheskiy mediko-biologicheskiy vestnik [Taurian Medical and Biological Bulletin]. 2018; 21 (2-2): 182–8. (in Russian)

2. Non-developing pregnancy. 2nd ed., revised and additional. In: V.E. Radzinsky. Moscow: GEOTAR-Media, 2019: 178 р. (in Russian)

3. Kokhno N.I., Samoylova T.E., Dokudaeva Sh.A. Pregravid prognostic criteria of deciduitis. Ginekologiya [Gynecology]. 2019; 21 (2): 58–65. (in Russian)

4. Lidegaard O., Mikkelsen A.P., Egerup P., Kolte A.M., Rasmussen S.C., Nielsen H.S. Pregnancy loss: A 40-year nationwide assessment. Acta Obstet Gynecol Scand. 2020; 99 (11): 1492–6.

5. Tikhomirova S.V., Diunov A.G., Palyutina E.Yu., Meshkova A.K., Smirnova N.A. The analysis of fetus karyotype abnormalities in undeveloped natural pregnancy. Vestnik Ivanovskoy meditsinskoy akademii [Bulletin of the Ivanovo Medical Academy]. 2015; 20 (2): 34–9. (in Russian)

6. Bitsadze V.O., Samburova N.V., Makatsariya N.A., Mishchenko A.L. Folat deficiency states in obstetric practice and the problem of their correction. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya [Obstetrics, Gynecology and Reproduction]. 2016; 10 (1): 38–48. (in Russian)

7. Ordiyants I.M., Barabasheva S.S. Non-developing pregnancy: view of the problem. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2018; 6 (3): 92–6. (in Russian)

8. Non-developing pregnancy. Methodical recommendations of MARS (Interdisciplinary Association of Specialists in Reproductive Medicine). Version 1.0. In: V.E. Radzinsky, et al. (author-compiler). Mosсow: Redaktsiya zhurnala StatusPraesens, 2015: 52 р. (in Russian)

9. Kushnir V.A., Solouki S., Sarig-Meth T., Vega M.G., Albertini D.F., Darmon S.K., et al. Systemic inflammation and autoimmunity in women with chronic endometritis. Am J Reprod Immunol. 2016; 75 (6): 672−7.

10. Zhi Z., Yang W., Liu L., Jiang X., Pang L. Early missed abortion is associated with villous angiogenesis via the HIF-1α/VEGF signaling pathway. Arch Gynecol Obstet. 2018; 298 (3): 537–43.

11. Jing G., Yao J., Dang Y., Liang W., Xie L., Chen J., et al. The role of β-HCG and VEGF-MEK/ERK signaling pathway in villi angiogenesis in patients with missed abortion. Placenta. 2020; 103: 16–23.

12.  Fang J., Xie B., Chen B., et al. Biochemical clinical factors associated with missed abortion independent of maternal age: A retrospective study of 795 cases with missed abortion and 694 cases with normal pregnancy. Medicine (Baltimore). 2018; 97 (50): e13573.

13. Xia S., Zhen Y., Ma H., Wang A. Abnormal expression of microRNA-575 leads to missed abortion through regulating apoptosis and angiogenesis. Exp Ther Med. 2017; 14 (5): 3993–4000.

14. Zhu Q., Dong Y.C., Zhang L., Ma X., Xia H.F. miR-98 is involved in missed abortion by targeting GDF6 and FAPP2. Reproduction. 2020; 159 (5): 525–37.

15. Tian Q.-X., Xia S.-H., Wu Y.-H., Zhang J.-H., Wang L.-Y., Zhu W.-P. Comprehensive analysis of the differential expression profile of microRNAs in missed abortion. Kaohsiung J Med Sci. 2020; 36 (2): 114–21.

16. Olina A.A. Hypothyroidism and early fetal demise. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [Journal of Obstetrics and Women’s Diseases]. 2018; 67 (3): 49–54. DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD67349-54 (in Russian)

17. Bakleycheva M.O., Kovaleva I.V., Bespalova O.N., Kogan I.Yu. The effect of vitamin D on women’s reproductive health. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [Journal of Obstetrics and Women’s Diseases]. 2018; 67 (3): 4–19. (in Russian)

18. Lebedeva O.P., Zhukova I.O., Ivashova O.N., Pakhomov S.P. Immune aspects of early stage miscarriages: The role of CD16+. Tavricheskiy mediko-biologicheskiy vestnik [Taurian Medical and Biological Bulletin]. 2017; 20 (2-2): 68–71. (in Russian)

19. Kovaleva I.V., Bespalova O.N. Effects of vitamin D on human reproductive function. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [Journal of Obstetrics and Women’s Diseases]. 2017; 66 (S): 30–2. (in Russian)

20. En’kova E.V., Atyakshin D.A., Gayskaya O.V., Khoperskaya O.V. Evalution of the population of the mast cells of the decidual tissue and the status of vitamin D in women with undeveloped pregnancy in the embryonic period. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy [Bulletin of New Medical Technologies]. 2018; 25 (3): 21–7. DOI: https://doi.org/10.24411/1609-2163-2018-16141 (in Russian)

21. Bespalova O.N., Bakleycheva M.O., Kovaleva I.V., et al. Expression of vitamin D and its receptors in the villous chorion in missed miscarriage. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2019; (11): 89–96. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2019.11.89-96 (in Russian)

22. Orazmuradov A.A., Akhmatova A.N., Haddad Kh., Lopatin A.M., Bekbaeva I.V., Arakelyan G.A., et al. Predictive markers of missed miscarriage. Int J Biomed. 2021; 11 (1): 65–7.

23. Orazmuradov A.A., Morozov S.G., Akhmatova A.N., Haddad Kh., Lopatin A.M., Ramazanova F.U., et al. Dyslipidemia as predictor of missed miscarriage. Int J Biomed. 2021; 11 (4): 418–21. DOI: https://doi.org/10.21103/Article11(4)_OA4

24. Khaddad Kh., Orazmuradov A.A., Morozov S.G., Akhmatova A.N., Lopatin A.M., Krylova Yu.V., et al. Metabolic features of patients with missed miscarriage. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2021; 9 (3 Suppl): 30–4. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-3suppl-30-34 (in Russian)

Qiao-Xian Tian и соавт. в 2020 г. выявили, что сверхэкспрессия (hsa-miR-22-3p, hsa-miR-145-3p, hsa-miR-107, hsa-miR-361-3p и hsa-miR-378c) может привести к снижению уровня экспрессии генов, участвующих в сигнальном пути HIF-1/VEGF, отрицательно влияя на ангиогенез, имплантацию и прогрессирование беременности [15].

Была описана роль эндокринного фактора в структуре причин невынашивания беременности. Особое внимание уделялось гиперандрогении, которая встречается у женщин с НБ и самопроизвольными выкидышами в анамнезе. Стертые формы гиперандрогении надпочечникового генеза - ведущий фактор первичной НБ у 30% женщин. С другой стороны, у 23% пациенток с дисфункцией щитовидной железы отмечается невынашивание беременности, а у 10-15% явные или субклинические формы гипотиреоза [2]. Считается, что ХГЧ, обладая тиреотропным действием, вызывает гипертрофию и гиперстимуляцию щитовидной железы. Повышенный уровень тироксина по принципу отрицательной обратной связи приводит к снижению уровня тиреотропного гормона, что обусловливает увеличение почечного кровотока, клубочковой фильтрации и тем самым гиперэкскрецию йода с мочой [16].

В последние годы широко обсуждается роль дефицита витамина D в генезе невынашивания беременности. Существует мнение, что витамин D является одним из иммунных регуляторов имплантации [2]. С одной стороны, он инициирует местную противовоспалительную реакцию, ингибирует пролиферацию Тh1 и ограничивает продукцию ИНФ-γ, ИЛ-2 и ФНОα, а с другой - индуцирует рост децидуальной ткани и цитокины Тh2, оказывающие протективное действие на беременность [17-19].

В этой связи дефицит витамина D расценивается как фактор риска НБ. Так, при снижении его концентрации <50 нмоль/л частота НБ увеличивается в 2 раза [20].

Результаты иммуногистохимического и иммунофлуоресцентного исследования с применением конфокальной лазерной сканирующей микроскопии, проведенные O. Bespalova и соавт. в 2019 г., показали, что экспрессия витамина D и его рецепторов (VDR) обнаруживается в синцитио-, цитотрофобластах и во вневорсинчатых трофобластах, а также в строме ворсинок хориона и децидуальной ткани. Так, при НБ выявлено снижение экспрессии витамина D и VDR в ворсинах хориона и уровня транспортной формы витамина D - кальцидиола в сыворотке крови [21].

A.А. Оразмурадов и соавт. (2021) изучали серологические маркеры у женщин с НБ. Результаты исследования показали ряд маркеров, среди которых прогностической значимостью, по мнению авторов, обладают легкие цепи гамма-глобулинов - immunoglobulin kappa variable 3-15 (KV315). Интересно, что данный маркер нередко используется как вспомогательный для диагностики аутоиммунных воспалительных процессов, что подтверждает наличие хронического эндометрита у пациенток с НБ [22].

В последнее время в литературе были опубликованы интересные данные о наличии прогностических биомаркеров НБ у женщин с дислипидемией. Наиболее перспективным серологическим маркером, по мнению авторов, считается аполипопротеин C-II (APOC2). Важно отметить, что результаты исследования отмечают нарушение липидного обмена у женщин с НБ и прямую корреляцию с выявленным маркером APOC2 [23, 24].

В основе успешной профилактики потерь беременности лежит понимание основных звеньев патогенеза. Однако в настоящее время в отношении понимания механизмов развития НБ больше вопросов, чем ответов. Ведущим механизмом считается воспалительный процесс, приводящий к нарушению гомеостаза на организменном, органном, тканевом и клеточном уровнях.

ЛИТЕРАТУРА

1. Манухин И.Б., Крапошина Т.П., Манухина Е.И., Керимова С.П., Испас А.А. Неразвивающаяся беременность: этиопатогенез, диагностика, лечение // Таврический медико-биологический вестник. 2018. Т. 21, № 2-2. С. 182-188.

2. Неразвивающаяся беременность. 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В.Е. Радзинского. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. 178 с.

3. Кохно Н.И., Самойлова Т.Е., Докудаева Ш.А. Прегравидарные прогностические критерии децидуита // Гинекология. 2019. Т. 21, № 2. С. 58-65.

4. Lidegaard O., Mikkelsen A.P., Egerup P., Kolte A.M., Rasmussen S.C., Nielsen H.S. Pregnancy loss: A 40-year nationwide assessment // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2020. Vol. 99, N 11. P. 1492-1496.

5. Тихомирова С.В., Диунов А.Г, Палютина Е.Ю., Мешкова А.К., Смирнова Н.А. Анализ аномалий кариотипа плода при неразвивающейся беременности, наступившей естественным путем // Вестник Ивановской медицинской академии. 2015. Т. 20, № 2. С. 34-39.

6. Бицадзе В.О., Самбурова Н.В., Макацария Н.А., Мищенко А.Л. Фолатдефицитные состояния в акушерской практике и проблема их коррекции // Акушерство, гинекология и репродукция. 2016. Т. 10, № 1. С. 38-48.

7. Ордиянц И.М., Барабашева С.С. Неразвивающаяся беременность: взгляд на проблему // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6, № 3. С. 92-96.

8. Неразвивающаяся беременность. Методические рекомендации МАРС. Версия 1.0. Москва : Редакция журнала StatusPraesens, 2015. 52 с.

9. Kushnir V.A., Solouki S., Sarig-Meth T., Vega M.G., Albertini D.F., Darmon S.K. et al. Systemic inflammation and autoimmunity in women with chronic endometritis // Am. J. Reprod. Immunol. 2016. Vol. 75, N 6. P. 672−677.

10. Zhi Z., Yang W., Liu L., Jiang X., Pang L. Early missed abortion is associated with villous angiogenesis via the HIF-1α/VEGF signaling pathway // Arch. Gynecol. Obstet. 2018. Vol. 298, N 3. P. 537-543.

11. Jing G., Yao J., Dang Y., Liang W., Xie L., Chen J. et al. The role of β-HCG and VEGF-MEK/ERK signaling pathway in villi angiogenesis in patients with missed abortion // Placenta. 2020. Vol. 103. P. 16-23.

12.  Fang J., Xie B., Chen B. et al. Biochemical clinical factors associated with missed abortion independent of maternal age: A retrospective study of 795 cases with missed abortion and 694 cases with normal pregnancy // Medicine (Baltimore). 2018. Vol. 97, N 50. Article ID e13573.

13. Xia S., Zhen Y., Ma H., Wang A. Abnormal expression of microRNA-575 leads to missed abortion through regulating apoptosis and angiogenesis // Exp. Ther. Med. 2017. Vol. 14, N 5. P. 3993-4000.

14. Zhu Q., Dong Y.C., Zhang L., Ma X., Xia H.F. miR-98 is involved in missed abortion by targeting GDF6 and FAPP2 // Reproduction. 2020. Vol. 159, N 5. P. 525-537.

15. Tian Q.-X., Xia S.-H., Wu Y.-H., Zhang J.-H., Wang L.-Y., Zhu W.-P. Comprehensive analysis of the differential expression profile of microRNAs in missed abortion // Kaohsiung J. Med. Sci. 2020. Vol. 36, N 2. P. 114-121.

16. Олина А.А. Гипотиреоз и неразвивающаяся беременность // Журнал акушерства и женских болезней. 2018. Т. 67, № 3. С. 49-54. DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD67349-54

17. Баклейчева М.О., Ковалева И.В., Беспалова О.Н., Коган И.Ю. Влияние витамина D на репродуктивное здоровье женщины // Журнал акушерства и женских болезней. 2018. Т. 67, № 3. С. 4-19.

18. Лебедева О.П., Жукова И.О., Ивашова О.Н., Пахомов С.П. Иммунные аспекты невынашивания беременности ранних сроков: роль CD 16+ // Таврический медико-биологический вестник. 2017. Т. 20, № 2-2. С. 68-71.

19. Ковалева И.В., Беспалова О.Н. Эффекты витамина D на репродуктивную функцию человека // Журнал акушерства и женских болезней. 2017. Т. 66, № S. 30-32.

20. Енькова Е.В., Атякшин Д.А., Гайская О.В., Хоперская О.В. Оценка популяции тучных клеток децидуальной ткани и статуса витамина D у женщин с неразвивающейся беременностью в эмбриональном периоде // Вестник новых медицинских технологий. 2018. Т. 25, № 3. С. 21-27. DOI: https://doi.org/10.24411/1609-2163-2018-16141

21. Беспалова О.Н., Баклейчева М.О., Ковалева И.В. и др. Экспрессия витамина D и его рецепторов в ворсинчатом хорионе при неразвивающейся беременности // Акушерство и гинекология. 2019. № 11. С. 89-96. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2019.11.89-96

22. Orazmuradov A.A., Akhmatova A.N., Haddad Kh., Lopatin A.M., Bekbaeva I.V., Arakelyan G.A. et al. Predictive markers of missed miscarriage // Int. J. Biomed. 2021. Vol. 11, N 1. P. 65-67.

23. Orazmuradov A.A., Morozov S.G., Akhmatova A.N., Haddad Kh., Lopatin A.M., Ramazanova F.U. et al. Dyslipidemia as predictor of missed miscarriage // Int. J. Biomed. 2021. Vol. 11, N 4. P. 418-421. DOI: https://doi.org/10.21103/Article11(4)_OA4

24. Хаддад Х., Оразмурадов А.А., Морозов С.Г., Ахматова А.Н., Лопатин А.М., Крылова Ю.В. и др. Метаболические особенности пациенток с неразвивающейся беременностью // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 3. Приложение. С. 30-34. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-3suppl-30-34

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)