Obesity is a risk factor of recurrent miscarriage

• Sergey A. Mikhalev
• Diana N. Masalimova

Abstract

Despite numerous scientific studies on the analysis of the causes of recurrent miscarriage, up to 40% of risk factors remain uncertain/unknown. This circumstance determined the direction of our study.

The aim of the study was to analyze and summarize the scientific data accumulated to date on the pathogenesis of recurrent miscarriage in obese women.

Material and methods. A search was made for scientific publications for 2012–2022 in the Cochrane Library, Science Direct, PubMed, ELibrary databases using the keywords: pathogenesis, miscarriage, obesity, risk factor. Obesity is a key trigger in the pathogenesis of recurrent miscarriage in women of fertile age.

Conclusion. To date, the pathogenesis has not been fully disclosed, which makes it difficult to predict the outcomes of the above disorders. There is an obvious need for well-designed, high-quality studies whose results will allow development of effective patient management algorithms and improve reproductive/perinatal outcomes.

Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Funding. The authors declare the absence of external funding for the study and publication of the article.

Contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Keywords:miscarriage; obesity; risk factor; maternal obesity; high body mass index

REFERENCES

1. Recurrent pregnancy loss causes, controversies and treatment. 3^rd ed. In: H.J.A. Carp. 2020.

2. Quenby S., Gallos I.D., Dhillon-Smith R.K., Podesek M., Stephenson M.D., Fisher J., et al. Miscarriage matters: the epidemiological, physical, psychological, and economic costs of early pregnancy loss. Lancet. 2021; 397 (10 285): 1658–67. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(21)00682-6

3. Dimitriadis E., Menkhorst E., Saito S., Kutteh W.H., Brosens J.J. Recurrent pregnancy loss. Nat Rev Dis Primers. 2020; 6 (1): 98.

4. Magnus M.C., Wilcox A.J., Morken N.-H., Weinberg C.R., Haberg S.E. Role of maternal age and pregnancy history in risk of miscarriage: prospective register based study. BMJ. 2019; 364: l869.

5. Orazov M.R., Mikhaleva L.M., Semenov P.A. Chronic endometritis: pathogenesis, diagnosis, management and associated infertility. Klinicheskaya i eksperimental’naya morfologiya [Clinical and Experimental Morphology]. 2020; 9 (2): 16–25. DOI: https://doi.org/10.31088/CEM2020.9.2.16-25 (in Russian)

6. Li Y., et al. Evaluation of peripheral and uterine immune status of chronic endometritis in patients with recurrent reproductive failure. Fertil Steril. 2020; 113: 187–96.e1.

7. Volkova S.V., Abitova M.Z., Mikhaleva L.M., Khamoshina M.B., Orazov M.R. Reasons for infertility at endometriosis: versions and contraversions of the XXI century. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2020; 8 (3): 110–4. DOI: https://doi.org/10.24411/2303-9698-2020-13018 (in Russian)

8. Meroni P.L., et al. Obstetric and vascular antiphospholipid syndrome: same antibodies but different diseases? Nat Rev Rheumatol. 2018; 14: 433–40.

9. Rahman A., Khan N., Rahmana M. Maternal anaemia and risk of adverse obstetric and neonatal outcomes in South Asian countries: A systematic review and meta-analysis. Public Health Pract (Oxf). 2020; 1: 100021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.puhip.2020.100021 Epub 2020 Jun 18.

10. Kida N., Matsuo Y., Hashimoto Y., Nishi K., Tsuzuki-Nakao T., Bono H., et al. Cigarette smoke extract activates hypoxia-inducible factors in a reactive oxygen species-dependent manner in stroma cells from human endometrium. Antioxidants (Basel). 2021; 10 (1): 48. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox10010048 Epub 2021 Jan 3.

11. Radzinsky V.E., Botasheva T.L., Kotaysh G.A. (eds). Fatness. Diabetes. Pregnancy. Versions and contraversions. Clinical practices. Prospects. Moscow: GEOTAR-Media; 2020: 528 p. (in Russian)

12. Inoue Y., Qin B., Poti J., Sokol R., Gordon-Larsen P. Epidemiology of obesity in adults: latest trends. Curr Obes Rep. 2018; 7: 276–88. DOI: https://doi.org/10.1007/s13679-018-0317-8

13. Weir C.B., Jan A. BMI Classification Percentile and Cut Off Points. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL : StatPearls Publishing, 2022 Jan.

14. Andreeva E.N., Sheremet’eva E.V., Fursenko V.A. Obesity – a threat to the reproductive potential of Russia. Ozhirenie i metabolism [Obesity and Metabolism]. 2019; 16 (3): 20–8. DOI: https://doi.org/10.14341/omet10340 (in Russian)

15. Leeners B., Geary N., Asarian L. Ovarian hormones and obesity. Hum Reprod Update. 2017; 23 (3)L: 300–21. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmw045 Epub 2017 Mar 2.

16. Blüher M. Metabolically healthy obesity. Endocr Rev. 2020; 41 (3): 405–20. DOI: https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa004

17. Hunter T, Hart R. Reproductive consequences of obesity. In: IntechOpen. 2018.

18. Silvestris E., Pergola G.D., Rosania R., Loverro G. Obesity as disruptor of the female fertility. Reprod Biol Endocrinol. 2018; 16: 22.

19. Childs G.V., Odle A.K., MacNicol M.C., MacNicol A.M. The importance of leptin to reproduction. Endocrinology. 2021; 162 (2): bqaa204. DOI: https://doi.org/10.1210/endocr/bqaa204

20. Obstetrics: a national guide. In: G.M. Savel’eva, G.T. Sukhikh, V.N. Serov, V.E. Radzinsky. 2nd ed., reprint and additional. Moscow: GEOTAR-Media, 2018. (The series «National Guidelines») (in Russian)

21. Gambineri A., Laudisio D., Marocco C., Radellini S., Colao A., Savastano S. Female infertility: which role for obesity? Int J Obes Suppl. 2019; 9: 65–72.

22. Bellver J., Marín C., Lathi R.B., Murugappan G., Labarta E., Vidal C., et al. Obesity affects endometrial receptivity by displacing the window of implantation. Reprod Sci. 2021l; 28 (11): 3171–80. DOI: https://doi.org/10.1007/s43032-021-00631-1

23. Salamonsen L.A., Dimitriadis E. Infertility and the endometrium. Clin Exp Obstet Gynecol. 2022; 49 (9): 195. DOI: https://doi.org/10.31083/j.ceog4909195

24. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mel’nichenko G.A., Mazurina N.V., Andreeva E.N., Bondarenko I.Z., et al. Interdisciplinary clinical recommendations «Treatment of obesity and comorbid diseases». Ozhirenie i metabolism [Obesity and Metabolism]. 2021; 18 (1): 5–99. DOI: https://doi.org/10.14341/omet12714 (in Russian)

25. Carlson M.J., Thiel K.W., Leslie K.K. Catch it before it kills: progesterone, obesity, and the prevention of endometrial cancer. Discov Med. 2012; 14 (76): 215–22.

26. Muscogiuri G., Barrea L., Savastano S., et al. Somatotropic axis and obesity: is there any role for the Mediterranean diet? Nutrients. 2019; 11 (9): 2228. DOI: https://doi.org/10.3390/nu11092228 Epub 2019 Sep 16.

27. Zhou Y., Li H., Zhang Y., Zhang L., Liu J., Liu J. Association of maternal obesity in early pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a Chinese prospective cohort analysis. Obesity (Silver Spring). 2019; 27: 1030–6.

28. Ghimire P.R., Akombi-Inyang B.J., Tannous C., Agho K.E. Association between obesity and miscarriage among women of reproductive age in Nepal. PLoS One. 2020; 15 (8): e0236435. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0236435 Epub 2020 Aug 6.

Доказана роль гормона роста в успешной репродукции, его влияние на овариальный стероидогенез и рецептивность эндометрия. Кроме того, гормон роста усиливает рост примордиальных фолликулов и предотвращает их атрезию, взаимодействует с гонадотропинами на более поздних стадиях фолликулогенеза и лютеинизации, а также способствует отбору и развитию доминантного фолликула [21].

У пациенток, страдающих ожирением, отмечено снижение уровня гормона роста в сыворотке крови и повышение скорости его выведения [25, 26]. Этому способствуют многие факторы, в частности нарушение регуляции соматолиберина, соматостатина, а также гиперинсулинемия и избыток циркулирующих свободных жирных кислот [21].

Учитывая признанное негативное влияние ожирения на эмбрион, эндометрий и яйцеклетки, разумно предположить, что частота выкидышей будет выше в популяции с ожирением.

Установлена связь между избыточной массой тела и высокой вероятностью потери беременности. Анализ исходов 18 481 нерожавших женщин показал, что по сравнению с данными нормовесных женщин ожирение ассоциировано с повышением риска ранней потери плода [относительный риск (ОР) 1,51; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,15-1,99]. Дальнейший анализ показал, что ожирение достоверно связано с высокой частотой спонтанных абортов (ОР 1,51; 95% ДИ 1,13-2,02) [27], а вероятность потери беременности в 1,45 раза выше у женщин с ожирением, чем у нормовесных (ОР 1,45; 95% ДИ 1,06-1,98, p=0,021) [28].

Таким образом, ожирение, являющееся мировой проблемой XXI в., несомненно, оказывает как системное воздействие на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую связь, вызывая эндокринопатию, так и местное, приводящее к нарушению фолликулогенеза яичников и вызывающее эндометриопатию, в свою очередь приводящие к потерям беременности. Вышесказанное свидетельствует о необходимости мультидисциплинарного подхода к профилактике и лечению ПНБ у женщин с ожирением с участием врачей различного профиля: эндокринологов, диетологов, акушеров-гинекологов.

Заключение

Ожирение является одним из факторов риска невынашивания беременности. Очевидно негативное влияние ожирения на качество яйцеклеток, эмбрионов как непосредственно, так и через механизмы эндометриопатии. Необходимы дальнейшие исследования, которые позволят точнее оценить вклад различных факторов риска и патогенеза в формирование ПНБ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Привычное невынашивание беременности: причины, версии и контраверсии, лечение / под ред. Карпа Г.Дж.А. ; пер. с англ. ; под ред. В.Е. Радзинского. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2017.

2. Quenby S., Gallos I.D., Dhillon-Smith R.K., Podesek M., Stephenson M.D., Fisher J. et al. Miscarriage matters: the epidemiological, physical, psychological, and economic costs of early pregnancy loss // Lancet. 2021. Vol. 397, N 10 285. P. 1658-1667. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(21)00682-6

3. Dimitriadis E., Menkhorst E., Saito S., Kutteh W.H., Brosens J.J. Recurrent pregnancy loss // Nat. Rev. Dis. Primers. 2020. Vol. 6, N 1. P. 98.

4. Magnus M.C., Wilcox A.J., Morken N.-H., Weinberg C.R., Haberg S.E. Role of maternal age and pregnancy history in risk of miscarriage: prospective register based study // BMJ. 2019. Vol. 364. P. l869.

5. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Семенов П.А. Хронический эндометрит: патогенез, диагностика, лечение и его связь с бесплодием // Клиническая и экспериментальная морфология. 2020. T. 9, № 2. C. 16-25.

6. Li Y. et al. Evaluation of peripheral and uterine immune status of chronic endometritis in patients with recurrent reproductive failure // Fertil. Steril. 2020. Vol. 113. P. 187-196.e1.

7. Волкова С.В., Абитова М.З., Михалева Л.М., Хамошина М.Б., Оразов М.Р. Причины бесплодия при эндометриозе: версии и контраверсии XXI в. // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. T. 8, № 3. C. 110-114.

8. Meroni P.L. et al. Obstetric and vascular antiphospholipid syndrome: same antibodies but different diseases? // Nat. Rev. Rheumatol. 2018. Vol. 14. P. 433-440.

9. Rahman A., Khan N., Rahmana M. Maternal anaemia and risk of adverse obstetric and neonatal outcomes in South Asian countries: A systematic review and meta-analysis // Public Health Pract. (Oxf.). 2020. Vol. 1. Article ID 100021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.puhip.2020.100021 Epub 2020 Jun 18.

10. Kida N., Matsuo Y., Hashimoto Y., Nishi K., Tsuzuki-Nakao T., Bono H. et al. Cigarette smoke extract activates hypoxia-inducible factors in a reactive oxygen species-dependent manner in stroma cells from human endometrium // Antioxidants (Basel). 2021. Vol. 10, N 1. P. 48. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox10010048 Epub 2021 Jan 3.

11. Радзинский В.Е., Боташева Т.Л., Котайш Г.А. (ред.). Ожирение. Диабет. Беременность. Версии и контраверсии. Клинические практики. Перспективы. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020. 528 с.

12. Inoue Y., Qin B., Poti J., Sokol R., Gordon-Larsen P. Epidemiology of obesity in adults: latest trends // Curr. Obes. Rep. 2018. Vol. 7. P. 276-288. DOI: https://doi.org/10.1007/s13679-018-0317-8

13. Weir C.B., Jan A. BMI Classification Percentile and Cut Off Points // StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL : StatPearls Publishing, 2022 Jan.

14. Андреева Е.Н., Шереметьева Е.В., Фурсенко В.А. Ожирение - угроза репродуктивного потенциала России // Ожирение и метаболизм. 2019. Т. 16, № 3. С. 20-28. DOI: https://doi.org/10.14341/omet10340

15. Leeners B., Geary N., Asarian L. Ovarian hormones and obesity // Hum. Reprod. Update. 2017. Vol. 23, N 3. P. 300-321. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmw045 Epub 2017 Mar 2.

16. Blüher M. Metabolically healthy obesity // Endocr. Rev. 2020. Vol. 41, N 3. P. 405-420. DOI: https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa004

17. Hunter T, Hart R. Reproductive consequences of obesity // IntechOpen. 2018.

18. Silvestris E., Pergola G.D., Rosania R., Loverro G. Obesity as disruptor of the female fertility // Reprod. Biol. Endocrinol. 2018. Vol. 16. P. 22.

19. Childs G.V., Odle A.K., MacNicol M.C., MacNicol A.M. The importance of leptin to reproduction // Endocrinology. 2021. Vol. 162, N 2. Pii: bqaa204. DOI: https://doi.org/10.1210/endocr/bqaa204

20. Акушерство : национальное руководство / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского. 2-е изд., перераб. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. (Серия "Национальные руководства")

21. Gambineri A., Laudisio D., Marocco C., Radellini S., Colao A., Savastano S. Female infertility: which role for obesity? // Int. J. Obes. Suppl. 2019. Vol. 9. P. 65-72.

22. Bellver J., Marín C., Lathi R.B., Murugappan G., Labarta E., Vidal C. et al. Obesity affects endometrial receptivity by displacing the window of implantation // Reprod. Sci. 2021. Vol. 28, N 11. P. 3171-3180. DOI: https://doi.org/10.1007/s43032-021-00631-1

23. Salamonsen L.A., Dimitriadis E. Infertility and the endometrium // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2022. Vol. 49, N 9. P. 195. DOI: https://doi.org/10.31083/j.ceog4909195

24. Дедов И.И., Шестакова М.В., Мельниченко Г.А., Мазурина Н.В., Андреева Е.Н., Бондаренко И.З. и др. Междисциплинарные клинические рекомендации "Лечение ожирения и коморбидных заболеваний" // Ожирение и метаболизм. 2021. Т. 18, № 1. C. 5-99. DOI: https://doi.org/10.14341/omet12714

25. Carlson M.J., Thiel K.W., Leslie K.K. Catch it before it kills: progesterone, obesity, and the prevention of endometrial cancer // Discov. Med. 2012. Vol. 14, N 76. P. 215-222.

26. Muscogiuri G., Barrea L., Savastano S. et al. Somatotropic axis and obesity: is there any role for the Mediterranean diet? // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 9. P. 2228. DOI: https://doi.org/10.3390/nu11092228 Epub 2019 Sep 16.

27. Zhou Y., Li H., Zhang Y., Zhang L., Liu J., Liu J. Association of maternal obesity in early pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a Chinese prospective cohort analysis // Obesity (Silver Spring). 2019. Vol. 27. P. 1030-1036.

28. Ghimire P.R., Akombi-Inyang B.J., Tannous C., Agho K.E. Association between obesity and miscarriage among women of reproductive age in Nepal // PLoS One. 2020. Vol. 15, N 8. Article ID e0236435. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0236435 Epub 2020 Aug 6.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)