Pregravidary “thorns” of anti-recurrent pharmacotherapy after myomectomy

• Vadim A. Khorolsky
• Vladislavа A. Novikovа

Abstract

The aim of the study was to assessment of the features of the pregravid lead-up after organ-preserving surgical and anti-recurrence pharmacological therapy for uterine fibroids (UF).

Material and methods. A prospective cohort study was performed. Clinical base: perinatal center of the regional clinical hospital No. 2, perinatal center of the children’s regional clinical hospital. Study period: 2014–2019. The study included 150 women of reproductive age with spontaneous pregnancy after laparoscopic myomectomy (ME) and a course of anti-recurrence therapy. The selection was carried out individually: mifepristone, gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRH agonist) or ulipristal acetate.

Results. After removal of myomatous nodes (1–5, maximum diameter 150 mm) and remaining 1 to 5 nodes not removed due to isthmus localization or small size, mifepristone was used as anti-relapse therapy (58%). A 3-month course of anti-recurrence therapy reduced the number of remaining UF nodes up to the complete disappearance of some of them (from 2.25±1.02 to 0.91±0.68, p<0.001). The growth of the remaining myomatous nodes against the background of the subsequent intake of COCs (low-dose, containing a gestagen with antiproliferative activity – drospirenone, dienogest) was not observed, the size of the nodes decreased almost two-fold (from 15.81±2.68 to 8.94±5.49 mm, p<0.001). This provided a significant decrease (p<0.001) in the maximum size of the remaining myomatous nodes in comparison with those after ME. The maximum size of the remaining myomatous nodes before the conditionally fertile cycle did not exceed 10.0 mm on average, and taking ulipristal acetate (n=0.04) made it possible to achieve their smallest size – 7.63±5.70 mm.

Benign breast dysplasia (BBD) accompanied 72% of women in the cohort. The greatest likelihood of BBD is associated with the need to GnRH agonists; more associated with mifepristone than with ulipristal acetate (OR 3.92, 95% CI 1.80–8.55). Taking GnRH agonists was associated with the complete disappearance of signs of DMDM, taking mifepristone or ulipristal acetate – with its debut. Taking COCs in the first 3 months was associated with an increase in clinical and/or ultrasound signs of diffuse mastopathy, the number of small cysts, the frequency of which by the time of COC withdrawal gradually returned to baseline or decreased.

The ultrasound thickness of the endometrium after taking mifepristone and ulipristal acetate significantly exceeded those after taking GnRH agonists; 3 months of taking COCs - led to its normalization. The number of fertile cycles was 3.58±1.61 (from 1 to 8); in 1/2 women, pregnancy occurred in the 2^nd (20%), 3^rd (29.33%) fertile cycles after the completion of COC use. The minimum age of the scar on the uterus was at least 12 months; the maximum was 22 months, on average 15.93±1.83 months. The association of the age of the scar on the uterus after ME with the required anti-recurrence therapy has not been established.

Conclusion. Myomectomy is a stage of personalized pregravid preparation of women with uterine fibroid, which implies not only adherence to modern intraoperative techniques, but targeted choice of anti-recurrent therapy, provision of conditions for myometrium repair for a period of at least 12 months by prescribing COCs. The multi-stage pregravid preparation of women proposed by us seems to be promising for improving the health indicators of women of reproductive age, the outcome of pregnancy and childbirth after organ-preserving treatment with UF.

Keywords:uterine fibroids; myomectomy; anti-recurrence therapy for uterine fibroids; combined oral contraceptives; preconception treatment; benign breast dysplasia; endometrial thickness

REFERENCES

1. Women’s consultation: guidance. In: V.E. Radzinsky, A.A. Olina, M.R. Orazov, et al.; V.E. Radzinsky (ed.). 4th ed., revised and additional. Moscow, 2021: 576 p. (Chapter V; pages 299–303) (in Russian)

2. Tikhomirov A.L. Uterine fibroids: globalization of medical approach. Principles of pathogenetic pharmacotherapy of uterine fibroids. Review of international experience. In: V.E. Radzinsky (ed.). Moscow: Redaktsiya zhurnala StatusPraesens, 2019: 20 p. (in Russian)

3. Guide to outpatient care in obstetrics and gynecology. In: V.N. Serov, G.T. Sukhikh, V.N. Prilepskaya, V.E. Radzinsky (eds). Moscow: GEOTAR-Media, 2016: 1136 p. (in Russian)

4. Clinical guidelines (treatment protocol) «Uterine fibroids». Moscow, 2020: 32 p. (in Russian)

5. Cosyns S., Dony N., Tournaye H., Polyzos N.P. Ultrasonographic appearance of the endometrium after saline infusion in women presenting with PRM-associated endometrial changes, due to the use of ulipristal acetate. J Obstet Gynaecol. 2022; 42 (7): 2888–92.

6. Kanda R., Miyagawa Y., Wada-Hiraike O., Hiraike H., Nagasaka K., Ryo E., et al. Ulipristal acetate simultaneously provokes antiproliferative and proinflammatory responses in endometrial cancer cells. Heliyon. 2021; 8 (1): e08696.

7. Novikova V.A., Penzhoyan G.A., Khorol’sky V.A., Skladanovskaya T.V., Ponomarev V.V. The effect of anti-relapse therapy of uterine fibroids with antigestagens on the state of the mammary glands in women of reproductive age. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2017; (4): 108–13. (in Russian)

Выбор мифепристона был основным при наибольшем количестве оставшихся после МЭ узлов (2,43±1,05), превышающим таковое после терапии и улипристала ацетата (2,02±0,89, р=0,03). По завершении антирецидивной терапии данное отличие сохранялось, однако именно для мифепристона и улипристала ацетата отмечено наиболее значимое уменьшение числа оставшихся после МЭ узлов (р<0,001). Антирецидивная терапия, независимо от препарата, и курс приема КОК ознаменовались значимым уменьшением (р<0,001) максимального размера оставшихся миоматозных узлов в сравнении с их размерами после МЭ. Наибольший эффект (более чем двукратное уменьшение размера узла) достигался использованием улипристала ацетата. Максимальный размер оставшихся миоматозных узлов перед условно фертильным циклом в среднем не превышал 10,0 мм после всех антирецидивных препаратов, но прием улипристала ацетата (n=0,04) характеризовался их наименьшим размером - 7,63±5,70 мм, значимо меньшим в сравнении с эффектом мифепристона.

Оценено клиническое УЗ-состояние молочных желез на фоне приема КОК. Доброкачественная дисплазия молочной железы (ДДМЖ) выявлена у 72% женщин когорты, у 22,67% - с бессимптомным течением, у 24% - с УЗ-признаками кистозных образований, максимальный диаметр которых не превышал 15 мм (табл. 3).

ММ, требующая антирецидивной терапии, была по-разному сопряжена с ДДМЖ. Наибольшая вероятность ДДМЖ оказалась характерной для ММ, требующей назначения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ). Она значимо превосходила таковую при назначении мифепристона (c²=5,06, р=0,03) и особенно улипристала ацетата (c²=15,64, р<0,001). Вероятность ДДМЖ при ММ, требующей назначения мифепристона, была выше в сравнении с улипристала ацетатом (c²=12,43, р<0,001; ОШ=3,92; 95% ДИ 1,80-8,55).

Антирецидивная терапия отразилась на состоянии молочных желез. Итогом антирецидивной терапии ММ в когорте явилось снижение числа женщин с признаками ДДМЖ со 108 до 99 и циклической мастодинии с 74 до 65. Однако данный результат обусловлен разнонаправленным откликом МЖ на вид фармакотерапии. Прием аГнРГ сопровождался полным исчезновением клинических и сонографических признаков диффузных изменений в МЖ. Прием мифепристона или улипристала ацетата ознаменовался дебютом циклической мастодинии у 5 женщин (суммарно у 10), появлением у них УЗ-признаков диффузных изменений МЖ. Применение антирецидивной терапии значительно не повлияло на количество и диаметр кист в молочных железах (рис. 4).

Прием КОК в первые 3 мес был ассоциирован с обратимым нарастанием клинических и/или УЗ-признаков диффузных изменений паренхимы МЖ, увеличением численности мелких кист. Данные изменения оказались обратимыми к завершению приема КОК.

Динамика изменения толщины эндометрия представлена на рис. 5.

Выявлены характерные для каждого антирецидивного препарата изменения толщины эндометрия (табл. 4).

При приеме мифепристона и улипристала ацетата отмечалась наибольшая толщина эндометрия (13,81±1,56 и 13,72±1,21 мм, р=0,74), почти в 3 раза превышая аналогичный показатель после приема аГнРГ (4,05±0,85, р<0,001). Последующий прием КОК к концу 3-го месяца сопровождался нормализацией толщины эндометрия, сопоставимой после всех видов антирецидивной терапии. Отмечено значимое снижение толщины эндометрия после приема мифепристона и улипристала ацетата (до 5,56±0,92 мм, р<0,001, до 5,50±0,98 мм, р=0,002 соответственно); его прирост - после приема аГнРГ (до 5,47±0,91 мм, р<0,001). После отмены КОК толщина эндометрия в раннюю пролиферативную фазу 1-го фертильного цикла была сопоставима для всех видов антирецидивной терапии и значимо не отличалась от показателей 3-месячной давности.

Оценка восстановления фертильности у женщин с ММ после лапароскопической МЭ проводилась с учетом числа условно фертильных циклов, после которых наступила беременность (рис. 6А).

Число фертильных циклов составило 3,58±1,61 (от 1 до 8). Почти у половины женщин беременность наступила во 2-м (20%) и 3-м (29,33%) фертильных циклах после завершения приема КОК.

Минимальный возраст рубца на матке был не менее 12 мес, максимум - 22 мес, в среднем составлял 15,93±1,83 мес (см. рис. 6Б). Сопряженности возраста рубца на матке после МЭ с требуемой антирецидивной терапией выявлено не было (табл. 5).

Обсуждение

Органосохраняющее лечение ММ само по себе не гарантирует профилактику нарушения фертильности и репродуктивных неудач и требует поэтапной, преемственной, персонализированной ПП. Целесообразность лапароскопической МЭ с "рискованной" локализацией узлов (перешеечные или интерстициальные малых размеров) сохраняет дискуссионность. МЭ требует патогенетически обоснованного выбора антирецидивной терапии, препятствующей потенциальному росту неудаленных миоматозных узлов. Настоящее исследование показало, что антирецидивная терапия обеспечивает эффективное уменьшение количества и диаметра миоматозных узлов. Но неизбежны функциональные изменения со стороны органов-мишеней, в частности эндометрия и МЖ, подлежащих мониторингу в прегравидарном периоде. Риски истончения эндометрия, вплоть до атрофии, при назначении аГнРГ и изменений на фоне приема модуляторов прогестероновых рецепторов (PRM-Associated Endometrial Changes) известны [5, 6]. Авторы показали изменения УЗ-толщины эндометрия и клинико-сонографические признаки ДДМЖ после отмены антирецидивной терапии и последующего назначения КОК. Прием КОК в течение 3 менструальных циклов после завершения антирецидивной терапии способствует нормализации толщины эндометрия в преддверии фертильного цикла. Риски ДДМЖ ожидаемы и требуют мониторинга [7].

Заключение

МЭ является этапом персонализированной ПП у женщин с ММ и подразумевает не только соблюдение современных интраоперационных методик, но и таргетный выбор антирецидивной терапии, улучшение репарации эндо- и миометрия. Предложенная авторами многоэтапная ПП видится перспективной для улучшения показателей здоровья женщин репродуктивного возраста и восстановления естественной фертильности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Женская консультация : руководство / В.Е. Радзинский, А.А. Олина, М.Р. Оразов и др. ; под ред. В.Е. Радзинского. 4-е изд., перераб. и доп. Москва, 2021. 576 с. (Глава V. С. 299-303).

2. Тихомиров А.Л. Миома матки: глобализация медикаментозного подхода. Принципы патогенетической фармакотерапии миомы матки. Обзор международного опыта / под ред. В.Е. Радзинского. Москва : Редакция журнала StatusPraesens, 2019. 20 с.

3. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 1136 с.

4. Клинические рекомендации (протокол лечения) "Миома матки". Москва, 2020. 32 с.

5. Cosyns S., Dony N., Tournaye H., Polyzos N.P. Ultrasonographic appearance of the endometrium after saline infusion in women presenting with PRM-associated endometrial changes, due to the use of ulipristal acetate // J. Obstet. Gynaecol. 2022. Vol. 42, N 7. P. 2888-2892.

6. Kanda R., Miyagawa Y., Wada-Hiraike O., Hiraike H., Nagasaka K., Ryo E. et al. Ulipristal acetate simultaneously provokes antiproliferative and proinflammatory responses in endometrial cancer cells // Heliyon. 2021. Vol. 8, N 1. Article ID e08696.

7. Новикова В.А., Пенжоян Г.А., Хорольский В.А., Складановская Т.В., Пономарев В.В. Влияние антирецидивной терапии миомы матки антигестагенами на состояние молочных желез у женщин репродуктивного возраста // Акушерство и гинекология. 2017. № 4. С. 108-113.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)