Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) as a new way to diagnose severe preeclampsia

• Ivan V. Kondratyuk
• Mikhail M. Padrul
• Yulia V. Karakulova

Abstract

The aim of the study was to develop a method for diagnosing severe preeclampsia based on the determination of the quantitative content of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in blood serum.

Material and methods. The study included 91 pregnant women, including 80 women with various forms of hypertensive disorders [chronic arterial hypertension, gestational arterial hypertension, preeclampsia (moderate, severe], HELLP syndrome) – the study group. The comparison group consisted of 11 pregnant women without hypertensive disorders and without proteinuria. The control group consisted of 11 relatively healthy non-pregnant women, without signs of arterial hypertension. In the blood serum of pregnant women, the concentration of BDNF was determined by ELISA.

Results. In pregnant women with hypertensive disorders in the gestation period of 22–40 weeks, the level of BDNF in the serum of peripheral venous blood was determined. If its levels were ≥6.8 ng/ml the authors diagnosed severe preeclampsia, and at a value of 11.1 ng/ml, HELLP syndrome was diagnosed.

Keywords:pregnancy; preeclampsia; HELLP syndrome; brain-derived neurotrophic factor (BDNF)

REFERENCES

1. Maternal mortality in the Russian Federation in 2014. Methodological letter of the Ministry of Health of the Russian Federation dated 09.10.2015. 72 p. (in Russian)

2. Preeclampsia. Eclampsia. Edema, proteinuria and hypertensive disorders during pregnancy, childbirth and the postpartum period: Clinical guidelines (treatment protocol). Moscow, 2021: 40 p. (in Russian)

3. Radzinsky V.E., Fuks A.M. Obstetrics. Textbook. Moscow: GEOTAR-Media, 2016: 1040 p. (in Russian)

4. Serov V.N., Adamyan L.N., Shifman E.M. Hypertensive disorders during pregnancy, childbirth and the postpartum period. Clinical guidelines. Protocol. 2016: 7 p. (in Russian)

5. Gomazkov O.A. Pleiotropic effects of neurotrophins. Moscow: KDM, 2010: 136 p. (in Russian)

6. Tsepilov S.V., Karakulova Yu.V. Blood neurotrophins in chronic cerebral ischemia. Permskiy meditsinskiy zhurnal [Perm’ Medical Journal]. 2016; (6): 60–5. URL: https://permmedjournal.ru/PMJ/article/view/5942 (in Russian)

7. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th revision. Geneva, 1995 (additions 2021). URL: https://mkb-10.com/

8. Kamilova M.Ya., et al. Early and late preeclampsia: the course of pregnancy, childbirth and perinatal outcomes. Vestnik Avitsenny [Avicenna Bulletin]. 2016; 4 (69): 34–8. (in Russian)

9. Karakulova Yu.V., Padrul’ M.M., Kondratyuk I.V. A method for predicting the risk of developing severe complications of preeclampsia. Patent of the Russian Federation (RU 2741730 C1). Patent holder of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education named after academician E.A. Wagner. 2020. Bull. No. 4. URL: https://findpatent.ru/patent/274/2741730.html (in Russian)

10. Henderson J.T., et al. Preeclampsia screening: evidence report and systematic review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2017; 317 (16): 1668–83.

11. Kimura A., Namekata K., Guo X., Harada C., Harada T. Neuroprotection, growth factors and BDNF-TrkB signalling in retinal degeneration. Int J Mol Sci. 2016; 17 (9): E1584. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms17091584 PMID: 27657046

12. Yamamoto H., Gurney M.E. Human platelets contain brain-derived neurotrophic factor. J Neurosci. 1990; 10 (11): 3469–78.

Результаты и обсуждение

Проведено исследование гинекологического, акушерского анамнеза, изучены история родов и экстрагенитальные патологии у участниц. В группе с гипертензивными расстройствами (основная группа) чаще диагностировались эрозия шейки матки (n=29) (37,7±10,8) и хронический эндометрит (n=22) (28,6±10,1), хотя статистически значимых различий между группами выявлено не было. Доля первородящих в основной группе составила 66%, в группе сравнения - 27%. Также были получены статистически значимые различия между группами по способу родоразрешения и срокам гестации. В группе с гипертензивными расстройствами средний срок гестации на момент родоразрешения составил 35 нед, в группе сравнения - 38 нед (p=0,0004). Частота оперативного родоразрешения путем кесарева сечения в группе с гипертензивными расстройствами значительно превышала тот же параметр в группе сравнения (табл. 1).

Анамнестические данные беременных по экстрагенитальной патологии не показали статистически значимых межгрупповых различий.

Среди жалоб пациенток с гипертензивными расстройствами достоверно чаще встречались головная боль (n=31; 40,3%) (χ²=7,1; р=0,008), рвота (n=11; 14,3%), слабость (n=3; 3,9%).

Сравнительный анализ с использованием критерия Манна-Уитни показал, что в подгруппах с тяжелой ПЭ и HELLP-синдромом уровень BDNF был наиболее высоким и составил 16,3 (7,9-21,6) нг/мл (p=0,005/0,017) и 20,8 (12,6-30,1) нг/мл (p=0,0001/0,0001) соответственно, с куда меньшими показателями в группах сравнения и контроля (табл. 2; рис. 1).

Авторы выявили зависимость уровней мозгового нейротрофического фактора от выраженности гипертензивных осложнений. Статистический анализ данных с помощью анализа ROC-кривой (англ. Receiver Operating Characteristic, операционная характеристика приемника) позволил заключить, что уровень сывороточного BDNF >6,8 нг/мл позволяет спрогнозировать высокий риск развития тяжелой преэклампсии с чувствительностью метода 72%, специфичностью 90%, при уровне значимости p<0,0001. При уровне BDNF ≥11,1 нг/мл, можно прогнозировать высокий риск развития таких тяжелых осложнений, как HELLP-синдром, с чувствительностью метода 90,9%, специфичностью 100%, при уровне значимости р<0,03 (норма 1-5 нг/мл) (рис. 2). На основании полученных данных был разработан способ прогнозирования риска развития тяжелых осложнений преэклампсии, защищенный патентом Российской Федерации [9]. Таким образом, впервые проведено исследование количественного содержания нейротрофинов сыворотки крови беременных и выявлена корреляция данного показателя с развитием акушерских осложнений, опосредованных наличием гипертензивных расстройств.

Условно принято разделять ПЭ на раннюю, диагностированную на сроках до 34 нед гестации, и позднюю (после 34 нед). С целью поиска возможных диагностических маркеров подгруппа ПЭ (n=55), независимо от степени тяжести, была разделена на 2 подподгруппы: ранней (n=26) и поздней ПЭ (n=29). Анализ данных показал: средний уровень BDNF в сыворотке крови в подподгруппе ранней ПЭ составил 10,0 нг/мл (6,8-16,3), в подподгруппе поздней - 9,5 нг/мл (5,8-25,9), что статистически значимо превышало значения в группах сравнения и контроля.

Известно, что ранняя ПЭ является фактором риска более тяжелого течения и неблагоприятных исходов беременности и родов [2, 8]. Статистически значимых различий в средних значениях уровней сывороточного BDNF между подподгруппами ранней и поздней ПЭ получено не было. Статистический анализ данных с использованием ROC-кривой позволил определить, что количественное содержание сывороточного BDNF ≥6,8 нг/мл является фактором высокого риска развития как ранней, так и поздней ПЭ.

Заключение

При прогрессировании тяжелой ПЭ в организме происходят патологические изменения в виде полиорганной недостаточности, часто осложняющейся развитием HELLP-синдрома. В настоящем исследовании было показано, что уровень BDNF коррелирует с тяжестью ПЭ и риском развития такого ее осложнения, как HELLP-синдром. Таким образом, уровень BDNF является диагностическим маркером данных патологических состояний.

В патогенезе тяжелых осложнений беременности, таких как преэклампсия и HELLP-синдром, как правило, ведущую роль играют эндотелиальная дисфункция и повышение содержания BDNF в сыворотке крови.

Мозговой нейротрофический фактор является одним из маркеров проявлений эндотелиальной дисфункции. Авторы полагают, что уровень сывороточного мозгового нейротрофического фактора является одним из лабораторных показателей, позволяющим спрогнозировать возможные клинические проявления ПЭ и HELLP-синдрома и достоверно определять степень тяжести этих осложнений. В ходе проведения данного исследования впервые было выявлено, что высокие уровни сывороточного BDNF коррелируют с повышенным риском развития акушерских осложнений.

Учитывая полученные результаты, авторы полагают, что описанная методика предоставит возможность диагностировать тяжелую ПЭ и ее осложнения в виде HELLP-синдрома.

Таким образом, использование предложенной в настоящей работе методики позволит своевременно диагностировать тяжелую ПЭ, независимо от срока гестации, с целью проведения своевременных профилактических и лечебных мероприятий, направленных на сохранение здоровья матери и ребенка, а также для профилактики критических осложнений.

ЛИТЕРАТУРА

1. Материнская смертность в Российской Федерации в 2014 г. Методическое письмо МЗ РФ от 09.10.2015. 72 с.

2. Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде : клинические рекомендации (протокол лечения). Москва, 2021. 40 с.

3. Радзинский В.Е., Фукс А.М. Акушерство : учебник. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 1040 с.

4. Серов В.Н., Адамян Л.Н., Шифман Е.М. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде : клинические рекомендации. Протокол. 2016. 7 с.

5. Гомазков О.А. Плейотропные эффекты нейротрофинов. Москва : КДМ, 2010. 136 с.

6. Цепилов С.В., Каракулова Ю.В. Нейротрофины крови при хронической ишемии мозга // Пермский медицинский журнал. 2016. № 6. С. 60-65. URL: https://permmedjournal.ru/PMJ/article/view/5942

7. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-й пересмотр. Женева, 1995 (дополнения 2021). URL: https://mkb-10.com/

8. Камилова М.Я. и др. Ранние и поздние преэклампсии: течение беременности, родов и перинатальные исходы // Вестник Авиценны. 2016. № 4 (69). С. 34-38.

9. Каракулова Ю.В., Падруль М.М., Кондратюк И.В. Способ прогнозирования риска развития тяжелых осложнений преэклампсии. Патент Российской Федерации (RU 2741730 С1). Патентообладатель ФГБОУ ВО ПГМУ имени академика Е.А. Вагнера. 2020. Бюл. № 4. URL: https://findpatent.ru/patent/274/2741730.html

10. Henderson J.T. et al. Preeclampsia screening: evidence report and systematic review for the US Preventive Services Task Force // JAMA. 2017. Vol. 317, N 16. P. 1668-1683.

11. Kimura A., Namekata K., Guo X., Harada C., Harada T. Neuroprotection, growth factors and BDNF-TrkB signalling in retinal degeneration // Int. J. Mol. Sci. 2016. Vol. 17, N 9. pii: E1584. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms17091584 PMID: 27657046

12. Yamamoto H., Gurney M.E. Human platelets contain brain-derived neurotrophic factor // J. Neurosci. 1990. Vol. 10, N 11. P. 3469-3478.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)