Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (Cervical Intraepithelial Neoplasia - CIN), ассоциированная с вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска (ВКР), - одна из наиболее распространенных в структуре заболеваний шейки матки [1]. Основным этиологическим фактором развития злокачественных образований шейки матки (ШМ) являются следующие типы ВПЧ ВКР: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 [2]. Кроме того, ВПЧ - фактор риска бесплодия [3].
Распространенность заболеваний ШМ различается в популяции и составляет для внутриэпителиального поражения плоского эпителия легкой степени (LSIL) - 1,5-7,7%, для внутриэпителиального поражение плоского эпителия тяжелой степени (HSIL) - 0,4-1,5% [4].
В рекомендациях Всемирной организации здравоохранения по профилактике и лечению предраковых заболеваний шейки матки (2021 г.) перечислены протоколы диагностики и методы лечения этих заболеваний:
1) ДНК-тестирование ВПЧ высокого канцерогенного риска;
2) цитологический метод исследования (жидкостная цитология, Пап-тест);
3) расширенная кольпоскопия [5].
В исследовании 2022 г. D.S.P. Modi и соавт. проводился сравнительный анализ мазка по Папаниколау и метода жидкостной цитологии, чувствительность теста Папаниколау ограничена и колеблется в пределах 50-70%. В то же время важным преимуществом жидкостной цитологии является высокая удовлетворительность качеством мазка, типирование ВПЧ. Авторы утверждают, что метод жидкостной цитологии эффективнее в диагностике заболеваний ШМ, чем метод по Папаниколау [6, 7].
По данным Д.И. Аттоева и соавт. [7], корреляция результатов цитологического и гистологического методов исследования является одним из важных критериев оценки качества скрининга РШМ. Однако данные литературы показали несоответствие между заключениями цитологического исследования и последующими гистологическими диагнозами на 31% [8]. R. Gupta и соавт. при сравнительном анализе несоответствия между цитологическим и гистологическим результатами исследований выявили значительные несоответствия в 6,4% случаев и незначительные - в 20,4% [9]. В исследовании B.A. Crothers и соавт. получено 20,4% несовпадений между результатами цитологического и гистологического методов исследования [10].
В мультицентровом исследовании KGOG 1040 обнаружено 7,9% несовпадений результатов цитологического исследования (внутриэпителиальных злокачественных изменений или злокачественности не выявлено - NILM; атипичные плоские клетки неясного значения - LSIL) с гистологическими диагнозами (CIN II-III и РШМ) [11].
В последние годы с целью ранней диагностики и прогнозирования заболеваний ШМ предложен метод изучения липидного состава ШМ, коррелировавший в сочетании с положительным ВПЧ-статусом со значительным риском прогрессирования неопластического процесса ШМ [1]. При этом были изучены фосфатидилхолин и фосфатидилэтаноламин [7], холестериновые эфиры, церамиды, лизо- и фосфатидилхолины, а также фосфатидилэтаноламины и триацилглицеролы с простой эфирной связью.
Н.Л. Стародубцева и соавт. приводят убедительные доказательства метаболомики как быстрого и эффективного метода диагностики и верификации дисплазии ШМ, ученые разработали алгоритм ведения пациенток с ВПЧ, доказали практическое значение для ранней диагностики заболевания и определили различия между хроническим цервицитом, LSIL, HSIL [12].
По данным современной литературы, установлено, что ВПЧ и дисплазия ШМ связаны с истощением аминокислот, пептидов и нуклеотидов в цервиковагинальной среде, и эти же изменения связаны с вагинальным дисбиозом. Метаболические изменения в ШМ могут быть многообещающими биомаркерами гинекологических заболеваний. Так, изменения липидов являются сильными предикторами воспаления гениталий, а аминокислоты, пептиды и нуклеотиды показывают изменения в составе вагинальной микробиоты [13-15].
Понятие "метаболомика" была введена Роджером Уильямсом в конце 1940-х гг. [16]. Метаболитами могут быть различные молекулы, такие как аминокислоты, сахара, нуклеотиды или жирные кислоты, которые участвуют в биохимических реакциях [17]. Концепция "медицины Р4" основана на стремлении быть профилактической (preventive), предиктивной (predictive), персонализированной (personalized) и предупредительной (participatory), что позволяет точнее определить причину и новые подходы к лечению [7].
В литературе имеются сведения о методе хромато-масс-спектрометрии (ХМС), определяющем различные метаболические нарушения [18].
В моче можно определить 60 показателей органических кислот: маркеры углеводного обмена; маркеры метаболизма в цикле Кребса, энергообеспечения клеток, митохондриальной дисфункции, маркеры кетогенеза, дисрегуляции обмена углеводов и b-окисления жирных кислот; маркеры метаболизма разветвленных аминокислот; маркеры метаболизма ароматических аминокислот (фенилаланина и тирозина); маркеры метаболизма триптофана; маркеры метаболизма щавелевой кислоты (оксалатов); маркеры достаточности витаминов; маркеры кофакторного метилирования; маркеры детоксикации и эндогенной интоксикации; маркеры интоксикации производными бензола; маркеры дисбиоза кишечника.
Оценка анализа органических кислот в моче позволяет выявить функциональные метаболические нарушения.
Изучение липидного состава ткани шейки матки
В плазме крови возможно изучение 48 показателей аминокислот: аргинин (Arg), валин (VaL), метионин (Met), треонин (Thr), лейцин (Leu), лизин (Lys), изолейцин (ILe), триптофан (Trp), фенилаланин (Phe), аланин (ALa), гистидин (His), аспарагин (Asn), аспарагиновая кислота (Asp), глицин (GLy), глутамин (GLn), глутаминовая кислота (GLu), пролин (Pro), таурин (Tau), серин (Ser), тирозин (Tyr), аргинин-янтарная кислота, аргининосукцинат (Ars), гомоцитруллин (Hci), орнитин (Orn), цитруллин (Cit), аденозилгомоцистеин (Agc), гомоцистин (Hcy), цистеин-сульфат (SSC), цистин (Cys), цистатионин (Cys), a-аминоадипиновая кислота (Aad), π-пеколиновая кислота (PA), сахаропин (Sac), гидроксилизин (HLy), гидроксипролин (Hyp), 1-метилгистидин (1-MH), 3-метилгистидин (3-MH), ансерин (Ans), β-аланин (BaL), карнозин (Car), саркозин (Sar), α-аминомасляная кислота (Abu), β-аминоизомасляная кислота (bAib), γ-аминомасляная кислота (gAbu) и др.
Изучение микробиоты влагалища по Г.А. Осипову позволяет определять в крови маркеры поражения микробиома: триметиламин (ТМА), триметиламиноксид (ТМАО), соотношение ТМА/ТМАО; оксидативный стресс - 8-гидроксидезоксигуанозин (8-OHdG), 8-гидроксигуанин (8-OHGua) и 8-гидроксигуанозин (8-OHG), коэнзим Q10 общий (убихинон), а в моче - маркеры оксидативного повреждения нуклеиновых кислот.
При митохондриальной дисфункции в результате дефицита кофакторов цикла Кребса, повышенной потребности или недостатка в кислороде происходит накопление пировиноградной кислоты (ПВК). Производство энергии происходит по анаэробному пути и избыток ПВК при биохимической реакции превращается в молочную кислоту (лактат). Накопление лактата нарушает кислотно-щелочной баланс и приводит к развитию метаболического ацидоза. Как следствие, происходит нарушение работы всех ферментных систем в кислой среде. Авторы утверждают, что появление 8-гидроксигуанина свидетельствует о развитии каскада реакций оксидативного стресса и приводит к повреждению ДНК и РНК [16].
В исследовании M.M.B. Moreno-Altamirano и соавт. установлено, что при инфицировании вирусами происходит изменение в метаболических процессах организма [19]. Основная база данных анализа метаболических путей представлена в KEGG [17].
В пилотном исследовании по выявлению эпигенетических механизмов развития миомы матки приведены убедительные данные о взаимосвязи механизмов нарушения деметилирования ДНК с эпигенетическим влиянием на развитие миомы матки [20]. Исследований, посвященных изучению заболеваний ШМ, в доступной литературе не найдено.
Комплекс рассмотренных методов диагностики заболеваний ШМ позволит осуществлять прогнозирование, раннюю диагностику и своевременное лечение, а также избежать почти 30% расхождения в диагнозах до и после хирургического вмешательства по поводу доброкачественных заболеваний ШМ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Байрамова Г.Р., Добровольская Д.А., Асатурова А.В. и др. Особенности ведения пациентки молодого возраста с предраковым заболеванием шейки матки // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2022. Т. 18, № 1 (94). С. 65-72.
2. Сайт "Международная ассоциация по патологии шейки матки и кольпоскопии". URL: www.IFCPC.info/com
3. Башанкаева Ю.Н., Зароченцева Н.В., Краснопольская К.В. и др. Эффективность переносов эмбрионов у пациенток в криопротоколах экстракорпорального оплодотворения // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 2 (36). С. 23-30.
4. Клинические рекомендации. Министерства здравоохранения РФ. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки. 2020. 59 с.
5. WHO guideline for screening and treatment of cervical pre-cancer lesions for cervical cancer prevention, second edition. Geneva : World Health Organization, 2021.
6. Modi D.S.P., Modi D., Patel S. et al. Liquid-based cytology and conventional cytology for assessment of cervical pap smear // Eur. J. Mol. Clin. Med. 2022. Vol. 9, N 3. P. 3003-3007.
7. Marrugo-Ramírez J., Lefebvre T., Volland H. et al. Metabolomics for personalized medicine: the input of analytical chemistry from biomarker discovery to point-of-care tests // Anal. Bioanal. Chem. 2022. Vol. 414, N 2. P. 759-789.
8. Аттоева Д.И., Стародубцева Н.Л., Назарова Н.М. и др. Поиск маркеров при ВПЧ-ассоциированных поражениях шейки матки методом хромато-масс-спектрометрии // Доктор.Ру. 2021. Т. 20, № 8. С. 48-58.
9. Gupta R., Hariprasad R., Dhanasekaran K. et al. Reappraisal of cytologyhistology correlation in cervical cytology based on the recent American Society of Cytopathology guidelines (2017) at a cancer research centre // Cytopathology. 2019. Vol. 31, N 1. P. 53-58. DOI: https://doi.org/10.1111/cyt.12774
10. Crothers B. A., Ghofrani M., Zhao C. et al. Concordance between the interpretation of low-grade squamous intraepithelial lesion and high-grade squamous intraepithelial lesion in Papanicolaou tests: results from the College of American Pathologists PAP Education Program // Arch. Pathol. Lab. Med. 2019. Vol. 143, N 1. P. 81-85. DOI: https://doi.org/10.5858/arpa.2018-0003-CP Epub 2018 Aug 22.
11. Ouh Y.T., Park J.J., Kang M. et al. Discrepancy between cytology and histology in cervical cancer screening: a Multicenter Retrospective Study (KGOG 1040) // J. Korean Med. Sci. 2021. Vol. 36, N 24. P. e164. DOI: https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e164
12. Starodubtseva N.L. Chagovets V.V., Nekrasova M.E. et al. Shotgun lipidomics for differential diagnosis of HPV-associated cervix transformation // Metabolites. 2022. Vol. 12, N 6. P. 503. DOI: https://doi.org/10.3390/metabo12060503
13. Bokulich N.A., Łaniewski P., Adamov A. et al. Multi-omics data integration reveals metabolome as the top predictor of the cervicovaginal microenvironment // PLoS Comput. Biol. 2022. Vol. 18, N 2. Article ID e1009876.
14. Borgogna J.C., Shardell M.D., Santori E.K. et al. The vaginal metabolome and microbiota of cervical HPV-positive and HPV-negative women: a cross-sectional analysis // BJOG. 2020. Vol. 127, N 2. P. 182-192. PMID:31749298.
15. Ilhan Z.E., Łaniewski P., Thomas N. et al. Deciphering the complex interplay between microbiota, HPV, inflammation and cancer through cervicovaginal metabolic profiling // EBioMedicine. 2019. Vol. 44. P. 675-690. PMID: 31027917.
16. Bartikoski B.J. De Oliveira M.S., Do Espírito Santo R.C. et al. A Review of metabolomic profiling in rheumatoid arthritis: bringing new insights in disease pathogenesis, treatment and comorbidities // Metabolites. 2022. Vol. 12, N 5. P. 394. DOI: https://doi.org/10.3390/metabo12050394
17. База данных анализа метаболических путей. URL: http://www.genome. jp/kegg
18. Кукес И.В. Салмаси Ж.М., Ободзинская Т.Е. и др. Предпосылки к созданию атласа постковидного воспаления как способа персонализированной фармакотерапии, а также прогнозирования и предупреждения органных и системных дисфункций // Медицинский совет. 2021. № 12. С. 72-88.
19. Moreno-Altamirano M.M.B., Kolstoe S.E., Sánchez-García F.J. Virus control of cell metabolism for replication and evasion of host immune responses // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2019. Vol. 9. P. 95. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2019.00095
20. Włodarczyk M., Nowicka G., Ciebiera M. et al. Epigenetic regulation in uterine fibroids - the role of ten-eleven translocation enzymes and their potential therapeutic application // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23. P. 2720. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23052720