Здоровье человека во многом определяют неосложненные зачатие, беременность и родоразрешение. Внутриутробное развитие - фундаментальный период жизни, регулируемый множеством факторов. Обеспечение или нарушение этого процесса зачастую превосходит адаптационный потенциал плода, что способно ограничить внутриутробную жизнедеятельность [1]. Исход внутриутробного развития непредсказуем и не всегда управляем, ассоциирован с фетальным генезом заболеваний взрослых (англ. fetal and developmental origins of adult disease) [2-4]. Выдвинутая десятки лет назад гипотеза экономного фенотипа плода (англ. thrifty phenotype) предполагает эпидемиологические связи между недостаточным ростом плода и массой новорожденного, питанием в раннем возрасте и последующим стойким изменением в метаболизме глюкозы и инсулина, развитием в более позднем возрасте диабета 2-го типа и метаболического синдрома, гипертензии, гиперлипидемии [5].
Недостаточный рост плода имеет материнские, плацентарные, плодовые и генетические истоки [6]. Различают задержку роста плода (ЗРП) и малую для гестационного срока массу (МГМ), принципиально различающиеся по патогенезу и перспективам для плода [7-9]. Международная классификация болезней 11-го пересмотра (МКБ-11) определяет МГМ как массу при рождении ниже 2 стандартных отклонений от среднего или ниже 10-го процентиля в соответствии с локальными диаграммами внутриутробного роста1. ЗРП подразумевает недостижение генетически детерминированного потенциала роста, что не исключает превышения 10-го перцентиля референсных значений массы, сопряжено с риском недооценки проблемы и тяжелых неблагоприятных исходов [10]. Принципиальность отличий ЗРП определяет недостижение плодом своего генетического потенциала роста, а МГМ является проявлением конституционных особенностей плода.
1 https://icd.who.int/browse11/l-m/en#/http://id.who.int/icd/entity/1786398813.
Низкая масса при рождении - глобальная проблема междисциплинарного масштаба, яркий пример неудачного старта внеутробной жизни. МКБ-11 низкой определяет массу при рождении менее 2500 (1500-2499) г, независимо от гестационного срока2. Выделяется также очень (1000- 1490 г) и экстремально (<999 г) низкая масса. По данным ЮНИСЕФ/ВОЗ, в 2015 г. низкая масса определена у каждого 7-го новорожденного, взаимосвязана с риском их смерти в 1-й месяц жизни или долгосрочными последствиями - задержкой развития и снижением IQ [11]. Частота низкой массы при рождении разительно отличается в различных регионах: 5,3% - в Восточной Азии и 26,4% - в Южной Азии (рис. 1) [12].
2 https://icd.who.int/browse11/l-m/en#/http%3a%2f%2fid.who.int%2ficd%2fentity%2f2041060050.
)
Рис. 1. Распространенность низкой массы при рождении в регионах Организации Объединенных Наций
Низкую массу при рождении предопределяет недостаточный рост плода и недоношенность, ятрогенная в том числе, как следствие неуправляемых гестационных нарушений. Ятрогенная недоношенность (англ. iatrogenic prematurity) - вынужденная мера, запланированное родоразрешение до 37 нед беременности по причинам со стороны матери и/или плода [13]. Низкая масса при рождении в 20 раз и более повышает риск смерти ребенка, сопряжена с неврологической инвалидностью, нарушением развития речи, снижением успеваемости, вероятностью развития хронических заболеваний, включая сердечно-сосудистые, сахарный диабет [14]. Вот почему современные исследования направлены на поиск информативных предикторов малых к сроку гестации новорожденных [15].
Целью настоящего исследования явилась оценка рисков родоразрешения маловесным плодом женщин с ЗРП и МГВ.
Материал и методы
Выполнено проспективное когортное исследование. Основная клиническая база: перинатальный центр ГБУЗ Республики Крым "Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко". Период исследования: 2018-2020 гг. Проанализировано 23 625 историй родов (ИР) с 24 086 новорожденными. Методом формирования таблиц случайных чисел, сгенерированной программой Excel 2007, отобрано 611 ИР женщин с одноплодной беременностью с недостаточным ростом плода. Сформированы 2 клинические группы: женщины с ЗРП (n=435) и женщины с МГВ (n=176). Критерии ЗРП и МГВ соответствовали клиническим общепринятым рекомендациям [7, 9].
Математический и статистический анализ данных осуществляли с применением программ Statistica 12.0 и Microsoft Excel 2007. Оценивали число вариаций (n), среднее значение (М), стандартное отклонение (SD). Значимость различий (p) расценивали по t-критерию Стьюдента. Оценку значимости различий исходов при воздействии изучаемого фактора основывали на критерии χ2, при n<10 - χ2 с поправкой Йейтса. Взаимосвязь изучаемого фактора с исходом/группой оценивали на основании отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). При наличии нескольких факторных признаков связь с результативным признаком оценивали при помощи анализа произвольных таблиц сопряженности с использованием критерия χ2.
Результаты и обсуждение
В структуре недостаточного роста плода установлено более чем двукратное преобладание доли ЗРП (71,2%) над МГВ (28,81%). Выделены основные 5 материнских гестационных осложнений (далее - риск-факторов), сочетающихся с недостаточным ростом плода: четко не установленная (неизвестная) причина (45,5%), преэклампсия (ПЭ, 25,20%; из них 89,61% - тяжелая, 10,39% - умеренная), сахарный диабет [СД, 12,77%; из них 88,46% - гестационный сахарный диабет (ГСД), 11,54% - СД 1-го типа], гестационная артериальная гипертензия (ГАГ, 8,67%) и хроническая артериальная гипертензия (ХАГ, 7,86%). Взаимосвязь материнских риск-факторов с ЗРП и МГВ оказалась неидентичной (рис. 2).
Данные рис. 2 позволяют убедиться, что определить конкретную, несомненную причину недостаточной массы плода не представилось возможным почти у половины женщин.
)
Рис. 2. Задержка роста плода (ЗРП) и малая для данного гестационного возраста масса (МГВ) при различных материнских риск-факторах
ГАГ - гестационная артериальная гипертензия; ХАГ - хроническая артериальная гипертензия; СД - сахарный диабет; ПЭ - преэклампсия.
Необходимость родоразрешения путем кесарева сечения (КС) оказалась крайне высокой - 76,31% (n=219), усугублялась ятрогенной недоношенностью с частотой 44,60% (n=128). Следует отметить, что ожидаемая сопряженность низкой массы при рождении (n=287 из 611) с преждевременными родами (n=148) (c2=220,49, р<0,001) не исключала доношенность у 48,43% (n=139) женщин.
Доля новорожденных с низкой массой не достигла 50% (46,97%, n=287) (рис. 3А), демонстрируя нетождественность понятий "недостаточная масса плода" и "низкая масса при рождении".
)
Рис. 3. Весовые характеристики новорожденных в изучаемой когорте
НМТ - низкая масса тела; ОНМТ - очень низкая масса тела; ЭНМТ - экстремально низкая масса тела; ГАГ - гестационная артериальная гипертензия; ХАГ - хроническая артериальная гипертензия; СД - сахарный диабет; ПЭ - преэклампсия.
Ятрогенная недоношенность при низкой массе новорожденного оказалась обусловленной только гестационно индуцированными гипертензивными состояниями - более всего с ПЭ (108 из 128, 84,38%), значительно реже - с ГАГ (20 из 128, 15,62%). Неизвестная причина недостаточного роста плода показана единственным риск-фактором, сопряженным с родами через естественные родовые пути (c2=201,52, р<0,001), однако в 29,41% из них - при недоношенной беременности (поздние преждевременные роды, ППР) (табл. 1).
Таблица 1. Метод родоразрешения женщин когорты с низкой массой новорожденного при различных материнских риск-факторах
)
Примечание. ПР - преждевременные роды; per v.n. - лат. per vias пути naturales, через естественные родовые пути; ППР - поздние ПР; ОРПР - очень ранние ПР; РПР - ранние ПР; СР - срочные роды; НМТ - низкая масса тела; ОНМТ - очень низкая масса тела; ЭНМТ - экстремально низкая масса тела; КС - кесарево сечение; ПЭ - преэклампсия; ГАГ - гестационная артериальная гипертензия; ХАГ - хроническая артериальная гипертензия; МГВ - малая для данного гестационного возраста масса; ЗРП - задержка роста плода.
ПЭ предстала единственным риск-фактором (см. рис. 3Б), обусловившим очень низкую (ОНМТ) и экстремально низкую массу тела (ЭНМТ) новорожденного, но не исключала рождение детей с низкой (НМТ) и нормальной массой тела. ГАГ показала связь с рождением плодов только с НМТ. Диабетическая фетопатия "предотвратила" низкую массу новорожденного, несмотря на внутриутробные ультразвуковые (УЗ) признаки ЗРП или МГВ. Тревожным представляется отсутствие понимания причин недостаточной массы плода у 49,16% новорожденных с НМТ, объясняя сохраняющуюся сложность, вплоть до невозможности профилактики маловесности при рождении.
Низкая масса при рождении показала связь с ЗРП в большей степени, нежели с МГВ (255 из 435 и 32 из 176; ОШ=6,38, 95% ДИ 4,16-9,78). Реальная частота низкой массы при рождении при УЗ-признаках ЗРП или МГВ при различных материнских риск-факторах отображена на рис. 4.
)
Рис. 4. Частота низкой массы тела при рождении
НМТ - низкая масса тела; ОНМТ - очень низкая масса тела; ЭНМТ - экстремально низкая масса тела; ГАГ - гестационная артериальная гипертензия; ХАГ - хроническая артериальная гипертензия; СД - сахарный диабет; ПЭ - преэклампсия; МГВ - малая для данного гестационного возраста масса; ЗРП - задержка роста плода.
Отмечено, что ГАГ исключала нормальную массу новорожденного, однако оказалась единственным риск-фактором МГВ (n=32). Очевидно, что у 199 из 287 женщин (69,34%) с НМТ новорожденного основные риск-факторы относятся к гипертензивным состояниям при беременности (ПЭ, ГАХ, ХАГ), что известно и не вызывает сомнений. Настораживает отсутствие представлений о причинах недостаточной массы плода у 30,66% женщин с недостаточным ростом плода или у 34,51% женщин с ЗРП, реализовавшейся в низкую массу при рождении.
ЗРП, в отличие от МГВ, показала эксклюзивную связь с недоношенностью (c2=79,02, р<0,001), но не с угрозой невынашивания в I (ОШ=0,48, 95% ДИ 0,33-0,71) и во II триместре беременности (ОШ=0,55, 95% ДИ 0,37-0,81) (табл. 2).
Таблица 2. Сопряженность гестационных осложнений
)
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Поиск возможных взаимосвязей гестационных осложнений (см. табл. 2) представил в новом ракурсе дорсопатию - незаслуженно недооцененное материнское заболевание, показавшее тесную сопряженность с недоношенностью (ОШ=4,26, 95% ДИ 2,88-6,31). Установлено, что дорсопатия более взаимосвязана с ЗРП, чем с МГВ (ОШ=3,24, 95% ДИ 2,03-5,17). Заслуживает внимания тот факт, что в исследуемой когорте наличие дорсопатии в сравнении с ее отсутствием было сопряжено с гестационными осложнениями матери наподобие ЗРП в сравнении с МГВ. Например, наличие дорсопатии (в сравнении с ее отсутствием) по аналогии с ЗРП (в сравнении с МГВ) не повышало шанс угрозы невынашивания беременности в I и II триместрах, но было значимо сопряжено с недоношенностью, материнским риск-фактором недостаточного роста плода, гипертензивными состояниями при беременности, гестационным сроком родов, родоразрешением путем КС и низкой массой новорожденного (см. табл. 2). При общей доле дорсопатии в когорте 28,97% установлено приближение ее частоты к 50% отметке при ГАГ (45,28%) и ПЭ (43,51%) (рис. 5).
)
Рис. 5. Частота дорсопатии при недостаточной массе плода по различным материнским риск-факторам
ГАГ - гестационная артериальная гипертензия; ХАГ - хроническая артериальная гипертензия; ПЭ - преэклампсия; СД - сахарный диабет.
Полученные данные подтверждают несостоятельность поиска некоего исключительного риск-фактора изучаемого исхода, особенно в условиях гестационных изменений. За очевидной причиной всегда кроется не менее важный вмешивающийся фактор. Настоящее исследования показало это на примере дорсопатии. Связь дорсопатии с осложнением гестации глубоко изучена. Известно влияние боли в пояснице на качество жизни и уровень тревоги, депрессии беременных [16]. Метаанализ о роли депрессии во время беременности в повышении рисков преждевременных родов, задержки внутриутробного развития плода и НМТ при рождении представлен более 10 лет назад [17], актуальность проблемы сохраняется [18, 19].
Собственные данные выявили высокоинформативный предиктор недоношенности и низкой массы при рождении при недостаточном росте плода - дорсопатию. Просматриваемая связь, вероятно, опосредована хроническим болевым синдромом и его последствиями. Возможные сомнения в ошибочной трактовке болевого синдрома при диагностике дорсопатии и гиподиагностике угрозы невынашивания беременности категорически опровергнуть крайне сложно, но аргументы есть. Отсутствовала сопряженность дорсопатии с угрозой невынашивания во I-II триместрах. Срок беременности при родоразрешении женщин когорты с дорсопатией действительно оказался значимо ниже в сравнении с ее отсутствием (35,42±4,69 и 37,57±3,59 нед, р<0,001), в среднем был выше 34 нед.
Спонтанными оказались только ППР и исключительно у женщин с неизвестной причиной недостаточного роста плода, у которых в 70% (14 из 20 женщин) случаев диагностирована дорсопатия. Данный результат скорее свидетельствует о потенциальных рисках ЗРП и/или ПР вследствие дорсопатии как самостоятельной причины. Трудности, отсутствие четких рекомендаций и всевозможные ограничения в диагностике и лечении дорсопатии беременных препятствуют эффективному купированию хронической боли, роль которой в генезе осложнений гестации не вызывает сомнений [20-22]. Недостаточный рост плода отражает неспособность противостоять материнским факторам. Но идентифицировать их точно, оценить силу их совокупного влияния пока невозможно.
Результаты, относящиеся к дорсопатии, лишний раз доказывают взаимосвязанность, многокомпонентность, полифункциональность гестационных осложнений. В рамках настоящего дизайна исследования невозможно уверенно утверждать, является дорсопатия кофактором недостаточного роста плода при гипертензивных состояниях при беременности или их триггером.
Заключение
Недостаточный рост плода в реалии представлен преимущественно ЗРП, более чем двукратно превышающей по частоте МГВ. ЗРП и МГВ не идентичны не только по УЗ-критериям, требуя принципиально разной профилактической тактики. ЗРП характеризуется неравнозначностью рисков для новорожденного в сравнении с МГВ, демонстрируя намного большую частоту низкой массы при рождении (ОШ=6,38).
ЗРП или МГВ не является обязательным предиктором низкой массы новорожденного. Доля новорожденных с низкой массой не достигает 50%. Профилактика недостаточной массы плода до настоящего времени не искоренена отчасти оттого, что материнские гестационные риск-факторы понятны только в 55,5% случаев и представлены в основном крайне сложно управляемыми осложнениями - ПЭ (25,20%), СД (12,77%), ГАГ (8,67%) и ХАГ (7,86%). Взаимосвязь материнских риск-факторов с ЗРП и МГВ принципиально разная.
Являясь маркером серьезных гестационных осложнений, недостаточный роста плода не предотвращает родоразрешение путем КС, напротив, сопряжен с его чрезмерной частотой (76,31%) и, что еще тяжелее, с ятрогенной недоношенностью (44,60%). Однако тесная взаимосвязь низкой массы при рождении с преждевременными родами (р<0,001) не исключает доношенность у половины женщин.
Угрозу сочетания взаимно отягчающих факторов (недостаточный рост плода + ятрогенная недоношенность + низкая масса новорожденного) несут гипертензивные состояния беременных, более всего с ПЭ (84,38%) и ГАГ (15,62%). В этой связи важным вмешивающимся в исход беременности показан незаслуженно недооцененный фактор - дорсопатия матери, тесно связанная с гестационно обусловленными гипертензивными состояниями (ОШ=2,67). Пагубность длительного болевого синдрома (боли в нижней части спины и тазовом кольце) по причине дорсопатии при недостаточном росте плода скорее реализуется в ЗРП, но не в МГВ (ОШ=3,24) и недоношенности (ОШ=4,26, 95% ДИ 2,88-6,31). Сопряженность дорсопатии с гестационными осложнениями матери (недоношенностью, материнскими риск-факторами недостаточного роста плода, гипертензивными состояниями при беременности, гестационным сроком при родоразрешении, родоразрешением путем КС и низкой массой новорожденного), характерными для ЗРП, но не МГВ, не ясна. Частота дорсопатии при ГАГ (45,28%) и ПЭ (43,51%), близкая к 50%, при общей частоте в когорте 28,97% требует поиска ассоциативных связей с патогенезом недостаточного роста плода, гипертензивными расстройствами при беременности у женщин с дорсопатией. Данный поиск актуален еще и потому, что у 45,5% женщин с недостаточной массой плода риск-факторы не укладываются в рутинные представления и четко не идентифицируются, сводя на нет усилия по профилактике маловесности при рождении.
ЛИТЕРАТУРА
1. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. Москва : Изд-во журнала StatusPraesens, 2017. 872 с.
2. Marciniak A., Patro-Małysza J., Kimber-Trojnar Ż., Marciniak B., Oleszczuk J., Leszczyńska-Gorzelak B. Fetal programming of the metabolic syndrome // Taiwan J. Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 56, N 2. P. 133-138. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tjog.2017.01.001
3. Wang L., Sinnott-Armstrong N., Wagschal A., Wark A.R., Camporez J.P., Perry R.J. et al. A microRNA linking human positive selection and metabolic disorders //Cell. 2020. Vol. 183, N 3. P. 684-701.e14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.017
4. Bar J., Weiner E., Levy M., Gilboa Y. The thrifty phenotype hypothesis: The association between ultrasound and Doppler studies in fetal growth restriction and the development of adult disease // Am. J. Obstet. Gynecol. MFM. 2021. Vol. 3, N 6. Article ID 100473. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajogmf.2021.100473
5. Hales C.N., Barker D.J. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis // Diabetologia. 1992. Vol. 35. P. 595-601.
6. Sharma D., Shastri S., Sharma P. Intrauterine growth restriction: antenatal and postnatal aspects // Clin. Med. Insights Pediatr. 2016. Vol. 10. P. 67-83. DOI: https://doi.org/10.4137/CMPed.S40070
7. Melamed N., Baschat A., Yinon Y., Athanasiadis A., Mecacci F., Figueras F. et al. FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) initiative on fetal growth: best practice advice for screening, diagnosis, and management of fetal growth restriction // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2021. Vol. 152, suppl. 1. P. 3-57. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.13522
8. Яковлева О.В., Рогожина И.Е., Глухова Т.Н. Современные представления о маловесном плоде и замедлении роста плода // Казанский медицинский журнал. 2021. Т. 102, № 3. С. 347-354. DOI: https://doi.org/10.17816/KMJ2021-347
9. Клинические рекомендации "Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода)" (2020). Москва, 2020. 71 с.
10. Gordijn S.J., Beune I.M., Thilaganathan B., Papageorghiou A., Baschat A.A., Baker P.N. et al. Consensus definition of fetal growth restriction: a Delphi procedure // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 48, N 3. P. 333-339. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.15884
11. United Nations Children’s Fund (UNICEF), World Health Organization (WHO). UNICEF-WHO Low Birthweight Estimates: Levels and Trends 2000-2015. Geneva : World Health Organization, 2019. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
12. Blencowe H., Krasevec J., de Onis M., Black R.E., An X., Stevens G.A. et al. National, regional, and worldwide estimates of low birthweight in 2015, with trends from 2000: a systematic analysis // Lancet Glob. Health. 2019. Vol. 7, N 7. P. e849-e860. DOI: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(18)30565-5
13. Valencia C.M., Mol B.W., Jacobsson B.; FIGO Working Group for Preterm Birth. FIGO good practice recommendations on modifiable causes of iatrogenic preterm birth // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2021. Vol. 155, N 1. P. 8-12. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.13857
14. Cutland C.L., Lackritz E.M., Mallett-Moore T., Bardají A., Chandrasekaran R., Lahariya C. et al.; Brighton Collaboration Low Birth Weight Working Group. Low birth weight: Case definition & guidelines for data collection, analysis, and presentation of maternal immunization safety data // Vaccine. 2017. Vol. 35, N 48. Pt A. P. 6492-6500. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2017.01.049
15. Прилуцкая В.А., Сукало А.В., Мириленко А.П. Ключевые предикторы вероятности рождения крупновесных и маловесных к сроку гестации новорожденных // Педиатрия. Восточная Европа. 2022. Т. 10. № 1. С. 79-95. DOI: https://doi.org/10.34883/PI.2022.10.1.014
16. Eroglu S., Gulsah Karatas G. The effect of low back pain on quality of life and anxiety levels in pregnant women // Akd. Med. J. 2021. Vol. 7, N 2. P. 212- 219.
17. Grote N.K., Bridge J.A., Gavin A.R., Melville J.L., Iyengar S., Katon W.J. A meta-analysis of depression during pregnancy and the risk of preterm birth, low birth weight, and intrauterine growth restriction // Arch. Gen. Psychiatry. 2010. Vol. 67, N 10. P. 1012-1024. DOI: https://doi.org/10.1001/archgenpsychiatry.2010.111 PMID: 20921117; PMCID: PMC3025772.
18. Beyene G.M., Azale T., Gelaye K.A., Ayele T.A. The effect of antenatal depression on birth weight among newborns in South Gondar zone, Northwest Ethiopia: a population-based prospective cohort study // Arch. Public Health. 2021. Vol. 79, N 1. P. 121. DOI: https://doi.org/10.1186/s13690-021-00643-y
19. Ghimire U., Papabathini S.S., Kawuki J., Obore N., Musa T.H. Depression during pregnancy and the risk of low birth weight, preterm birth and intrauterine growth restriction- an updated meta-analysis // Early Hum. Dev. 2021. Vol. 152. Article ID 105243. DOI: https://doi.org/10.1016/j.earlhumdev.2020.105243 Epub 2020 Oct 24. PMID: 33190020.
20. Беляева Е. В., Лапшина Л. В., Шапошникова Е. В., Беляева М. В. Опыт ведения беременных с патологией нервной системы в условиях дневного стационара консультативно-диагностического отделения // Лечащий врач. 2019. № 3. С. 56-59.
21. Ваганова Я.А., Суслова Г.А., Гайдуков С.Н., Бобко А.Я. Эффективность применения мануальной терапии при болевом синдроме в спине у беременных женщин // Педиатр (Санкт-Петербург). 2018. Т. 9, № 2. С. 30-35.
22. Casagrande D., Gugala Z., Clark S.M., Lindsey R.W. Low back pain and pelvic girdle pain in pregnancy // Am. Acad. Orthop. Surg. 2015. Vol. 23, N 9. P. 539-549. DOI: https://doi.org/10.5435/JAAOS-D-14-00248