При делении пациенток по типу ожирения в подгруппах оказалось, что содержание лептина в каждой из подгрупп было выше при АТО, чем при гиноидном. Показатели составили при избытке массы тела: 42,19 [38,16-46,22] нг/мл в сравнении с 31,03 [26,7-35,34] нг/мл (p<0,01), при I степени ожирения - 52,86 [46,96-58,76] нг/мл в сравнении с 50,05 [45,08-55,02] нг/мл (р>0,05); при II степени - 76,24 [72,05-80,43] нг/мл в сравнении с 73,06 [66,72-79,94] нг/мл (р>0,05); и при III степени - 98,64 [95,84-101,44] нг/мл в сравнении с 87,88 [85,09-90,07] нг/мл (р<0,05) (рис. 3).
)
Рис. 3. Содержание лептина в сыворотке крови беременных с ожирением андроидного и гиноидного типа, нг/мл
1 - подгруппа В.1.1 (ИМТ=25-29,9 кг/м2), андроидный тип ожирения (АТО); 2 - подгруппа В.2.1 (ИМТ=30-34,9 кг/м2), АТО; 3 - подгруппа В.3.1 (ИМТ=35-39,9 кг/м2), АТО; 4 - подгруппа В.4.1 (ИМТ >40 кг/м2), АТО; 5 - подгруппа В.1.2 (ИМТ=25-29,9 кг/м2), гиноидный тип ожирения (ГТО); 6 - подгруппа В.2.2 (ИМТ=30-34,9 кг/м2), ГТО; 7 - подгруппа В.3.2 (ИМТ=35-39,9 кг/м2), ГТО; 8 - подгруппа В.4.2 (ИМТ >40 кг/м2), ГТО.
Содержание лептиновых рецепторов в сыворотке крови беременных с ожирением находилось в обратной корреляции с содержанием лептина (r=+0,524; p=0,0004) (см. рис. 1, 2) составило в подгруппах следующие средние показатели: 11,29 [10,41-12,17] нг/мл у беременных с нормальной массой тела; 10,84 [9,74-11,95] нг/мл при избытке массы тела; 9,90 [9,14-10,66] при ожирении I степени; 7,89 [6,97-8,81] при ожирении II степени и 4,7 [4,15-5,25] при ожирении III степени. Обнаружены межгрупповые различия (pa-b1=0,871; pa-b2=0,124; pa-b3=0,0145; pa-b4=0,001), достоверно снижалось содержание лептиновых рецепторов в группе женщин со II и III степенью ожирения по сравнению с беременными с нормальной массой тела. Установлены групповые различия в содержании лептиновых рецепторов в сыворотке крови при делении каждой подгруппы беременных с лишней массой по типу ожирения, при андроидном типе этот показатель был ниже, чем при гиноидном (pb1.1-b1.2=0,338; pb2.1-b2.2=0,126; pb3.1-b3.2=0,026), достоверные изменения только в группе женщин с морбидным ожирением (III степень).
Все большую диагностическую ценность приобретает определение ИСЛ: отношение между уровнями лептина и растворимыми рецепторами лептина, умноженное на 100 [5]. Однако до сих пор отсутствуют данные о референсном диапазоне этого показателя, что ограничивает его использование. Выявлена прямая корреляция между ИМТ и ИСЛ, что косвенно позволяет сделать вывод о наличии лептинорезистентности у женщин с большой массой тела (r=+0,642; p=0,0001) (рис. 4).
)
Рис. 4. Корреляционная взаимосвязь индекса массы тела (кг/м2) по оси Х и индекса свободного лептина (ед.) по оси Y
В группе беременных с избыточной массой тела и ожирением крупные плоды родились в 19,8% (25/126) случаев и только в 8,8% (3/34) у женщин с нормальной массой тела. Макросомия при расчете относительного риска развилась в 2 раза чаще у пациенток с ожирением, чем у женщин с нормальной массой тела, относительный риск (Relative Risk, RR) = 1,941 [доверительный интервал (ДИ) 0,62-6,05]. При делении пациенток по типу ожирения выявлено, что в группе с андроидным типом крупный плод сформировался у каждой четвертой женщины [25% (15/60)], при гиноидном типе - лишь у каждой десятой [10,6% (7/66)]. Риск макросомии при АТО в 2,7 раза выше, чем у женщин без ожирения, RR=2,736 (ДИ 0,84-8,84), а у женщин с гиноидным типом ожирения остается таким же, как и у женщин с нормальной массой тела, RR=1,167 (ДИ 0,32-4,23).
При проведении анализа взаимосвязи изучаемых предикторов возникновения макросомии (ИМТ, тип ожирения, содержание лептина, содержание растворимого рецептора лептина) было построено 12 уравнений, из которых выбрано уравнение с наиболее предсказательной ценностью. Пошаговый порядок (Step) включения отобранных предикторов (Variable) в уравнение с указанием процента верного предсказания на каждом шаге и коэффициентов регрессии отображен в табл. 2. В ней же можно проследить динамику предсказательной ценности предикторов и их совокупности при оценке уравнения логистической регрессии в целом. На первом шаге было включено ожирение (ИМТ >30 кг/м2), и этот предиктор дал сразу 82,2% верного предсказания. На втором шаге включен АТО, это увеличило процент до 92,9; и на последнем шаге уравнения включен ИСЛ >500 ед., и верное предсказание увеличилось до 96,5%.
Самый большой вклад в прогнозирование макросомии внес фактор ожирения (0,7979), далее - андроидный тип (0,7335) и ИСЛ >500 ед. (0,6033). Для оценки качества полученной модели выполнен ROC-анализ (receiver operating characteristic). Площадь под ROC-кривой составила 0,9289 (рис. 5), что подтверждает высокое качество данной модели для прогнозирования макросомии.
Таблица 2. Результаты пошаговой логистической регрессии
)
)
Рис. 5. ROC-кривая модели прогнозирования макросомии у беременных на основании регрессионного анализа
Шаг 3 - сплошная кривая.
Обсуждение
При ожирении матери в 20-35% случаев рождается крупный плод при доношенной беременности (масса >4000 г), тогда как у женщин с нормальной массой риски не более 10% [6-8]. По нашим данным, частота макросомии в 2,5 раза чаще встречалась у женщин с лишней массой тела. Ранее было установлено, что у беременных при ожирении развивается дисбаланс адипокинов: лептин повышается, адипонектин снижается с увеличением массы тела [9]. При ожирении всегда развивается гиперлептинемия за счет гипертрофии адипоцитов. Еще более высокие концентрации циркулирующего лептина во время беременности формируются за счет дополнительного плацентарного синтеза лептина и высокого уровня половых стероидов во время гестации. При содержании лептина в сыворотке ≥30 нг/мл его уровень в мозговых структурах перестает расти, на фоне гиперлептинемии проницаемость гематоэнцефалического барьера для этого адипокина снижается [10]. У женщин с ожирением наблюдается снижение концентрации лептина в спинномозговой жидкости на фоне ее роста в сыворотке крови [11]. Данный феномен играет роль в развитии лептинорезистентности и ожирения. Перманентное повышение уровня лептина ухудшает состояние лептиновых рецепторов и уменьшает их общее количество. До сих пор не ясно, как эффективно оценивать чувствительность к лептину в клинических условиях. Можно предположить, что чувствительность к лептину напрямую связана с ожирением и объемом жировой ткани. Многие авторы [12-14] рассматривают гиперлептинемию как ключевой маркер лептинорезистентности, что увеличивает предрасположенность пациенток к алиментарному ожирению, которое способствует дальнейшему росту уровня лептина и усугублению лептинорезистентности, таким образом формируется порочный круг [15].
Для развития дисбаланса адипокинов имеет значение не только степень ожирения, но и особенность распределения жировой ткани в организме. При отложении жира в висцеральных жировых депо (АТО) нарушается физиологическая регуляция выработки инсулина, активируются атерогенные адипокины, что приводит к развитию инсулинорезистентности, атеросклероза и других метаболических нарушений [16]. ГТО более благоприятен для женского организма ввиду отсутствия развития коморбидной патологии и осложнений. В ряде работ [11, 16] продемонстрирована ассоциация между абдоминальным ожирением и высокой концентрацией лептина, что объясняется лептинорезистентностью. В нашем исследовании у беременных с андроидным типом морбидного ожирения показатель лептинемии оказался самым высоким - 98,64 [95,84-101,44] нг/мл, превышая норму в 6 раз, а уровень растворимых рецепторов лептина был самым низким - 4,6 [3,81-4,96] нг/мл.
Ранее нами были установлены значимые гестационные осложнения у женщин с АТО, что связано с гиперинсулинемией, эндотелиальной дисфункцией при таком распределении жировой ткани и ее патологической активностью [17-19]. Это позволило предположить патогенетическую значимость лептинорезистентности в формировании большого количества гестационных осложнений у женщин с АТО.
Ожирение матери часто способствует формированию проблем у плода. Основной причиной рождения крупного плода от матери с ожирением считают нарушения в углеводном и липидном обмене женщины, поступление большого количества питательных веществ при гиперкалорийной диете, что способствует ускорению пластических процессов в организме ребенка из-за анаболического влияния инсулина. Если беременность протекает на фоне ожирения, лептин еще более значимо повышается, что провоцирует, в свою очередь, гиперлептинемию у плода, гипергликемию, гиперинсулинемию и модулирует метаболический ответ нейронов гипоталамуса с развитием макросомии [20, 21]. Гиперлептинемия при ожирении матери оказывает влияние на стимуляцию синтеза соматотропина [21, 22].
Известно, что введение экзогенного лептина восстанавливает секрецию гормона роста за счет увеличения синтеза рилизинг-фактора гормона роста на уровне гипоталамуса. В передней доле гипофиза плода человека была выявлена матричная рибонуклеиновая кислота (мРНК) рецептора лептина, введение лептина в первичную культуру клеток гипофиза специфически стимулирует секрецию гормона роста без ущерба для других гормонов гипофиза [20]. Таким образом, закономерно предположить функциональную значимость гиперлептинемии как стимула секреции повышенных количеств соматотропина, вместе составляющих компенсаторно-адаптационную систему поддержания беременности [22, 23].
Нами установлено, что возникновение макросомии при АТО матери сопровождалось выраженной дисфункцией лептина, расчетный индекс свободного лептина превышал 500 ед. и составил в среднем 895,6 [643,2-2580,7] ед. ИСЛ может быть использован для прогнозирования рисков, связанных с осложнениями при ожирении, он характеризует низкую чувствительность тканей к лептину (лептинорезистентность) [5]. Логистический регрессионный анализ показал, что наиболее значимой совокупностью предикторов, связанных с формированием макросомии, являются ожирение ≥I степени (при ИМТ >30 кг/м2), АТО, расчетный ИСЛ >500 ед. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о наличии патогенетической связи макросомии плода и АТО у матери, при дисбалансе адипокинов и формировании лептинорезистентности. Такие женщины должны быть отнесены в группу риска, для каждой из них врачом - акушером-гинекологом должен быть разработан персонифицированный план ведения беременности и родов с целью снижения акушерских и перинатальных осложнений.
Заключение
Разработан способ прогнозирования макросомии при ожирении у беременных. При значении ИСЛ >500 ед. у беременных с АТО прогнозируется формирование макросомии. Риск развития макросомии у беременных с АТО в 2,7 раза выше, чем у женщин с нормальной массой тела. Способ прогнозирования макросомии у беременных с ожирением может быть использован для стратификации риска осложнений для матери и плода.
Литература
1. Бородкина Д.А., Груздева О.В., Бычкова Е.Е. Резистентность к лептину: возможные механизмы формирования и потенциальные возможности коррекции // Врач. 2021. Т. 32, № 2. С. 27-32. DOI. https://doi.org/10.29296/25877305
2. Геворкян Р.С., Рымашевcкий А.Е., Волков В.В., Маркина Н.А. Макросомия плода: современное состояние проблемы // Современные проблемы науки и образования. 2016. № 6. С. 142. URL: https://www.science-education.ru/pdf/2016/6/25705.pdf
3. Радынова С.Б., Иванова Е.А. Осложнения беременности и родов у женщин с ожирением // Современные проблемы науки и образования. 2018. № 5. С. 145-148.
4. Kratzsch J., Lammert A., Bottner A. Circulating soluble leptin receptor and free leptin index during childhood, puberty, and adolescence // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87, N 10. P. 4587-4594. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2002-020001
5. Смирнова Е.Н., Шулькина С.Г. Содержание лептина, растворимых рецепторов лептина и индекса свободного лептина у больных с метаболическим синдромом // Ожирение и метаболизм. 2017. Т. 14, № 1. С. 30-34. DOI: https://doi.org/10.14341/OMET2017130-34
6. Баева И.Ю. Константинова О.Д. Перинатальные исходы при крупном плоде у женщин без сахарного диабета // Российский вестник акушера-гинеколога. 2015. Т. 15, № 5. С. 64-68.
7. Fuchs F., Bouyer J., Rozenberg P., Senat M. Adverse maternal outcome associated with fetal macrosomia: what are the risk factors beyond birthweight? // BMC Pregnancy Childb. 2013. Vol. 13, N 1. P. 90.
8. Kirsten A., Wallace S. Fetal macrosomia // Obstet. Gynecol. Reprod. Med. 2013. Vol. 23, N 6. P. 185-188.
9. Макарова Е.Л., Терехина Н.А., Падруль М.М. Статус адипокинов в сыворотке крови беременных с ожирением // Клиническая лабораторная диагностика. 2015. Т. 60, № 9. С. 61-62.
10. Knegt V., Hedley P., Kanters J., Thagaard I., Krebs L. The role of leptin in fetal growth during pre-eclampsia // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 9. Article ID 4569. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22094569
11. Hausman G.J., Barb C.R. Adipose tissue and the reproductive axis: biological aspects // Endocr. Dev. 2010. Vol. 19. P. 31-44.
12. Lee D., Kehlebrink S., Lee H Getting the message across: the mechanisms of physiological cross talk by adipose tissue // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 296. P. E1210-E1229.
13. Weisberg S., McCann D., Desai M. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 112. P. 1796-1808.
14. Luke B., Brown M.B., Stern J.E. Female obesity adversely affects assisted reproductive technology (ART) pregnancy and live birth rates // Hum. Reprod. 2011. Vol. 26. P. 245-252.
15. Antuna-Puente B., Feve B., Fellahi S., Bastard J.P. Adipokines: the missing link between insulin resistance and obesity // Diabetes Metab. 2008. Vol. 34, N 1. P. 2-11.
16. Bluher M., Mantzoros C.S. From leptin to other adipokines in health and disease: facts and expectations at the beginning of the 21st century // Metabolism. 2015. Vol. 64, N 1. P. 131-145. DOI: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2014.10.016
17. Макарова Е.Л., Терехина Н. А., Падруль М.М. Дисбаланс адипокинов в крови беременных при ожирении // Пермский медицинский журнал. 2016. Т. 33, № 5. С. 38-42.
18. Макарова Е.Л., Терехина Н.А. Предикторы развития гестационного сахарного диабета у женщин с ожирением // Медицинская наука и образование Урала. 2019. № 4. С. 26-30.
19. Макарова Е.Л., Терехина Н.А. Прогнозирование формирования фетоплацентарной недостаточности у женщин с ожирением // Клиническая лабораторная диагностика. 2021. Т. 66, № 4S. С. 41.
20. Sirimi N., Goulis D. Obesity in pregnancy // Hormones. 2010. Vol. 9, N 4. P. 299-306.
21. Yura S., Itoh H., Sagawa N. Role of premature leptin surge in obesity resulting from intrauterine undernutrition // Cell Metab. 2005. Vol. 1, N 6. P. 371-378. DOI https://doi.org/10.1016/g.cmet.2005.05.005
22. Геворкян Р.С., Рымашевский А.Н., Волков А.Е., Бабаева М.Л. Уровень гормонов метаболического баланса в крови беременных при макросомии плода // Современные проблемы науки и образования. 2017. № 1. С. 17. URL: https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26049
23. Rashmouni K., Haynes D.A. Morgan A.L Selective resistance to central neural administration of leptin in Agouti obese mice // Hypertension. 2002. Vol. 39. P. 486-490.