Impact of COVID-19 on pregnancy outcomes and neonatal health (literature review)

• Yulia A. Kosolapova
• Leonid A. Morozov
• Evgeniya V. Inviyaeva
• Mziya I. Makieva
• Victor V. Zubkov
• Dmitry N. Degtyarev

Abstract

A retrospective analysis of publications in the form of an electronic search in the Pubmed database for the period from January 2020 to July 2021 was carried out. The search revealed 1951 publications, 37 of them were included in the study. Of the clinical conditions that were registered in newborns, the following prevailed: fetal distress, respiratory disorders, prematurity. Several fatal outcomes were reported in children of the analyzed group. The possibility of transplacental transmission of the virus from mother to fetus has been confirmed. The SARS-CoV-2 virus was al so detected in single samples of breast milk. Data on the transfer of IgG-cass AT to SARS-CoV-2 from the mother to the fetus are presented.

To date, there is little data on the causes of a higher frequency of premature births in mothers who have suffered a new coronavirus infection COVID-19 during pregnancy, transplacental transmission of the virus and AT to the child. There are no clear arguments in favor of refusing breastfeeding by maternity hospitals infected with SARS-CoV-2 viruses. The answers to these questions can be obtained only after a detailed analysis of the health status of a larger sample of children.

Keywords:COVID-19, SARS-CoV-2, coronavirus, pregnancy, newborns, children, fetal distress, respiratory distress

В декабре 2019 г. в провинции Ухань был зарегистрирован первый случай заболевания COVID-19, проявляющегося в виде тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного новым штаммом коронавируса (SARS-CoV-2). С тех пор актуальной проблемой для всего мирового сообщества стало его быстрое и широкое распространение [1].

Коронавирусы - положительные одноцепочечные крупные оболочечные РНК-содержащие вирусы, впервые описанные в 1966 г. Tyrell и Bynoe как возбудители острых респираторных инфекций. Различают 4 подсемейства коронавирусов: альфа-, бета-, гамма- и дельта-. SARS-CoV-2 относится к бета-коронавирусам [2].

Известно, что вирус SARS-CoV-2 проникает через слизистую оболочку дыхательных путей в периферическую кровь и поражает органы-мишени (легкие, желудочно-кишечный тракт, сердечно-сосудистую систему, почки), клетки которых экспрессируют ангиотензин-превращающий фермент 2 (АПФ-2; Angiotensin-Converting Enzyme 2 - ACE2). Предполагается, что основной мишенью вируса SARS-CoV-2 являются эпителиоциты легких. Первоначально вирус SARS-CoV-2 связывается поверхностными шипами, образованными S-белком, с белком ACE2 (АПФ-2) на клеточных мембранах макроорганизма. Интегрируясь в клетку, вирус реплицируется, что ведет к высвобождению новых вирионов из инфицированной клетки, поражающих таргетные органы, что индуцирует развитие местного и системного воспалительного ответа [2].

COVID-19 диагностируют на основании выявленной с помощью ПЦР в реальном времени РНК SARS-CoV-2 в образцах мазков из носоглотки пациентов, независимо от того, есть клинические симптомы или нет. Доля бессимптомных инфицированных колеблется от 18 до 81% [3, 4]. Недостаточный уровень диагностирования может быть связан с низкой осведомленностью о бессимптомных, зараженных на ранней стадии пандемии, и ограниченными возможностями тестирования в некоторых странах.

Общее число выявленных случаев заболевания COVID-19 в мире на 1 августа 2021 г. составило 198 507 319 случаев. В России первые случаи заболевания коронавирусом SARS-CoV-2 были выявлены в марте 2020 г. По состоянию на 1 августа 2021 г., согласно данным отчета о текущей ситуации коммуникационного центра по борьбе с коронавирусом Правительства Российской Федерации, зафиксировано 6 288 677 случаев заражения. Общее число летальных исходов, причиной которых является подтвержденная коронавирусная инфекция, в России составляет 159 352 человека [5].

Последние наблюдения показали, что у большинства беременных новая коронавирусная инфекция протекает бессимптомно либо отмечается легкое течение заболевания. Однако около 3% беременных с COVID-19 нуждаются в проведении интенсивной терапии [1, 6].

Предварительные данные свидетельствуют о том, что инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2, выявленная у беременной в I триместре, не приводила ни к увеличению толщины воротниковой зоны плода, ни к развитию врожденных аномалий, ни к задержке развития и не увеличивала риск прерывания беременности [7] по сравнению с другими трансплацентарными инфекциями, например вирусом Зика [8]. В то же время были описаны клинические наблюдения беременностей на фоне инфекции SARS-CoV-2 на более поздних сроках, заканчивающихся преждевременными родами и даже перинатальной смертью плода, летальным исходом у матери [9, 10]. До конца не понятно, является преждевременное завершение беременности осложнением данной инфекции или обусловлено акушерской тактикой, направленной на досрочное родоразрешение заболевших женщин. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения влияния новой коронавирусной инфекции на беременность, плаценту и связанные с этим осложнения у плода.

Характеристика новорожденных от матерей, перенесших COVID-19 во время беременности

В большинстве литературных источников, посвященных анализу течения новой коронавирусной инфекции у беременных, рожениц и новорожденных, оценивались соматический статус и морфофункциональные характеристики детей, рожденных от женщин с положительным ПЦР на COVID-19 на момент родов [3, 6, 9, 11-14]. Учитывая гиперкоагуляцию, наблюдаемую у пациентов с COVID-19, перинатальные осложнения у детей, вероятно, обусловлены нарушением фетоплацентарной перфузии и/или возможными тромботическими изменениями у матери, васкулопатией, снижением барьерной функции плаценты, воспалительными изменениями в ней [15, 16]. D. Baud и соавт. предположили, что изменения в плаценте, обусловленные вирусом, приводят к хронической и острой гипоксии плода, преждевременному родоразрешению, что и обусловливает тяжесть состояния детей при рождении [17].

По данным многоцентрового когортного исследования, проведенного с 1 марта по 10 мая 2020 г. в г. Нью-Йорк, в которое были включены 149 пар мать-ребенок, госпитализированных в обсервационные отделения, 12% новорожденных потребовалась госпитализация в отделение интенсивной терапии, из них 10% родились раньше срока и 3% понадобилось проведение искусственной вентиляции легких. Следует отметить, что дети, рожденные от матерей с клиническими проявлениями COVID-19, чаще рождались недоношенными (16 против 3% в общей популяции) и нуждались в проведении интенсивной терапии (19 против 2%) [18].

В систематическом обзоре, опубликованном в 2020 г., сравнивались материнские и неонатальные исходы у женщин, инфицированных SARS-CoV, SARS-CoV-2 и MERS. По сравнению с SARS-CoV и MERS инфицирование женщин SARS-CoV-2 также было ассоциировано с более высоким уровнем преждевременных родов и оперативных родоразрешений путем назначения кесарева сечения, а также частотой диагностирования дистресс-синдрома плода и уровнем перинатальной смертности [19].

S. Reem и соавт. проанализировали данные о состоянии здоровья 201 новорожденного: 71 ребенок (35,3%) родился преждевременно, до 36 нед беременности. Нет достоверных данных о причинах преждевременного родоразрешения: были это акушерские показания или причиной послужило течение новой коронавирусной инфекции у матери. Средний балл по шкале Апгар на 1-й минуте составил 6,49, на 5-й минуте - 8,98. У 7 детей (2,8%) наблюдался дистресс плода, что в некоторых случаях было показанием для проведения преждевременного родоразрешения. После рождения частота дыхательных нарушений среди новорожденных составила 4,4%: у 6 новорожденных отмечалось транзиторное тахипноэ новорожденных, у 2 - пневмония по данным рентгенографии, у 1 ребенка - респираторный дистресс-синдром (РДС). В рассматриваемой выборке было зарегистрировано 5 (2,5%) летальных исходов, что значительно выше среднестатистических показателей (2 случая мертворождения, еще 3 скончались вскоре после родов в связи с прогрессирующей полиорганной недостаточностью на фоне инфекционно-токсического шока). Всем новорожденным проводилась антибактериальная терапия [20].

H. Zhu и соавт. сообщили, что из 10 новорожденных, рожденных от 9 женщин с COVID-19, 6 родились недоношенными, у 6 из 10 развился дистресс плода, у 6 из 10 был диагностирован РДС, у 2 отмечалась тромбоцитопения, при этом у всех детей ПЦР-тест на COVID-19 был отрицательным [14].

В ряде работ было отмечено наличие SARS-CoV-2 в образцах плаценты, пуповины, околоплодных вод, однако влияние вируса на мать и плод на настоящий момент до конца неясно [17, 21-24].

Отмечено, что при беременностях, протекавших на фоне SARS и MERS, часто регистрируется задержка внутриутробного развития плода (ЗВУР) [25]. Частота ЗВУР при беременностях, протекавших на фоне новой коронавирусной инфекции, не превышала общепопуляционные данные [20].

Передача вируса SARS-CoV-2 новорожденным

Возможность передачи вируса SARS-CoV-2 от матери плоду и от матери новорожденному является важным вопросом в период пандемии COVID-19. До настоящего времени нет единого мнения о том, может ли вирус SARS-CoV-2 передаваться от матери новорожденному [7, 22, 26-28]. Нет убедительных данных, которые позволили бы утверждать, что плацентарный барьер надежно предотвращает вертикальную передачу SARS-CoV-2 [29]. В ранее проведенных исследованиях заболеваний, вызванных коронавирусами SARS и MERS, о случаях их вертикальной передачи не сообщалось [30, 31]. Схожие результаты были получены в первых исследованиях у беременных, инфицированных SARS-CoV-2, хотя более поздние исследования уже не исключали возможность внутриутробной передачи вируса плоду [22, 27, 32]. Ряд авторов опубликовали данные о проникновении SARS-CoV-2 через плаценту и случаях вероятной внутриутробной передачи SARS-CoV-2 [22, 23, 26, 27, 29].

Влияние вируса SARS-CoV-2 на эмбрион и/или плод в I и II триместрах беременности мало изучено. Доказано, что в плацентах женщин с перенесенным COVID-19 в III триместре чаще развиваются аномалии кровеносных сосудов (мальперфузии) матери/плода [15], а в некоторых клинических наблюдениях была продемонстрирована вертикальная передача SARS-CoV-2 [22, 23]. Более того, выявление иммуноглобулина M (IgM) против SARS-CoV-2 в пуповинной крови и/или в крови новорожденных подтверждает подозрение на внутриутробную инфекцию, поскольку IgM не передаются трансплацентарно от матери плоду [33]. Обнаружение РНК SARS-CoV-2 в образцах плацентарной и амниотической тканей указывает на возможность заражения плода во время родоразрешения [24]. На основании данных гистологического исследования была выявлена плацентарная инфекция (воспалительный инфильтрат в субхориальном пространстве, увеличение отложения фибрина в межворсинчатом пространстве и фунизит), что также свидетельствует о наличии воспалительной реакции у плода [16, 17].

A.J. Vivanti и соавт. описали клинический случай трансплацентарной передачи SARS-CoV-2 у 23-летней беременной с инфекцией COVID-19. При рождении SARS-CoV-2 был идентифицирован методом ПЦР в образцах околоплодных вод, ткани плаценты, крови матери и новорожденного, а также в мазке из носоглотки новорожденного. Вирусная нагрузка в тканях плаценты была значительно выше, чем в околоплодных водах и в крови матери. Иммуногистохимическое исследование ткани плаценты также показало высокий уровень инвазии SARS-CoV-2 в клетки трофобласта и воспалительные изменения в плаценте. Реализация врожденной инфекции у новорожденного подтверждает трансплацентарную передачу в случае высокой вирусной нагрузки в ткани плаценты и наличие SARS-CoV-2 в клетках трофобласта [23]. Коллектив авторов из Италии описал 2 новорожденных с положительным результатом ПЦР на SARS-CoV-2, полученным сразу после родов. В обоих случаях наблюдалась инвазия SARS-CoV-2 в ткань плодной части плаценты [22].

H. Hosier и соавт. сообщили о случае, когда SARS-CoV-2 был идентифицирован в синцитиотрофобласте плаценты, хотя результаты анализа тканей легких, сердца, печени и почек плода были отрицательны на SARS-CoV-2 [29].

М. Zamaniyan, А. Ebadi и соавт. сообщили, что амниотическая жидкость, полученная во время кесарева сечения у беременной с COVID-19, по результатам ПЦР оказалась положительной на SARS-CoV-2 [34]. Напротив, H. Chen и соавт. показали, что 6 из 6 образцов амниотической жидкости и пуповинной крови, проверенных на SARS-CoV-2 у беременных с симптомами и подтвержденной инфекцией COVID-19, были отрицательны на SARS-CoV-2 [35]. Аналогичная работа, проводимая Simoes E. Silva и соавт., продемонстрировала, что вирус SARS-CoV-2 отсутствовал в 18 из 18 образцов околоплодных вод, пуповины и/или плаценты в ходе проведения 5 различных исследований. Кроме того, та же группа исследователей обнаружила, что у 85 (95,5%) из 89 новорожденных был получен отрицательный результат ПЦР-мазка из носоглотки на SARS-CoV-2, выполненного в первые 9 дней после рождения от матерей с COVID-19, что свидетельствует о низкой вероятности внутриутробной передачи SARS-CoV-2. Учитывая, что у 4 из 5 новорожденных с положительным результатом на SARS-CoV-2 мазки были взяты через 3-9 дней после рождения, а 3 из 4 новорожденных с первых дней находились в тесном контакте с инфицированными матерями, инфицирование SARS-CoV-2, вероятно, стало результатом постнатальной передачи [31].

Трансплацентарная передача антител

Защита новорожденного от инфекции в первую очередь зависит от врожденного иммунитета и материнских антител, полученных трансплацентарно. Оценка уровня материнских антител, продуцируемых в ответ на инфекцию, вызванную коронавирусом SARS-CoV-2 во время беременности, проникающих через плаценту, необходима для понимания потенциальной защиты новорожденных от COVID-19. Немаловажной для защиты ребенка является пассивная иммунизация при грудном вскармливании (ГВ). Однако данных об уровне АТ к SARS-CoV-2 у беременных, перенесших COVID-19, и их новорожденных не так много.

В проспективном обсервационном исследовании, проведенном учеными из Стэнфордского университета США (Song D., Prahl M., Gaw S.L. и др.) с участием 147 новорожденных от 145 женщин с инфекцией COVID-19 во время беременности, уровни IgG в образцах материнской крови, взятых во время родов, и пуповинной крови сильно коррелировали. Высокие коэффициенты трансплацентарного переноса IgG наблюдались в случаях, когда инфицирование происходило менее чем за 60 дней до родов или во II триместре беременности. Сохранение материнских IgG у новорожденных положительно коррелировало с исходным уровнем антител в пуповинной крови [36].

REFERENCES

1. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020; 323 (13): 1239-42.

2. Abaturov A.E., et al. Pathogenesis of COVID-19. Zdorov'e rebenka [Child Health]. 2020; 15 (2): 133-44. (in Russian)

3. Sanchez-Luna M., et al. Neonates born to mothers with COVID-19: data from the Spanish society of neonatology registry. Pediatrics. 2021; 147 (2).

4. Mizumoto K., et al. Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Eurosurveillance. 2020; 25 (10): 1-5.

5. Report on the current situation in the fight against coronavirus 01.08.2021. Communication center of the government of the Russian Federation. URL: https://xn--80aesfpebagmfblc0a.xn--p1ai/ai/doc/982/attach/2021-08-01_coronavirus_government_report.pdf (in Russian)

6. Carvalho B.R. De, et al. COVID-19: uncertainties from conception to birth. Rev Bras Ginecol Obstet. 2021; 43 (1): 54-60.

7. la Cour Freiesleben N., et al. SARS-CoV-2 in first trimester pregnancy: a cohort study. Hum Reprod. 2021; 36 (1): 40-7.

8. Moore C.A., et al. Characterizing the pattern of anomalies in congenital Zika syndrome for pediatric clinicians. JAMA Pediatr. 2017; 171 (3): 288-95.

9. Zimmermann P., Curtis N. COVID-19 in children, pregnancy and neonates: a review of epidemiologic and clinical features. Pediatr Infect Dis J. 2020; 39 (6): 469-77.

10. Belokrinitskaya T.E., Artymuk N.V., Filippov O.S., Frolova N.I. Clinical course, maternal and perinatal outcomes of the new coronavirus infection COVID-19 in pregnant woman Siberia and Far East. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2021; (2): 48-54. (in Russian)

11. Di Toro F., et al. Impact of COVID-19 on maternal and neonatal outcomes: a systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect. 2021; 27 (1): 36-46.

12. Barrero-Castillero A., et al. COVID-19: neonatal-perinatal perspectives. J Perinatol. 2021; 41 (5): 940-51.

13. Walker K.F., et al. Maternal transmission of SARS-COV-2 to the neonate, and possible routes for such transmission: a systematic review and critical analysis. BJOG. 2020; 127 (11): 1324-36.

14. Zhu H., et al. Clinical analysis of 10 neonates born to mothers with 2019-nCoV pneumonia. Transl Pediatr. 2020; 9 (1): 51-60.

15. Shanes E.D., et al. Placental pathology in COVID-19. Am J Clin Pathol. 2020; 154 (1): 23-32.

16. Shchegolev A.I., Tumanova U.N., Serov V.N. Placental lesions in pregnant women with SARS-CoV-2 infection. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2020; (12): 44-52. (in Russian)

17. Baud D., Greub G., Favre G., Gengler C., Jaton K., Dubruc E.P.L. Second-trimester miscarriage in a pregnant woman with SARS-CoV-2 infection. N Engl J Med. 2020; 382 (18): 1708-20.

18. Verma S., Bradshaw C., Auyeung N.S.F., Lumba R., Farkas J.S., Sweeney N.B., et al. Outcomes of maternal-newborn dyads after maternal SARS-CoV-2. Pediatrics. 2020; 146 (4).

19. Di Mascio D., Khalil A., Caccone G., Rizzo G., Buca D., Liberati M., et al. Outcome of coronavirus spectrum infections (SARS, MERS, COVID-19) during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol MFM. 2020; 2 (2): 100107.

20. Chamseddine R.S., et al. Pregnancy and neonatal outcomes in SARS-CoV-2 infection: a systematic review. J Pregnancy. 2020; 2020: 45924.

21. Suy A., et al. Gestation and COVID-19: clinical and microbiological observational study (Gesta-COVID19). BMC Pregnancy Childb. 2021; 21 (1): 4-9.

22. Patane L., et al. Vertical transmission of coronavirus disease 2019: severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 RNA on the fetal side of the placenta in pregnancies with coronavirus disease 2019-positive mothers and neonates at birth. Am J Obstet Gynecol MFM. 2020; 2 (3): 100145.

23. Vivanti A.J., et al. Transplacental transmission of SARS-CoV-2 infection. Nat Commun. 2020; 11 (1): 1-7 .

24. Penfield C.A., et al. Detection of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 in placental and fetal membrane samples. Am J Obstet Gynecol MFM. 2020; 2 (3): 100133.

25. Leung C.W., et al. SARS in newborns and children. Biol Neonate. 2004; 85 (4): 293-8.

26. De Rose D.U., Piersigilli F., Ronchetti M.P., et al. Novel Coronavirus disease (COVID-19) in newborns and infants: what we know so far. Ital J Pediatr. 2020; 46 (1): 4-11.

27. Goh X.L., Low Y.F., Ng C.H., Amin Z.N.Y. Incidence of SARS-CoV-2 vertical transmission: a metaanalysis. Prenat Diagn. 2020; 40 (13): 1759-61.

28. Wiersinga W.J., et al. Pathophysiology, transmission, diagnosis, and treatment of coronavirus disease 2019 (COVID-19): a review. JAMA. 2020; 324 (8): 782-93.

29. Hosier H., et al. SARS-CoV-2 infection of the placenta. J Clin Invest. 2020; 130 (9): 4947-53.

30. Infecting C.S., Graham A.L. Potential maternal and infant outcomes from coronavirus 2019-NCOV (SARS-CoV-2) infecting pregnant women: lessons from SARS, MERS, and other human coronavirus infections. Viruses. 2020; 12 (2): 1-16.

31. Simoes e Silva A.C., Leal C.R.V. Is SARS-CoV-2 vertically transmitted? Front Pediatr. 2020; 8: 1-5.

32. Vivanti A.J., et al. Transplacental transmission of SARS-CoV-2 infection. Nat Commun. 2020; 11 (1): 1-7.

33. Zeng H., Xu C., Fan J., et al. Antibodies in infants born to mothers with COVID-19 pneumonia. JAMA. 2020; 323 (18): 1848-9.

34. Zamaniyan M., et al. Preterm delivery, maternal death, and vertical transmission in a pregnant woman with COVID-19 infection. Prenat Diagn. 2020; 40 (13): 1759-61.

35. Chen H., Guo J., Wang C., Luo F., Yu X., Zhang W., et al. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records. Lancet. 2020; 395 (10 226): 809-15.

36. Song D., et al. Passive and active immunity in infants born to mothers with SARS-CoV-2 infection during pregnancy: prospective cohort study. BMJ Open. 2021; 11 (7): e053036.

37. Rathberger K., et al. SARS-CoV-2 in pregnancy and possible transfer of immunity: assessment of peripartal maternal and neonatal antibody levels and a longitudinal follow-up. J Perinat Med. 2021; 49 (6): 702-8.

38. Beharier O., et al. Efficient maternal to neonatal transfer of antibodies against SARS-CoV-2 and BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine. J Clin Invest. 2021; 131 (13): e150319.

39. Demers-Mathieu V., et al. Difference in levels of SARS-CoV-2 S1 and S2 subunits- and nucleocapsid protein-reactive SIgM/IgM, IgG and SIgA/IgA antibodies in human milk. J Perinatol. 2021; 41 (4): 850-9.

40. Pace R.M., et al. Characterization of sars-cov-2 rna, antibodies, and neutralizing capacity in milk produced by women with covid-19. mBio. 2021; 12 (1): 1-11.

41. Bobik T.V., et al. Epitope-specific response of human milk immunoglobulins in covid-19 recovered women. Pathogens. 2021; 10 (6): 705.

42. Chambers C., et al. Evaluation of SARS-CoV-2 in breastmilk from 18 infected women. medRxiv 2020; June 16.

43. Kimberlin D.W., Puopolo K.M. Breast milk and COVID-19: what do we know? Clin Infect Dis. 2021; 72 (1): 131-2.

44. Salvatore C.M., Han J.Y., Acker K.P., Tiwari P., Jin J., Brandler M., et al. Neonatal management and outcomes during the COVID-19 pandemic: an observation cohort study. Lancet Child Adolesc Health. 2020; 4 (10): 721-7.

45. Sivanandan S., et al. COVID-19 in neonates: a call for standardized testing. Indian Pediatr 2020; 57 (12): 1166-71.

46. Amatya S., et al. Management of newborns exposed to mothers with confirmed or suspected COVID-19. J Perinatol. 2020; 40 (7): 987-96.

47. Wyckoff A.S. AAP updates guidance on newborns whose mothers have suspected or confirmed COVID-19. AAP News. 2020: 35-6.

48. Davanzo R. Breast feeding at the time of COVID-19: do not forget expressed mother's milk, please. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2020; 105 (4): 455.

49. Davanzo R., et al. Breastfeeding and coronavirus disease-2019: ad interim indications of the Italian Society of Neonatology endorsed by the Union of European Neonatal & Perinatal Societies. Matern Child Nutr. 2020; 16 (3): 1-8.

50. Methodological recommendations «Organization of medical care for pregnant women, women in labor, maternity hospitals and newborns with a new coronavirus infection COVID-19». Ministry of Health of the Russian Federation. URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attach-ments/attaches/000/057/333/original/05072021_MR_Preg_v4.pdf

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)