Bacterial vaginosis: paradox of the XXI century
AbstractThe review presents the results of recent studies on the problem of bacterial vaginosis (BV), indicating its widespread prevalence (from 7 to 70%), the diversity of microorganisms involved in its development and an increase in the proportion of A. vaginae to 54% in the structure of biofilms, as well as associations of BV with adverse consequences for a woman's reproductive health. The informational content of various diagnostic methods for BV, in particular, a microscopic smear of the vaginal discharge, and the significance of a quantitative study of the vaginal microflora by real-time PCR with a sensitivity and specificity of 99 and 93%, respectively, is shown. It is noted that the use of vaginal antiseptics is shown as an alternative means of therapy for BV and other genital infections. The article presents the advantages of povidone-iodine due to its broad spectrum of action on bacteria, fungi and viruses, high efficiency, no effect on lactobacilli, creating conditions for the growth of its own Lactobacilli, high safety and compliance. Due to its broad-spectrum antimicrobial properties and favorable risk/benefit profile, povidone-iodine is one of the drugs for the treatment of BV and the prevention of infectious and inflammatory complications after childbirth, surgery and instrumental manipulations. Understanding the potential of lactobacilli and further qualitative research is needed to assess the efficacy of vaginal probiotics and their modes of use.
Keywords:bacterial vaginosis, combined infections, antiseptics, probiotics, lactic acid
Funding. The authors received no financial support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Dikke G.B., Baranov I.I., Bayramova G.R. Bacterial vaginosis: paradox of the XXI century. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2021; 9 (4): 52-62. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-4-52-62 (in Russian)
Противоречия данных современных исследований бактериального вагиноза
Определение. Одним из наиболее распространенных оппортунистических инфекционных заболеваний влагалища является бактериальный вагиноз (БВ).
В соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин, под термином "бактериальный вагиноз" понимают клинический полимикробный невоспалительный синдром, возникающий в результате замены нормальной микробиоты влагалища (виды Lactobacillus spp., продуцирующие молочную кислоту и перекись водорода) на повышенную генерацию многочисленных видов облигатных и факультативных анаэробных микроорганизмов, например Bacteroides/Prevotella spp., Mobiluncus spp., Veillonella spp., G. vaginalis и др. Существует мнение, что БВ - самостоятельная нозологическая форма заболевания [1].
Однако в настоящее время проведенные исследования свидетельствуют о высоком уровне провоспалительных цитокинов во влагалищном секрете пациенток с БВ, что дало основание для отказа от термина "невоспалительный" по отношению к БВ, а отсутствие лейкоцитарной реакции объясняется продукцией гарднереллами сиалидаз, которые препятствуют миграции лейкоцитов к очагу воспаления и способствуют уклонению от иммунного ответа хозяина [2, 3].
Исследования последних лет свидетельствуют о том, что у 67-85% пациенток с БВ выделяют лактобактерии, преимущественно L. iners, которые не обеспечивают колонизационную резистентность влагалища, в отличие от L. crispatus и L. jensenii, которые продуцируют D-молочную кислоту и перекись водорода и поддерживают нормальное состояние микробиоты влагалища [4].
Многочисленные микроорганизмы, выделенные от пациенток с БВ, являются не строгими патогенами, а комменсалами, извлекающими пользу из "сожительства" с другими микрорганизмами, не причиняющими ему вреда. Изучение этиологии БВ привело к определению его в литературе как дисбактериоз (дисбиоз) влагалища, связанный с аберрантными изменениями его микробиоты. C. Petersen и J.L. Round (2014) описывают БВ как дисбиоз влагалища - любое изменение состава резидентных комменсальных микробных сообществ относительно сообществ, обнаруженных у здоровых людей [5]. Другие авторы характеризуют дисбиоз как "изменение количественного и качественного состава, а также свойств локальной микрофлоры", что соответствует результатам современных исследований [6]. Кроме того, некоторыми зарубежными исследователями сущность БВ как заболевания ставится под сомнение [7], а в МКБ-11 эта нозологическая единица отсутствует и, видимо, не случайно.
Эпидемиология БВ неоднозначна. По современным зарубежным публикациям, БВ имеет общую распространенность от 23 до 29% в европейской популяции (у беременных - от 7 до 22%) и является экономическим бременем для общественного здравоохранения: стоимость лечения симптоматических случаев БВ составляет 4,8 млрд долларов США в год, при этом, если учесть расходы на связанные с БВ преждевременные роды и заболевания, вызванные вирусом иммунодефицита человека, затраты увеличиваются 3 раза [8]. Однако среднеевропейские показатели не отражают всего диапазона распространенности БВ среди отдельных групп населения. Так, частота БВ в Восточной Европе в среднем составляет более 50% [9], в развивающихся странах наблюдается чрезвычайно высокий разброс показателей - от 7 до 68% в зависимости от этнической принадлежности; среди женщин, инфицированных ВИЧ, описана распространенность БВ на уровне 48% и в группах с высоким риском сексуального поведения - от 50 до 60% [10], а у женщин с бесплодием - до 70% [11]. В настоящее время отмечается высокая частота рецидивов БВ, которые достигают 80% в течение 1 года [67]. Сведения о заболеваемости БВ российских женщин в статистических отчетах Минздрава России и научных публикациях не найдены.
Хотя БВ не относят к инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП), данные на этот счет неоднозначны. Так, исследования ряда авторов демонстрируют, что эпизоды возникновения БВ нередко связаны с новым половым партнером, риск БВ увеличивается при нетрадиционных формах половых отношений и, наоборот, снижается в 2 раза при применении презерватива [16]. Тем не менее до настоящего времени ни в отечественных, ни в зарубежных рекомендациях не предусмотрено обследование и лечение партнеров при отсутствии у них клинических симптомов, даже в случаях рецидивирующего характера БВ у женщин.
Динамика представлений об этиологии БВ. До середины XX в. считалось, что вагинальный микробиоценоз у здоровых женщин представлен в основном Lactobacillus (L.) acidophilus (палочки Додерляйна). В 1980-х гг. было показано, что нормальный биоценоз женщин репродуктивного возраста неоднороден и включает как Lactobacillus spp. с частотой выявления 85-98%, так и большую группу так называемых условно-патогенных микроорганизмов (УПМ) с частотой выявления от 10 до 50% [17]. Результаты исследования показали, что L. iners нередко выявляется на фоне роста и размножения УПМ [18, 19]. Доминирование вида
L. crispatus считается показателем стабильности микроэкологии влагалища, поскольку выделяется при абсолютном нормоценозе [16, 20].
Со времен открытия в 1954 г. Х.Л. Гарднером и С.Д. Дьюксом Haemophilus vaginalis (теперь называемая Gardnerella vaginalis), которые считали этот микроорганизм единственным возбудителем БВ, пришло понимание его полимикробной этиологии. По данным исследований прошлых лет, в структуре микробиоты влагалища при БВ доминировали G. vaginalis, составляя 60-90%, в меньшей степени были представлены A. vaginae - 1-40% и другие микроорганизмы - Prevotella spp., Peptostreptococci, Porphyromonas, Mobiluncus spp., Leptotrichia spp., Mycoplasma hominis (1-15%) [21]. G. vaginalis обнаружена в образцах культур всех женщин с симптомами БВ, и в то же время этот микроорганизм выявляется примерно у 50% здоровых женщин [22]. Согласно концептуальной модели патогенеза БВ, разработанной J.R. Schwebke в 2014 г., G. vaginalis является микроорганизмом, ответственным за инициирование БВ, при этом другие бактерии действуют как вторичные колонизаторы [23]. Несмотря на то что A. vaginae, как и G. vaginalis, обнаруживается у женщин с нормальной микрофлорой влагалища (8-25%), вышеперечисленные микроорганизмы гораздо чаще встречаются у пациенток с БВ (50-96%), а его доля в составе биопленок может достигать, по последним данным, 54% [24]. Обнаружение A. vaginae и G. vaginalis в вагинальном пейзаже обладает высокой чувствительностью по отношению к БВ (96 и 99% соответственно), но различной специфичностью (77 и 35% соответственно), и таким образом A. vaginae, а не G. vaginalis, как считалось ранее, может служить диагностическим маркером БВ [25]. Следует отметить, что A. vaginae обладает высокой чувствительностью (96%) и специфичностью (99%), тогда как G. vaginalis - 77 и 35% соответственно. Показано, что Mobiluncus mulieris также является наиболее распространенным УПМ среди женщин с БВ и другими инфекциями [26].
J.A. Dots и соавт. (2016) сгруппировали бактериальные сообщества в 5 кластеров. Два кластера выделены у здоровых женщин (I - с доминированием Lactobacillus iners, II - Lactobacillus crispatus), а у женщин с БВ - 3 кластера, где доминировали G. vaginalis в сочетании с Leptotrichia (III), Lachnospiraceae (IV) и другими разнообразными видами бактерий (V) [27]. Результаты исследований показали, что женщины с БВ имеют гетерогенный микробиом влагалища, в микробном пейзаже которого доминирует не один таксон, а их ассоциация, причем преимущественно у всех позитивных по вирусу папилломы человека (ВПЧ) женщин [28].
"Коварство" бактериального вагиноза. БВ ассоциируется с неблагоприятными последствиями для репродуктивного здоровья, такими как воспалительные заболевания органов малого таза [относительный риск (ОР)=2,0], в особенности среди женщин с новым сексуальным партнером (ОР=8,8) [29], связан с повышенным риском заражения ИППП [для N. gonorrhoeae ОР=4,1; C. trachomatis ОР=3,4; вируса простого герпеса (ВПГ-2) ОР=2,1] [30] и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (ОР=2,0) [31-34]. Нередко БВ встречается в сочетании с C. trachomatis у женщин с цервицитом (24%) [35], аэробным вагинитом и кандидозным вульвовагинитом (32-61%) [36, 37].
Известно, что заболевания, вызванные смешанной инфекцией, к которым относится БВ, характеризуются более длительным течением, клинически протекают тяжелее, часто рецидивируют, на их фоне нередко возникают осложнения, которые приводят к нарушениям репродуктивной функции, в частности к самопроизвольному выкидышу [отношение шансов (ОШ) = 9,9] и преждевременным родам (ОШ=2,2) [38, 39]. Наличие БВ повышает риск инфекций у женщин после акушерских и гинекологических хирургических вмешательств. Поэтому лечение БВ считают обязательным при наличии симптомов и лабораторном подтверждении диагноза, при беременности - даже в отсутствие клинических признаков при высоком риске самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов (наличие в анамнезе), а также перед внутриматочными манипуляциями (в том числе перед медицинским абортом) или оперативными вмешательствами на органах малого таза [40].
Коллизии диагностики бактериального вагиноза
Критерии Амселя. В русскоязычной литературе и в клинических рекомендациях в качестве основного способа диагностики указывается метод, предложенный Р. Амселем (1983), согласно которому диагноз БВ может быть поставлен на основании 3 из 4 критериев (патологический характер влагалищных выделений; повышение pH влагалищного отделяемого >4,5; положительный аминный тест и выявление "ключевых клеток" при микроскопическом исследовании мазков) [41]. Вместе с тем первые 3 критерия отличаются крайне низкими клинико-диагностическими показателями - чувствительностью и специфичностью. Так, R. Hematatha и соавт. (2013) обнаружили выделения из влагалища у 85% женщин, однако только у 57% из них диагностирован БВ (чувствительность - 79%, специфичность - 27%). Только у 58% женщин рН >4,5, определялся с чувствительностью 72% и специфичностью 60%. Аналогичные показатели для аминного теста составили 46 и 78%, а наличие неприятного запаха из половых путей отмечено только у 44% пациенток с БВ. Выявление "ключевых клеток" в аномальных мазках является одним из основополагающих в диагностике БВ и обладает высокой чувствительностью и специфичностью - 95 и 90% соответственно [42]. При этом, по данным собственного опроса акушеров-гинекологов (2019), в рутинной клинической практике аминный тест не выполняется, а определение рН используют только 50% врачей (из-за отсутствия раствора КОН и тест-полосок в кабинетах первичного приема), что может приводить к ошибочным диагнозам [43]. Комбинация pH среды влагалища и наличия "рыбного запаха" из половых путей предлагается для скрининга в условиях ограниченных ресурсов [44].
Критерии Ньюджента. Микробиологическая диагностика основана на окрашивании мазков по Граму и оценке по шкале Ньюджента (1991) путем подсчета морфотипов значимой флоры (Lactobacillus spp., G. vaginalis и Mobiluncus spp.) при увеличении микроскопа x1000 [41], имеет положительную прогностическую ценность от 76 до 100%, характеризуется чувствительностью и специфичностью 94 и 99%, соответственно, с удовлетворительной воспроизводимостью, в отличие от критериев Амселя [45]. В настоящее время метод Ньюджента считается одним из точных диагностических критериев диагностики БВ [46], однако он требует опыта, значительного времени и навыков исследователя.
Бактериологический (культуральный) метод. Большинство БВ-ассоциированных микроорганизмов не культивируется ("рост микрофлоры отсутствует"), а G. vaginalis может выявляться у бессимптомных и здоровых женщин (чувствительность метода - 38,9%) [47]. С другой стороны, разнообразные виды бактерий, не являющиеся патогенными, могут быть определены при культуральном исследовании, что может ввести врача в заблуждение, а тестирование чувствительности к антимикробным лекарственным средствам (ЛС) не является оправданным для выбора лечения. Тем не менее получение культур для исключения других инфекционных агентов (например, видов Trichomonas vaginalis, N. Gonorrhoeae, Candida nonalbicans и albicans) является целесообразным [45].
ПЦР в режиме реального времени. В последние годы широкое применение для интерпретации лабораторных методов исследования получил метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени.
Уникальная технология исследования урогенитального тракта, основанная на использовании теста Фемофлор, позволяет определить общую бактериальную массу и количественный состав нормальной, условно-патогенной флоры и грибов рода Candida и является на сегодняшний день единственным методом с показателями чувствительности и специфичности 99 и 93% соответственно. ПЦР-метод также позволяет идентифицировать ИППП, что важно при наличии патологических выделений из влагалища для дифференциальной диагностики [47]. С точки зрения интерпретации результатов исследования под дисбиозом влагалища подразумевают дисбаланс флоры, обусловленный одним или несколькими УПМ, в количестве >10-20% по отношению к общему количеству бактерий, и долей нормофлоры <80% [48].
Компромиссы и контрадикции в выборе лекарственных средств для лечения бактериального вагиноза
Механизмы комменсализма между бактериями, ассоциированными с БВ, населяющими влагалище, и патогенез данной вагинальной инфекции еще далеки от их полного понимания, более того, противоречивы, что создает также неопределенность в выборе средств для лечения БВ.
Эксперты Всемирной организации здравоохранения предъявляют к антибактериальным ЛС определенные требования: эффективность, широкий спектр действия, дозы, достаточные для преодоления барьера биопленок и резистентности, короткий курс лечения, обеспечивающий комплаентность, отсутствие влияния на лактобактерии [49].
Согласно российским и международным рекомендациям, метронидазол и клиндамицина фосфат все еще остаются препаратами первой линии лечения БВ, несмотря на достаточно высокий процент рецидивов заболевания (от 30-50%) [1, 46].
Деление инфекций, сопровождающихся патологическими выделениями из влагалища, на 4 нозологии (БВ, аэробный вагинит, кандидозный вульвовагинит, трихомониаз), можно назвать условным, поскольку сочетание микрофлоры, которое встречается при каждой из них, формирует особую "нозологию" - инфекционные заболевания полимикробной этиологии, частота которых составляет не менее 60% наблюдений, а в присутствии грибковой микрофлоры - 82%. Взаимодействие УПМ с Gardnerella vaginalis и/или Candida spp. вызывает формирование биопленок и резистентных штаммов, т.е. двойную защиту УПМ. Это объясняет частоту неудач и рецидивов при выборе "узконаправленной" терапии в отношении предполагаемого возбудителя. Проблема состоит в том, что лечение сочетанных инфекций не имеет строгих стандартов, требует комплексного подхода и воздействия на все этиологические факторы.
Анализ многочисленных исследований альтернативных ЛС для лечения БВ позволил выделить в качестве перспективных 3 группы препаратов - антисептики, пробиотики и "подкислители" влагалищной среды, которые были включены в клинические рекомендации Российского общества акушеров-гинекологов 2019 г. [1]. Однако некоторые положения этого документа требуют уточнений и разъяснений в отношении эффективности и иных свойств конкретных препаратов указанных групп.
Антисептики
Эффективность антисептиков в лечении БВ. В последние годы антисептики широко используются в клинической практике и отражены в российских и зарубежных клинических рекомендациях IUSTI/WHO-2018 [46].
В одном из метаанализов авторы оценили 6 клинических исследований (КИ) эффективности повидон-йода (ПВЙ) при лечении БВ (1 - неконтролируемое, 3 - в сравнении с бензидамином, деквалиния хлоридом и пробиотиком и 2 - плацебо-контролируемых). В этих исследованиях показана эффективность ПВЙ, которая составляет 73,3-90% (для сравнения в этом же обзоре: эффективность деквалиния хлорида - 82,2%, хлоргексидина в свечах - 84%). В данном обзоре приводятся результаты еще одного многоцентрового РКИ с двойным слепым контролем с прямым сравнением местного лечения вагинальных инфекций различной этиологии деквалиния хлоридом (10 мг) и ПВЙ (200 мг), курсом 1 раз в день, 6 дней для обоих препаратов [52], эффективность которых в лечении БВ составила 82,2 и 76% соответственно, аэробного вагинита - 53,5 и 60%, кандидозного вульвовагинита - 78,3 и 60% (без статистически значимой разницы) [51].
В российском исследовании, в котором применяли ПВЙ (свечи Бетадин®), у 96,7% пациенток с БВ при контрольном обследовании через 1 мес после терапии полностью отсутствовали клинические симптомы и у 93,4% отмечен нормальный микробный пейзаж влагалища; при лечении пациенток с микст-инфекцией клинические симптомы были купированы у 80%, биоценоз влагалища восстановлен у 64% женщин [53].
Принимая во внимание возрастающую роль A. vaginae в дифференциальной диагностике БВ, интересными представляются данные лечения 53 пациенток с вагинальным дисбиозом, сопровождающимся следующими симптомами: зуд, жжение, отек половых органов, патологические вагинальные выделения, вызванные смешанной условнопатогенной бактериальной флорой (факультативными и облигатными анаэробами) с наличием Atopobium vaginae в диагностически значимых количествах. Женщины получали по 2 суппозитория с ПВЙ 2 раза в день на протяжении 14 дней. Уже через 1 нед у всех пациенток отсутствовали клинические проявления заболевания. Через 1 мес при контрольном ПЦР-обследовании у пациенток наблюдалась нормализация вагинальной микробиоты и отмечался рост титра лактобактерий, а Atopobium vaginae определялась всего у 3,8% пациенток в диагностически незначимых количествах [77].
Полученные результаты объясняются фармакологическими свойствами изучаемых антисептиков при рассмотрении спектра их антимикробной активности. Так, согласно реестру ЛС, хлоргексидина биглюконат проявляет активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, оказывая бактерицидное, фунгицидное и вирулицидное действие (в отношении липофильных вирусов), деквалиния хлорид активен в отношении большинства грамположительных бактерий, Staph. aureus, анаэробов Peptostreptococcus, грибов рода Candida (albicans, glabrata, tropicalis), грамотрицательных бактерий Gardnerella v., E. coli и др., простейших (Trichomonas v.), тогда как ПВЙ является бактерицидным средством более широкого спектра действия, способным инактивировать бактерии (в том числе Gardnerella v., E. coli, Staph. aureus, хламидии, уреаплазмы), грибы (C. albicans, non-albicans, дерматофиты и др.), простейшие и некоторые вирусы, что обеспечивает его эффективность в составе свечей Бетадин® и возможность применения при таких заболеваниях, как вагиниты любой этиологии (бактериальной, грибковой, в том числе вызванных C. non-albicans, трихомонадной); бактериальный вагиноз; вагиниты сочетанной этиологии; хламидийная, уреаплазменная и микоплазменная инфекции (в комплексе этиотропной терапии); генитальный герпес (снижает титры вируса герпеса 2-го типа на 92%) и остроконечные кондиломы (в качестве местного этиотропного препарата и для профилактики суперинфекции). Следует отметить, что ПВЙ (Бетадин® в виде суппозиториев) имеет большое значение в прегравидарной деконтаминации микроорганизмов, а также может применяться с целью лечения БВ и сочетанных вагинитов в I триместре беременности, особенно в тех ситуациях, когда применение антибактериальных препаратов ограничено.
По мнению В.Л. Тютюнник и соавт., при необходимости лечение с помощью ПВЙ возможно под индивидуальным контролем и в другие сроки беременности. Авторами были обследованы 57 беременных с неспецифическим вагинитом на сроке гестации 34-36 нед. При культуральном исследовании у 37% выявлен Enterococcus faecalis, у 23% - Staphylococcus saprophyticus (104 КОЕ) при повышенном количестве лейкоцитов по данным микроскопического метода исследования. После терапии препаратом ПВЙ (по 1 свече в сутки в течение 14 дней) с последующим назначением эубиотиков через 1 нед после терапии только у 2 пациенток по данным культурального метода исследования был выявлен Staphylococcus epidermidis. У 100% пациенток через 1 мес после терапии полностью отсутствовали клинические симптомы заболевания, у 83% нормализовался микробиоценоз влагалища. Результаты лечения сохранялись и в послеродовом периоде, обеспечивая отсутствие гнойно-воспалительных осложнений у всех пациенток [54].
G. Gimes и соавт. изучили влияние ПВЙ на плод и новорожденного при лечении БВ и грибковых инфекций влагалища на 37-40-й неделе беременности с отличным терапевтическим результатом. Уровни тиреотропного гормона (ТТГ) измерялись в сыворотке крови новорожденных через 4-5 дней после родов, признаков гипотиреоза не наблюдалось. Авторы рекомендовали 7-дневный курс лечения ПВЙ для профилактики внутриматочных инфекций, лечения смешанных (бактериальных, микотических) вагинальных инфекций и восстановления нормального биотопа, так как риск гипотиреоза является очень низким у новорожденных [55].
Систематический обзор и метаанализ (n=7038), в котором сравнили 17 исследований с использованием ПВЙ, 3 - с хлоргексидином и 1 - с бензалкония хлоридом, опубликованный D.M. Haas и соавт. (2020), показал, что применение антисептиков снижает риск эндометрита после кесарева сечения (отношение шансов, ОШ=0,41), раневой инфекции (ОШ=0,62), повышения температуры (ОШ=0,64) и позволяет снизить вероятность развития осложнений после кесарева сечения [57]. Эти данные согласуются с результатами других исследований, в которых показана необходимость применения ПВЙ в оперативной гинекологии для профилактики инфекционных осложнений после хирургических вмешательств [58].
Режим использования и комплаентность. Применение ЛС 1 раз в сутки курсом в течение 7 дней является наиболее приемлемым, а в ряде случаев, при хронизации процесса, возможно пролонгирование курса терапии до 14 дней.
Опрос пациенток в одном из исследований показал, что все женщины сочли приемлемым использование препарата на основе ПВЙ как с лечебной, так и с профилактической целью [59].
Тем не менее, как отмечают авторы, существуют ограничения для использования ПВЙ при аденоме или нарушениях функции щитовидной железы (гипертиреоз, узловой коллоидный зоб, эндемический зоб и тиреоидит Хашимото), частота которых в популяции составляет около 20%. Вместе с тем вышеперечисленные изменения функции щитовидной железы возможны лишь при длительном применении препарата ПВЙ [59].
Влияние на лактобактерии. Известно, что некоторые антибактериальные ЛС местного действия могут подавлять рост лактобактерий, усугубляя нарушение баланса микрофлоры влагалища [60]. Отсутствие влияния на лактобактерии должно быть одним из критериев выбора лекарственного средства для терапии вагинальных инфекций.
Тестирование in vitro 17 антимикробных и антифунгальных препаратов (в том числе 3 антисептиков) позволило определить, что у 2 из них (ПВЙ и комбинация хлорхинальдол/проместрин) показатели минимального ингибирующего разведения намного превышают пороговое значение 0,8%, что характеризует отсутствие влияния на рост исследуемых лактобактерий [61].
Отсутствие влияния на лактобактерии подтверждается рандомизированными клиническими исследованиями (РКИ), в котором проведено изучение эффективности свечей с ПВЙ (Бетадин®) для лечения БВ по сравнению с капсулами, содержащими лактобактерии Doderlein med [62]. Проведенное исследование показало, что после лечения ПВЙ лактобактерии колонизируют влагалище и, следовательно, нет необходимости дополнительного применения пробиотиков. Данный эффект объясняют тем, что под влиянием ПВЙ кислотность вагинальной среды нормализуется, это создает условия для быстрого восстановления нормальной микрофлоры влагалища и является фактором, препятствующим развитию рецидивов вагинальной инфекции после лечения. Данное положение подтверждается другими исследованиями, в котором независимо от схемы лечения (применение ПВЙ в виде монотерапии или назначение ПВЙ с последующим применением пробиотиков) при контрольном исследовании у 69% женщин титр лактобактерий был в пределах нормы [63]. Не описано ни одного факта развития резистентности микроорганизмов к ПВЙ, несмотря на длительный период применения в клинической практике [57, 59, 61].
REFERENCES
1. ROAG. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of diseases accompanied by pathological discharge from the genital tract of women. 2nd ed., revised and additional. Moscow, 2019: 56 p. (in Russian)
2. Orfanelli T., Jayaram A., Doulaveris G., Forney L.J., Ledger W.J., Witkin S.S. Human epididymis protein 4 and secretory leukocyte protease inhibitor in vaginal fluid: relation to vaginal components and bacterial composition. Reprod Sci. 2014; 21 (4): 538-42. DOI: https://doi.org/10.1177/1933719113503416
3. Muzny C.A., Laniewski P., Schwebke J.R., Herbst-Kralovetz M.M. Host-vaginal microbiota interactions in the pathogenesis of bacterial vaginosis. Curr Opin Infect Dis. 2020; 32: 59-65. DOI: https://doi.org/10.1097/QCO.0000000000000620
4. Kalia N., Singh J., Kaur M. Microbiota in vaginal health and pathogenesis of recurrent vulvovaginal infections: a critical review. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2020; 19 (1): 5. DOI: https://doi.org/10.1186/s12941-020-0347-4
5. Petersen C., Round J.L. Defining dysbiosis and its influence on host immunity and disease. Cell Microbiol. 2014; 16: 1024-33. DOI: https://doi.org/10.1111/cmi.12308
6. Khryanin A.A., Reshetnikov O.V. Bacterial vaginosis. New ideas about microbial biosocium and treatment options. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2014; (17): 128-32. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2014-17-128-133 (in Russian)
7. Reid G. Is bacterial vaginosis a disease? Appl Microbiol Biotechnol. 2018; 102 (2): 553-8. DOI: https://doi.org/10.1007/s00253-017-8659-9
8. Ranjit E., Raghubanshi B.R., Maskey S., Parajuli P. Prevalence of bacterial vaginosis and its association with risk factors among nonpregnant women: a hospital-based study. Int J Microbiol. 2018; 2018: 8349601. DOI: https://doi.org/10.1155/2018/8349601
9. Gergova R.T., Strateva T.V., Mitov I.G. Gardnerella vaginalis-associ-ated bacterial vaginosis in Bulgarian women. Braz J Infect Dis. 2013; 17: 313-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bjid.2012.10.026
10. Lallar M., Nanda S., Nandal R. Lower genital tract infections in HIV-infected women: can we afford to miss? J Obstet Gynaecol India. 2015; 65: 45-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s13224-014-0604-6
11. Ghiasi M., Fazaeli H., Kalhor N., Sheykh-Hasan M., Tabatabaei-Qomi R. Assessing the prevalence of bacterial vaginosis among infertile women of Qom city. Iran J Microbiol. 2014; 6: 404-8. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25926958/
12. Jacob L., John M., Kalder M., Kostev K. Prevalence of vulvovaginal candidiasis in gynecological practices in Germany: a retrospective study of 954,186 patients. Curr Med Mycol. 2018; 4 (1): 6-11. DOI: https://doi.org/10.18502/cmm.4.1.27
13. Peebles K., Velloza J., Balkus J.E., McClelland R.S., Barnabas R.V. High global burden and costs of bacterial vaginosis: a systematic review and meta-analysis. Sex Transm Dis. 2019; 46 (5): 304-11. DOI: https://doi.org/10.1097/OLQ.0000000000000972
14. Trichomoniasis Statistics. CDC, 2021. Content source: Division of STD Prevention, National Center for HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD, and TB Prevention, Centers for Disease Control and Prevention. URL: https://www.cdc.gov
15. Javed A., Parvaiz F., Manzoor S. Bacterial vaginosis: an insight into the prevalence, alternative treatments regimen and it's associated resistance patterns. Microb Pathog. 2019; 127: 21-30. DOI: https://doi.org/10.1016/j.micpath.2018.11.046
16. Bautista C.T., Wurapa E., Sateren W.B., Morris S., Hollingsworth B., Sanchez J.L. Bacterial vaginosis: a synthesis of the literature on etiology, prevalence, risk factors, and relationship with chlamydia and gonorrhea infections. Mil Med Res. 2016; 3: 4. DOI: https://doi.org/10.1186/s40779-016-0074-5
17. Melkumyan A.R., Priputnevich T.V., Ankirskaya A.S., Trofimov D.Yu., Muraveva V.V., Mullabaeva S.M., et al. The species composition of lactobacilli in various states of the vaginal microbiota in pregnant women. Klin-icheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy]. 2013; 15 (1): 72-9. URL: https://cmac-journal.ru/ (in Russian)
18. Savicheva A.M., Shalepo K.V., Nazarova V.V., Menuhova Yu.N. Are all lactobacilli equally beneficial? Completeness of recovery of vaginal microecology as a criterion of the effectiveness of two-stage therapy for bacterial vaginosis. StatusPraesens. Ginekologiya. Akusherstvo. Besplodniy brak [StatusPraesens. Gynecology. Obstetrics. Barren Marriage]. 2014; 3 (20): 33-7. (in Russian)
19. Voroshilina E.S., Plotko E.E., Khayutin L.V., Tishchenko N.A., Zornikov D.L. The predominance of Lactobacillus iners in the microbiocenosis of the vagina in women with moderate dysbiosis is associated with the presence of clinical signs of infectious and inflammatory vaginal pathology. Vestnik RGMU [Bulletin of Russian State Medical University]. 2017; (2): 47-51. URL: https://vestnik.rsmu.press/ (in Russian)
20. Budilovskaya O.V., Shipitsyna E.V., Gerasimova E.N., Safronova M.M., Savicheva A.M. Species diversity of vaginal lactobacilli in normal and dysbiotic states. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [Journal of Obstetrics and Women's Diseases]. 2017; 66 (2): 24-32. DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD66224-32 (in Russian)
21. Swidsinski A., Mendling W., Loening-Baucke V., Ladhoff A., Swidsinski S., Hale L.P., et al. Adherent biofilms in bacterial vaginosis. Obstet Gynecol. 2005; 106 (5 pt 1): 1013-23. DOI: https://doi.org/10.1097/01.AOG.0000183594.45524.d2
22. Livengood C.H. Bacterial vaginosis: an overview for 2009. Rev Obstet Gynecol. 2009; 2: 28-37. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
23. Schwebke J.R., Muzny C.A., Josey W.E. Role of Gardnerella vaginalis in the pathogenesis of bacterial vaginosis: a conceptual model. J Infect Dis. 2014; 210: 338-43. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiu089
24. Mendling W, Palmeira-de-Oliveira A, Biber S, Prasauskas V. An update on the role of Atopobium vaginae in bacterial vaginosis: what to consider when choosing a treatment? A mini review. Arch Gynecol Obstet. 2019; 300 (1): 1-6. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-019-05142-8
25. Medical Diagnostic Laboratories, L.L.C. URL: www.mdlab.com
26. Salinas A.M., Osorio V.G., Pacha-Herrera D., Vivanco J.S., Trueba A.F., Machado A. Vaginal microbiota evaluation and prevalence of key pathogens in ecuadorian women: an epidemiologic analysis. Sci Rep. 2020; 10 (1): 18358. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-020-74655-z
27. Dols J.A., Molenaar D., van der Helm J.J., Caspers M.P., de Kat An-gelino-Bart A., Schuren F.H., et al. Molecular assessment of bacterial vaginosis by Lactobacillus abundance and species diversity. BMC Infect Dis. 2016; 16: 180. DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-016-1513-3
28. Srinivasan S., Morgan M.T., Liu C., Matsen F.A., Hoffman N.G., Fiedler T.L., et al. More than meets the eye: associations of vaginal bacteria with Gram stain morphotypes using molecular phylogenetic analysis. PLoS One. 2013; 8: e78633. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0078633
29. Ness R.B., Kip K.E., Hillier S.L., Soper D.E., Stamm C.A., Sweet R.L., et al. A cluster analysis of bacterial vaginosis-associated microflora and pelvic inflammatory disease. Am J Epidemiol. 2005; 162 (6): 585-90. DOI: https://doi.org/10.1093/aje/kwi243
30. Wiesenfeld H.C., Hillier S.L., Krohn M.A., Landers D.V., Sweet R.L. Bacterial vaginosis is a strong predictor of Neisseria gonorrhoeae and Chlamydia trachomatis infection. Clin Infect Dis. 2003; 36 (5): 663-8. DOI: https://doi.org/10.1086/367658
31. Martin H.L., Richardson B.A., Nyange P.M., Lavreys L., Hillier S.L., Chohan B., et al. Vaginal lactobacilli, microbial flora, and risk of human immunodeficiency virus type 1 and sexually transmitted disease acquisition. J Infect Dis. 1999; 180 (6): 1863-8. DOI: https://doi.org/10.1086/315127
32. Cu-Uvin S., Hogan J.W., Caliendo A.M., Harwell J., Mayer K.H., Carpenter C.C.; HIV Epidemiology Research Study. Association between bacterial vaginosis and expression of human immunodeficiency virus type 1 RNA in the female genital tract. Clin Infect Dis. 2001; 33 (6): 894-6. DOI: https://doi.org/10.1086/322613
33. Atashili J., Poole C., Ndumbe P.M., Adimora A.A., Smith J.S. Bacterial vaginosis and HIV acquisition: a meta-analysis of published studies. AIDS. 2008; 22 (12): 1493-501. DOI: https://doi.org/10.1097/QAD.0b013e3283021a37
34. Bautista C.T., Wurapa E., Sateren W.B., Morris S., Hollingsworth B., Sanchez J.L. Bacterial vaginosis: a synthesis of the literature on etiology, prevalence, risk factors, and relationship with chlamydia and gonorrhea infections. Mil Med Res. 2016; 3: 4. DOI: https://doi.org/10.1186/s40779-016-0074-5
35. Grueva E., Borisov I. The role of chlamydia trachomatis and some other associated microorganisms in endocervicitis. Akush Ginekol (So-fiia). 2006; 45 (5): 32-5. [in Bulgarian]. PMID: 17168494. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
36. Wang Z.L., Fu L.Y., Xiong Z.A., Qin Q., Yu T.H., Wu Y.T., et al. Diagnosis and microecological characteristics of aerobic vaginitis in outpatients based on preformed enzymes. Taiwan J Obstet Gynecol. 2016; 55 (1): 40-4. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tjog.2015.06.012
37. Dikke G.B. Polymicrobial associations in the etiology of inflammatory diseases of the genital organs in women. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2017; (6): 151-8. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2017.6.151-8 (in Russian)
38. I§ik G., Demirezen §., Donmez H.G., Beksag M.S. Bacterial vaginosis in association with spontaneous abortion and recurrent pregnancy losses. J Cytol. 2016; 33 (3): 135-40. DOI: https://doi.org/10.4103/0970-9371.188050
39. Leitich H., Bodner-Adler B., Brunbauer M., Kaider A., Egarter C., Husslein P. Bacterial vaginosis as a risk factor for preterm delivery: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2003; 189 (1): 139-47. DOI: https://doi.org/10.1067/mob.2003.339
40. Soper D.E. Bacterial vaginosis and surgical site infections. Am J Obstet Gynecol. 2020; 222 (3): 219-23. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2019.09.002
41. Il'ina I.Yu., Dobrokhotova Yu.E. Bacterial vaginosis. Possible solutions to the problem. RMZh [Russian Medical Journal]. 2020; (11): 75-8. URL: https://www.rmj.ru/ (in Russian)
42. Hemalatha R., Ramalaxmi B.A., Swetha E., Balakrishna N., Mastro-marino P. Evaluation of vaginal pH for detection of bacterial vaginosis. Indian J Med Res. 2013; 138 (3): 354-9. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
43. Chavoustie S.E., Eder S.E., Koltun W.D., Lemon T.R., Mitchell C., Nyirjesy P., et al. Experts explore the state of bacterial vaginosis and the unmet needs facing women and providers. Int J Gynaecol Obstet. 2017; 137: 107-9. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.12114
44. Madhivanan P., Krupp K., Li T., Ravi K., Selezneva J., Srinivas V., et al. Performance of BVBlue rapid test in detecting bacterial vaginosis among women in Mysore, India. Infect Dis Obstet Gynecol. 2014; 2014; 908313. DOI: https://doi.org/10.1155/2014/908313
45. Redelinghuys M.J., Geldenhuys J., Jung H., Kock M.M. Bacterial vaginosis: current diagnostic avenues and future opportunities. Front Cell Infect Microbiol. 2020; 10: 354. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00354
46. Sherrard J., Wilson J., Donders G., Mendling W., Jensen J.S. European (IUSTI/WHO) International Union against sexually transmitted infections (IUSTI) World Health Organisation (WHO) guideline on the management of vaginal discharge. Int J STD AIDS. 2018; 2018: 956462418785451. DOI: https://doi.org/10.1177/0956462418785451
47. van den Munckhof E.H.A., van Sitter R.L., Boers K.E., Lamont R.F., Te Witt R., le Cessie S., et al. Comparison of Amsel criteria, Nugent score, culture and two CE-IVD marked quantitative real-time PCRs with microbiota analysis for the diagnosis of bacterial vaginosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019; 38 (5): 959-66. DOI: https://doi.org/10.1007/s10096-019-03538-7
48. Bebneva T.N., Dikke G.B. The risk of miscarriage and premature pregnancy in women with HPV infection and recurrent disorders of the vaginal biocenosis. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2019; (2): 135-42. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2019.2 (in Russian)
49. Guidelines for the Treatment of Chlamydia trachomatis. WHO, 2016. URL: https://apps.who.int/
50. Kira E.F., Gamirova E.V., Gaytukieva R.A., Belyakina I.V. Results of a randomized study of the efficacy and safety of chlorhexidine and metronidazole in the treatment of bacterial vaginosis. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2010; (6): 123-9. URL: https://aig-journal.ru (in Russian)
51. Verstraelen H., Verhelst R., Roelens K., Temmerman M. Antiseptics and disinfectants for the treatment of bacterial vaginosis: a systematic review. BMC Infect Dis. 2012; 12: 148. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2334-12-148
52. Petersen E.E., Weissenbacher E.R., Hengst P., Spitzbart H., Weise W., Wolff F., et al. Local treatment of vaginal infections of varying etiology with dequalinium chloride or povidone iodine. A randomised, doubleblind, active-controlled, multicentric clinical study. Arzneimittelforschung. 2002; 52 (9): 706-15. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0031-1299955
53. Logutova L.S., Budykina T.S., Dub N.V., Gasparyan N.A., Babu-nashvili E.L. The use of betadine for the treatment of bacterial infections in women of reproductive age. Rossiyskiy vestnik akushera-ginecologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2005; (6): 46-8. URL: https://medi.ru/info/1216/ (in Russian)
54. Tyutyunnik V.L., Kan N.E., Lomova N.A. Modern aspects of treatment of nonspecific vulvovaginitis during pregnancy. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2018; (7): 102-5. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-7-102-105 (in Russian)
55. Gimes G., Peter F. Terhesek Betadine huvelykup kezelesenek klinikai jelentosege [Clinical significance of betadine vaginal suppository treatment in pregnancy]. Acta Pharm Hung. 1997; 67 (6): 249-53. [in Hungarian]. PMID: 9480620.
56. Roeckner J.T., Sanchez-Ramos L., Mitta M., Kovacs A., Kaunitz A.M. Povidone-iodine 1% is the most effective vaginal antiseptic for preventing post-cesarean endometritis: a systematic review and network meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2019; 221 (3): 261.e1-20. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2019.04.002
57. Haas D.M., Morgan S., Contreras K., Kimball S. Vaginal preparation with antiseptic solution before cesarean section for preventing postoperative infections. Cochrane Database Syst Rev. 2020; 4 (4): CD007892. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD007892.pub7
58. Tikhomirov A.L., Sarsania S.I., Tuskaev K.S. The relevance of the use of povidone iodine in the practice of an obstetrician-gynecologist. RMZH Mat' i ditya [RMJ. Mother and Child]. 2014; (1): 50-6. URL: https:// www.rmj.ru/articles/ (in Russian)
59. Nosenko E.N., Moskalenko T.Ya., Rutinskaya A.V. Povidone-iodine (Betadine®) in modern obstetric and gynecological practice. Akusherstvo, ginekologiya, reproduktologiya [Obstetrics, Gynecology, Reproductology]. 2018; 3 (31): 34-8. URL: https://health-ua.com/ (in Russian)
60. De Backer E., Verhelst R., Verstraelen H., et al. Antibiotic susceptibility of Atopobium vaginae. BMC Infect Dis. 2006; 6: 51. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2334-6-51
61. Neut C., Verriere F., Nelis H.J., Coenye T. Topical treatment of infectious vaginitis: effects of antibiotic, antifungal and antiseptic drugs on the growth of normal vaginal lactobacillus strains. Open J Obstet Gynecol. 2015; 5: 173-80. DOI: https://doi.org/10.4236/ojog.2015.53024
62. Wewalka G., Stary A., Bosse B., Duerr H.E., Reimer K. Efficacy of povidone-iodine vaginal suppositories in the treatment of bacterial vaginosis. Dermatology. 2002; 204 (1): 79-85. DOI: https://doi.org/10.1159/000057731
63. Bogomazova I.M., Belousova V.S., Maksimov M.L. The effectiveness of using the drug Betadine® for bacterial vaginosis. RMZh [Russian Medical Journal]. 2014; (19): 1390. URL: https://www.rmj.ru/articles/ (in Russian)
64. Potapov V.A. Ways to overcome antibiotic resistance in the treatment of vaginal infections. Akusherstvo, ginekologiya, reproduktologiya [Obstetrics, Gynecology, Reproductology]. 2018; 3 (31): 29-34. URL: https://health-ua.com/ (in Russian)
65. Bebneva T.N., Dikke G.B. Correction of recurrent disorders of the vaginal biocenosis in pregnant women infected with the human papillomavirus. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2018; 3 (21): 38-46. DOI: https://doi.org/10.24411/2303-9698-2018-13004 (in Russian)
66. Malova I.O., Afanas'eva I.G. Bacterial vaginosis: is there an alternative to traditional drugs? Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2019; (7): 93-103. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-7-93-103 (in Russian)
67. van de Wijgert J., Verwijs M.C. Lactobacilli-containing vaginal probiotics to cure or prevent bacterial or fungal vaginal dysbiosis: a systematic review and recommendations for future trial designs. BJOG. 2020; 127 (2): 287-99. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528
68. Faught B.M., Reyes S. Characterization and treatment of recurrent bacterial vaginosis. J Womens Health (Larchmt). 2019; 28 (9): 1218-26. DOI: https://doi.org/10.1089/jwh.2018.7383
69. Kulikov I.A. A promising treatment for endlessly recurring vulvovaginal candidiasis. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2020; (13): 61-9. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-13-157-165 (in Russian)
70. Chee W.J.Y., Chew S.Y., Than L.T.L. Vaginal microbiota and the potential of Lactobacillus derivatives in maintaining vaginal health. Microb Cell Fact. 2020; 19: 203. DOI: https://doi.org/10.1186/s12934-020-01464-4
71. Heczko P.B., Tomusiak A., Adamski P., Jakimiuk A.J., Stefanski G., Mikotajczyk-Cichonska A., et al. Supplementation of standard antibiotic therapy with oral probiotics for bacterial vaginosis and aerobic vaginitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. BMC Womens Health. 2015; 15: 115. DOI: https://doi.org/10.1186/s12905-015-0246-6
72. Bohbot J.M., Darai' E., Bretelle F., Brami G., Daniel C., Cardot J.M. Efficacy and safety of vaginally administered lyophilized Lactobacillus crispatus IP 174178 in the prevention of bacterial vaginosis recurrence. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2018; 47: 81-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jogoh.2017.11.005
73. Russo R., Superti F., Karadja E., De Seta F. Randomised clinical trial in women with recurrent vulvovaginal candidiasis: efficacy of probiotics and lactoferrin as maintenance treatment. Mycoses. 2019; 62: 328-35. DOI: https://doi.org/10.1111/myc.12883
74. Plummer E.L., Bradshaw C.S., Doyle M., Fairley C.K., Murray G.L., Bateson D., et al. Lactic acid-containing products for bacterial vaginosis and their impact on the vaginal microbiota: a systematic review. PLoS One. 2021; 16 (2): e0246953. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone
75. Khmel' I.A. Biofilms as a factor in the pathogenicity of Staphylococcus aureus: approaches to therapy. In: A.R. Kaumov (ed.). Kazan': Izdatel'stvo KFU, 2017: 99 p. (in Russian)
76. McMillan A., Dell M., Zellar M.P., Cribby S., Martz S., Hong E., et al. Disruption of urogenital biofilms by lactobacilli. Colloids Surf B Biointerfaces. 2011; 86: 58-64. DOI: https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2011.03.016
77. Nosenko О.М., Moskalenko T.J., Rutinskaya A.V. Povidon-iodine (betadine) in modern obstetric-gynecological practice. Reproduktivnaya endokrinologiya [Reproductive Endocrinology]. 2018; (44): 43-8. DOI: https://doi.org/10.18370/2309-4117.2018.44.43-48 (in Russian)
All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)