Micronutrient provision of women in the Russian Federation: impact on the favorable course of pregnancy, perinatal outcomes and demographic indicators

• Igor I. Baranov
• Michael E. Dmitriev
• Larisa D. Popovich
• Nana K. Tetruashvili
• Maria I. Yarmolinskaya
• Alexsey Yu. Zimokha
• Dmitry D. Kartashov
• Svetlana V. Svetlichnaya
• Kirill A. Sokolov
• Vera V. Suldenko

Abstract

This review article summarizes the current evidence on the role of micronutrient support in pregnancy. Proper supply of vitamins and minerals is one of the most important condition for the development of the fetus and a favorable course of pregnancy. In Russia, the prevalence of hypovitaminosis is extremely high, along with this, usually we are talking about poly-hypovitaminosis (deficiency of several vitamins at once). The use of folic acid and multivitamins has been proven to prevent neural tube closure defects and other fetal malformations, and therefore folic acid is recommended in many countries at a dose of 400-800 mcg per day. In 2019, a new Cochrane meta-analysis was published, according to which multivitamins have an advantage over iron and folic acid in the prevention of complications of pregnancy and perinatal outcomes, such as the birth of children with very low birth weight, intrauterine growth retardation, early preterm birth. The greatest evidence is provided by vitamin-mineral complexes containing folic acid, vitamin D and iron and corresponding to the UNIMMAP standard. Given the importance of the issue, the authors are conducting a socio-economic study, which will be published later. Preliminary results of calculations show that an increase in the number of those using vitamins before pregnancy from 10% to at least 50% could prevent 8.9 thousand cases of perinatal mortality, 1.3 thousand cases of disability and 6.8 thousand congenital pathologies.

Keywords:micronutrients, polyhypovitaminosis, pregnancy, perinatal outcomes, demographic indicators, folic acid, vitamin D, iron supplements

К сожалению, в Российской Федерации с 2015 г. отмечается прогрессирующий спад рождаемости, который связан с целым рядом причин [1]. В 2020 г. был зафиксирован многолетний минимум по рождаемости (1419 млн живорожденных детей) [1].

Данная ситуация в основном обусловлена как демографическим спадом 1990-2000-х гг., из-за которого в настоящее время отмечается снижение числа женщин репродуктивного возраста, так и медицинскими состояниями, осложняющими течение и исходы беременности [1, 2]. Очевидно, что введение жестких противоэпидемических мероприятий и карантина также могут послужить дополнительной причиной для последующего снижения рождаемости. Для работников системы здравоохранения и родителей данные факты означают особенно высокую ценность каждой благоприятно завершенной беременности.

Вместе с этим полноценное питание беременной, которое включает все необходимые нутриенты, - одно из важнейших условий развития здорового плода и благоприятного течения беременности. Нормальное развитие эмбриона и плода зависит от доступности и поступления питательных веществ от матери и от ее рациона [3].

Известно, что беременность значительно увеличивает потребность в витаминах и микроэлементах: рекомендуемая суточная потребность по разным витаминам увеличивается на 10-50% [3]. Потребность в витаминах и микроэлементах, таких как витамин D, фолиевая кислота, железо, возрастает соответственно на 25, 50 и 83% [3]. Известно, что недостаток важнейших микроэлементов может вызвать осложнения в течение беременности и в ходе развития плода.

Тем не менее существует множество причин, по которым женщины не получают достаточное количество витаминов и микроэлементов. В данной работе авторы рассмотрели эффекты влияния микронутриентов на течение беременности и сделали первую оценку их опосредованного, но значимого воздействия на демографические показатели.

Обеспеченность витаминами и минералами беременных и планирующих беременность женщин

Казалось бы, в настоящее время в экономически развитых странах уже должны были быть решены проблемы недостатка питания, которые все еще остаются на повестке дня для развивающихся стран Африки, Латинской Америки и Океании. Однако все не так просто: стремительное развитие экономики принесло нам новые сложности. Несмотря на кажущееся многообразие питания, современная пища отличается своим химическим однообразием и очевидным недостатком микронутриентов. Тепловая обработка пищи, логистика и хранение овощей, фруктов, мяса и рыбы негативно сказываются на содержании полезных и совсем нестойких витаминов, таких как С, В₁ и РР. Широкая распространенность фастфуда и очевидное изменение алиментарных привычек по сравнению с нашими предками, которые жили в доиндустриальную эпоху, говорит о большом потреблении углеводов (включая простые углеводы) и насыщенных жиров и гораздо меньшем потреблении растительной пищи, которая и является источником множества полезных витаминов.

К сожалению, особенность современного питания не позволяет полностью удовлетворить все потребности беременных в микроэлементах. Несмотря на рекомендации по оптимальному потреблению необходимых микронутриентов во время беременности [4, 5], все же, как показывают исследования, беременные во всех развитых странах подвержены риску неоптимального потребления питательных микроэлементов [6].

Еще одной ассоциированной с развитой экономикой проблемой стало значительное увеличение распространенности метаболического синдрома и избыточной массы тела. Гиперинсулинемия, избыточная масса тела, абдоминальное ожирение ассоциированы с недостаточным уровнем витаминов С, D, А в крови [7, 8].

Описанные выше факторы не являются исчерпывающими причинами, по которым женщины могут иметь недостаточный уровень микронутриентов в крови. Так или иначе, эпидемиологические исследования в нашей стране показывают крайне высокую распространенность гиповитаминозов.

Распространенность гиповитаминозов чрезвычайно высока, к тому же она зависит от конкретного региона [9]. Так, дефицит витамина D в России диагностируется в 84% случаев [10]. Эти данные согласуются с данными из других стран. Например, подавляющее большинство женщин в Китае имеют уровни витамина D, оцененные как "дефицит" (менее 20 нг/мл) - 69% исследованных, "недостаточность" (более 20 нг/мл и менее 30 нг/мл) - 22% исследованных [11].

Данных о распространенности дефицита фолиевой кислоты в настоящий момент в России нет, видимо, это еще должно стать предметом эпидемиологических исследований. Сниженный уровень фолиевой кислоты в крови имеет место у 44% беременных в Китае [12].

Следует отметить, что гораздо чаще встречается недостаток сразу нескольких витаминов (полигиповитаминоз); по данным ведущих экспертов в России, в 70-80% случаев речь всегда идет о сочетанной недостаточности сразу нескольких витаминов, что только усугубляет дисбаланс обменных процессов и еще больше увеличивает риск развития осложнения, связанного с недостатком микронутриента [3].

На фоне такой статистики, к несчастью, уровень осведомленности об этой проблеме остается крайне низким. Женщины на прегравидарном этапе и порой даже работники здравоохранения не уделяют этому достаточно внимания: доля женщин, принимающих какие-либо витамины для коррекции и профилактики дефицитных состояний до беременности, составляет только около 10% [13].

Фолиевая кислота и дефекты заращения нервной трубки

История с подтвержденными доказательствами эффектов витаминов на течение беременности началась в 1980-х гг. с исследований R.W. Smithhells и соавт., когда было высказано предположение о роли фолатов в формировании пороков развития плода [14].

Огромный прорыв в этом вопросе случился в 1991 г. с момента публикации исследования MRC Vitamin Study Research Group в журнале "The Lancet" [15]. Это крупнейшее проспективное рандомизированное двойное слепое исследование, которое включило 1817 женщин с историей дефекта заращения нервной трубки плода в предыдущей беременности в 33 центрах из 7 стран (Англия, США, Канада, СССР, Израиль, Франция, Австралия), целью которого было определить, следует добавлять фолиевую кислоту в дозе 360 мкг/сут или смесь 7 других витаминов (A, D, B₁, B₂, B₆, C и никотинамид) в период зачатия с целью предотвращения дефектов нервной трубки (анэнцефалия, расщепление позвоночника, энцефалоцеле). Исследование принесло совершенно неожиданный на тот момент результат, так как фолиевая кислота показала 72% защитный эффект [относительный риск (ОР) 0,28, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,12-0,71]. Вместе с этим некоторое разочарование принесли результаты по остальным витаминам (отсутствие эффекта на дефекты заращения нервной трубки), что надолго зародило сомнение в медицинских кругах о целесообразности применения большинства витаминов, кроме фолиевой кислоты.

Появление данных о снижении риска развития такого серьезного порока развития, как дефект развития нервной трубки, послужило основанием для повсеместной рекомендации применения фолиевой кислоты в дозировке 400800 мкг/сут всем женщинам, планирующим беременность, и на протяжении как минимум первых 12 нед беременности [16, 17]. В некоторых странах (США, Иран, Южная Африка, Южная Америка) была введена практика обогащения муки фолиевой кислотой, что значительно снизило частоту рождения детей с дефектами заращения нервной трубки. Так, например, в Чили с 1999 по 2009 г. частота дефектов нервной трубки снизилась на 55% [18].

Эффекты фолиевой кислоты реализуются на уровне клеточных реакций метилирования, которые в обилии происходят при создании нуклеотидов и аминокислот. По-видимому, нарушение этого процесса может приводить к ошибкам в реакциях репликации ДНК, что и приводит к аномалиям развития. В настоящий момент доказана роль фолиевой кислоты в формировании эмбриональных структур и предотвращении дефектов нервной трубки и некоторых других врожденных пороков развития [4]. Фолиевая кислота в форме монопрепаратов или в составе витаминно-минеральных комплексов снижает риски рождения детей с дефектами нервной трубки и некоторых других пороков развития [22, 26].

Дальнейшие исследования в этой сфере обнаружили преимущества применения подготовленных форм фолиевой кислоты в виде L-метилфолата. Сама по себе фолиевая кислота метаболически не активна и должна трансформироваться в активную форму, чтобы участвовать в клеточном метаболизме. L-5-метилтетрагидрофолат (L-метилфолат) является преобладающей микронутриентной формой фолиевой кислоты, которая циркулирует в плазме и участвует в биологических процессах. В популяции достаточно часто встречаются неблагоприятные полиморфизмы фермента MRHFR, что в итоге выражается в меньшем образовании L-метилфолата [19]. Основываясь на этом, Y. Lamers и соавт. (2006) [20], показали, что применение L-метилфолата быстрее восстанавливает фолатный статус (т.е. содержание фолатов в клетках), чем просто фолиевая кислота.

Витаминно-минеральные комплексы и беременность

Как уже было сказано выше, некоторое время отсутствовали достоверные данные о позитивных эффектах поливитаминных препаратов при беременности, по крайней мере по сравнению с монопрепаратами фолиевой кислоты. Первые исследования профессора А.Е. CzeitzeL [21, 22] еще в 1994 г. показали позитивные эффекты поливитаминного препарата, который содержал 800 мкг фолиевой кислоты (Элевит^® Пронаталь) на предотвращение дефектов заращения нервной трубки. Несмотря на достаточно большую мощность исследования (5502 завершенных беременностей), исследования подвергались критике, ввиду того что они проводились только в одной стране.

В последние годы все больше внимания уделяется изучению действия многокомпонентных витаминно-минеральных комплексов в отношении профилактики осложненного течения или неблагоприятных исходов беременности. За почти 3 десятилетия накопились данные о благоприятных эффектах многокомпонентных витаминных препаратов на течение беременности.

В 2019 г. крупнейший Кохрановский метаанализ Е.С. Keats и соавт. [23] сообщает о преимуществе поливитаминных комплексов, содержащих, помимо других компонентов, фолиевую кислоту и железо, перед применением препаратов железа либо железа и фолиевой кислоты. Результатами метаанализа стало достоверное снижение рождения детей с очень низкой массой [отношение шансов (ОШ) 0,88, 95% ДИ 0,85-0,91, 18 исследований, 68 801 пациент], уменьшение риска задержки внутриутробного развития плода (ОШ 0,92, 95% ДИ 0,88-0,97, 17 исследований, 57 348 пациентов), снижение частоты ранних преждевременных родов (ОШ 0,81, 95% ДИ 0,71-0,93, 4 исследования, 37 701 пациент). По данным одного из субанализов данной публикации, применение специально подобранных витаминно-минеральных комплексов снижает риск анемии беременных (по сравнению с плацебо) на 44% [23].

Некоторые исследования также показывают возможность положительного влияния на фертильность [24]. Ведение здорового образа жизни и применение мультивитаминных препаратов также может способствовать снижению риска ранних потерь (невынашивания) беременности [25].

В свете того, что поливитамины оказываются более эффективными средствами в сравнении с монокомпонентными препаратами фолиевой кислоты, следует несколько подробнее остановиться на ключевых компонентах, в первую очередь на эффектах витамина D. Известно, что ткани яичников, матки, эндометрия и плаценты экспрессируют рецепторы витамина D, который во время беременности выполняет множество задач, находящихся за пределами кальциевого обмена. Сравнительно недавно стало известно, что витамин D обладает эффектами, сходными по направленности с действием прогестерона. Эффекты витамина D распространяются как на иммунные клетки, так и на клетки трофобласта, создавая необходимые условия для успешного протекания беременности [26]. Дефицит витамина D был доказан как независимый фактор риска развития преэклампсии [27] и гестационного диабета [28].

С целью уточнить исходы беременности у пациенток, находящихся на различных режимах витаминной поддержки в 4 странах (Россия, Беларусь, Узбекистан, Казахстан), запущено крупное проспективное исследование UNONA, результаты которого ожидаются в 2024 г. [2]. Исследование позволит оценить данные о течении беременности у 1500 женщин, применяющих витаминно-минеральные комплексы Элевит^® либо монопрепараты фолиевой кислоты.

Место витаминно-минеральных комплексов в клинических рекомендациях

В феврале 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) пересмотрела свое отношение к применению поливитаминных препаратов, содержащих железо и фолиевую кислоту до и во время беременности, сменив рекомендацию с "не рекомендуется" на "рекомендуется в контексте целесообразности дополнительных исследований" [29]. В настоящий момент рекомендации Канады, США, Италии поддерживают применение поливитаминных препаратов при беременности [16, 17, 30]. В сентябре 2020 г. в рамках XXI Всероссийского форума "Мать и дитя" и пленума правления Российского общества акушеров-гинекологов под председательством Г.Т. Сухих и В.Н. Серова состоялся Совет ведущих экспертов из России, Беларуси, Казахстана и Узбекистана. Участники Совета отметили необходимость дополнения клинических рекомендаций "Нормальная беременность" в России положениями о применении поливитаминных препаратов, включающих витамин D, железо и фолиевую кислоту, с целью подготовки к беременности, а также прием на протяжении всей беременности с целью снижения рисков осложнений беременности и улучшения перинатальных исходов [2].

Следует отметить, что на фармацевтическом рынке присутствует огромное множество различных комплексов, находящихся в статусе как лекарственного средства, так и биологически активных добавок (БАД). Несмотря на такое разнообразие, следует отметить, что доказательная база по поливитаминным препаратам в целом относится к комплексам, содержащим железо, витамин D и фолиевую кислоту. С целью "стандартизации" состава поливитаминного комплекса для профилактики недостаточности эксперты ВОЗ и Организации Объединенных Наций (ООН) разработали спецификацию UNIMMAP (The United Nations International Multiple Micronutrient Antenatal Preparation - поливитаминный препарат для антенатальной подготовки ООН) (см. таблицу). Препараты с данным составом имеют наибольшее количество клинических данных о преимуществах, в связи с чем мы также находим целесообразным рекомендовать к применению комплексы, как минимум содержащие указанные витамины в соответствующих дозировках и тем самым удовлетворяющие требования данной спецификации.

Спецификация стандартного витаминно-минерального комплекса для беременных UNIMMAP

Индивидуальный подход к микронутриентной поддержке беременности

Как уже было отмечено, потребности женского организма неуклонно растут во время беременности. При этом в определенные сроки развития плода потребность в том или ином микронутриенте возрастает. В связи с этим был разработан индивидуализированный подход к поддержке беременности [31].

Этот эмпирический подход основывается на очевидном факте, что определение недостаточности витаминов по анализам крови в реальной клинической практике представляется невозможным, неоправданным способом диагностики. В то же время существуют рутинные клинические параметры, которые доказанно имеют корреляцию с уровнем тех или иных витаминов и микроэлементов в крови. Поэтому предлагается следующий подход: выявлять группы риска полигиповитаминоза, основываясь на данных анамнеза и рутинных лабораторных исследований [индекс массы тела (ИМТ), уровень гемоглобина, возраст, наличие сопутствующих заболеваний].

REFERENCES

1. Federal State Statistics Service. Fertility, mortality and natural increase in 2021. (in Russian)

2. Resolution of the Council of Experts «An Individualized Approach to Micronutrient Supplementation during Pregnancy». Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2020; 11: 248-50. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2020.11.248-250 (in Russian)

3. Коденцова В.М., Вржесинская О.А. Витамины в питании беременных и кормящих женщин. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynaecology, Obstetrics and Perinatology]. 2013; 12: 38-50. (in Russian)

4. Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride. 1997.

5. Committee on Medical Aspects of Food Policy. Dietary Reference Values for Food Energy and Nutrients in the United Kingdom. Report of the Panel on Dietary Reference Values of the Committee on Medical Aspects of Food Policy. London: HMSO, 1991.

6. Blumfield M.L., Hure A.J., Macdonald-Wicks L., Smith R., Collins C.E. A systematic review and meta-analysis of micronutrient intakes during pregnancy in developed countries. Nutr Rev. 2013; 71: 118-32. DOI: https://doi.org/10.1111/nure.12003

7. Kodentsova V.M., Vrzhesinskaya O.A., Kosheleva O.V., Beketova NA, Sharafetdinov K.Kh. Antioxidant vitamin status of obese patients in terms of the risk of comorbidities. Obes Metab. 2020; 17: 22-32. DOI: https://doi.org/10.14341/omet10144

8. Wieder-Huszla S., Jurczak A., Szkup M., Barczak K., Dot^gowska B., Schneider-Matyka D., et al. Relationships between vitamin D3 and metabolic syndrome. IJERPH. 2019; 16: 175. DOI: https://doi.org/10.3390/ijerph16020175

9. Onishchenko G.G., Suplotova L.A., Sharukho G.V. Prevention of micronutrient deficiency in the implementation of the Concept of a healthy diet. Zdorov'ye naseleniya i sreda obitaniya [Public Health and Habitat]. 2011. 4-7. (in Russian)

10. Petrushkina A.A., Pigarova E.A., Rozhinskaya L.Y. The prevalence of vitamin D deficiency in Russian Federation. Osteoporos Bone Dis 2019; 21: 15-20. DOI: https://doi.org/10.14341/osteo10038

11. Tao M., Shao H., Gu J., Zhen Z. Vitamin D status of pregnant women in Shanghai, China. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012; 25: 237-9. DOI: https://doi.org/10.3109/14767058.2011.569613

12. Ren A., Zhang L., Li Z., Hao L., Tian Y., Li Z. Awareness and use of folic acid, and blood folate concentrations among pregnant women in northern China - an area with a high prevalence of neural tube defects. Reprod Toxicol. 2006; 22: 431-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.re-protox.2006.02.003

13. Bayer internal data. Marketing research report on the use and attitude of consumers to Elevit products in Russia. 2020. (in Russian)

14. Smithells R.W., Sheppard S., Schorah C.J., Seller M.J., Nevin N.C., Harris R., et al. Possible prevention of neural tube defects by periconceptional vitamin supplementation. Lancet. 1980; 1 (8164): 339-40.

15. MRC Vitamin Study Research Group; Wald N. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet. 1991; 338: 131-7.

16. Marangoni F., Cetin I., Verduci E., Canzone G., Giovannini M., Scollo P., et al. Maternal diet and nutrient requirements in pregnancy and breastfeeding. an Italian Consensus Document. Nutrients. 2016; 8: 629. DOI: https://doi.org/10.3390/nu8100629

17. US Preventive Services Task Force; Bibbins-Domingo K., Grossman D.C., Curry S.J., Davidson K.W., Epling J.W., et al. Folic acid supplementation for the prevention of neural tube defects: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2017; 317: 183. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2016.19438

18. World Health Organisation. e-Library of Evidence for Nutrition Actions (eLENA). Fortification of wheat flour. 2017.

19. Greenberg J.A., Bell S.J., Guan Y., Yu Y. Folic Acid supplementation and pregnancy: more than just neural tube defect prevention. Rev Obstet Gynecol. 2011; 4 (2): 52-9.

20. Lamers Y., Prinz-Langenohl R., Bramswig S., Pietrzik K. Red blood cell folate increase more after supplementation with [6 S]-5-methyltetrahy-drofolate than with folic acid in women of childbearing age. Am J Clin Nutr. 2006; 84: 156-61. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/84.1.156

21. Czeizel A.E., Dudas I., Metneki J. Pregnancy outcomes in a randomised controlled trial of periconceptional multivitamin supplementation. Final report. Arch Gynecol Obstet. 1994; 255 (3): 131-9.

22. Czeizel A.E. Primary prevention of neural-tube defects and some other major congenital abnormalities: recommendations for the appropriate use of folic acid during pregnancy. Paediatr Drugs. 2000; 2: 437-49. DOI: https://doi.org/10.2165/00128072-200002060-00003

23. Keats E.C., Haider B.A., Tam E., Bhutta Z.A. Multiple-micronutrient supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 3: CD004905. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858. CD004905.pub6

24. Czeizel A.E., Metneki J., Dudas I. The effect of preconceptional multivitamin supplementation on fertility. Int J Vitam Nutr Res. 1996; 66: 55-8.

25. Maconochie N., Doyle P., Prior S., Simmons R. Risk factors for first trimester miscarriage-results from a UK-population-based case-control study. BJOG. 2007; 114: 170-86. DOI: https://doi.org/10.111Vj.1471-0528.2006.01193.x

26. Monastra G., De Grazia S., De Luca L., Vittorio S., Unfer V. Vitamin D: a steroid hormone with progesterone-like activity. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018; 22: 2502-12. DOI: https://doi.org/10.26355/eurrev_201804_14845

27. Bodnar L.M., Catov J.M., Simhan H.N., Holick M.F., Powers R.W., Roberts J.M. Maternal vitamin D deficiency increases the risk of preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 3517-22. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2007-0718

28. Amraei M., Mohamadpour S., Sayehmiri K., Mousavi S.F., Shirza-dpour E., Moayeri A. Effects of vitamin D deficiency on incidence risk of gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol. 2018; 9: 7. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00007

29. Special Programme of Research D and Research Training in Human Reproduction (World Health Organization), World Health Organization. WHO antenatal care recommendations for a positive pregnancy experience: nutritional interventions update: multiple micronutrient supplements during pregnancy. 2020.

30. Douglas Wilson R., Van Mieghem T., Langlois S., Church P. Guideline No. 410: prevention, screening, diagnosis, and pregnancy management for fetal neural tube defects. J Obstet Gynaecol Can. 2021; 43: 124-39.e8. DOI: https://doi.org/10.1016/jjogc.2020.11.003

31. Baranov I.I. Algorithm of vitamin support for pregnancy. Obstetrics and Gynecology. Diagnostic and treatment algorithms. 2020: 14-15. (in Russian)

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)