Prolonged cyclical and continuous regimens of dydrogesterone are effective for reducing chronic pelvic pain in women with endometriosis: results of the ORCHIDEA study

• Gennady T. Sukhikh
• Leyla V. Adamyan
• Svetlana O. Dubrovina
• Igor I. Baranov
• Vitaliy F. Bezhenar
• Andrey V. Kozachenko
• Victor E. Radzinsky
• Mekan R. Orazov
• Maria I. Yarmolinskaya
• Jan I. Olofsson

Abstract

Aim. To compare the effectiveness of two different treatment regimens of dydrogesterone in the management of endometriosis-related chronic pelvic pain.

Design. Observational, prospective cohort study over six months.

Setting. 20 gynecology clinics in the Russian Federation.

Patients. 350 women from 18 to 45 years of age with endometriosis and chronic pelvic pain with or without dysmenorrhea.

Interventions. Dydrogesterone 10 mg 2 or 3 times daily, either between the 5^th and 25^th days of the menstrual cycle (prolonged cyclical treatment regimen) or continuously (continuous treatment regimen). For all patients, the data cutoff was at six months of treatment.

Main оutcome measures. Intensity of chronic pelvic pain on the 11-point numerical rating scale (after 6 months).

Results. A marked reduction in chronic pelvic pain was observed with both the prolonged cyclical and continuous treatment regimens (mean ± standard deviation change from baseline -3.3±2.2 and -3.0±2.2, respectively), with no significant difference between the two groups. With both regimens, patients experienced significant improvements in the intensity of chronic pelvic pain, number of days in which analgesics were required, severity of dysmenorrhea, sexual well-being, and health-related quality-of-life parameters. A favorable safety profile of dydrogesterone was confirmed, and no serious adverse drug reactions were reported during the study.

Conclusion. Prolonged cyclical and continuous treatment regimens of dydrogesterone therapy both demonstrated a pronounced and similar reduction in the severity of chronic pelvic pain and dysmenorrhea and led to marked improvements in all study parameters related to quality of life and sexual well-being.

Registration Number: NCT03690765.

Keywords:dydrogesterone, dysmenorrhea, endometriosis, pelvic pain, progestogens

Эндометриоз - гинекологическое заболевание, характеризующееся хронической тазовой болью и дисменореей [1], а также бесплодием, связанным со снижением резерва яичников и уменьшением количества антральных фолликулов и уровня антимюллерова гормона [2]. Предполагают, что эндометриоз яичников вызывает ухудшение ооцитов, что увеличивает вероятность дефектной имплантации [3, 4], что оказывает даже более выраженное влияние в данном случае, чем влияние эндометриоза на процесс имплантации. В то же время, когда эндометриоз рассматривается без сочетания с другими факторами бесплодия, по-видимому, заболевание не влияет на исходы беременности у женщин при применении ЭКО/ИКСИ [5, 6]. Эндометриоз также очень негативно влияет на качество жизни, связанное со здоровьем (HR-QoL), и психологическое благополучие больных, при этом работа, личные и семейные отношения, а также сексуальное благополучие тоже часто подвержены негативному влиянию болезни [7]. Основная цель медицинского лечения - свести к минимуму необходимость в хирургическом вмешательстве, однако лечение симптомов эндометриоза часто требует сочетания медицинских, хирургических и психологических подходов [8-11]. Общепринятым считается пожизненный индивидуальный подход, основанный на характеристиках и предпочтениях пациентки, таких как возраст, наличие симптомов и статус фертильности [9, 11-13]. В то же время многие женщины сообщают о неэффективном лечении в течение длительного периода времени. Кроме того, препараты для лечения эндометриоза часто противопоказаны во время беременности и могут иметь нежелательные побочные эффекты [14].

Пероральные гестагены имеют разные профили в отношении их влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, ткань молочной железы и половые органы [15]. Гестагены подавляют пролиферацию эндометрия [16] и вызывают апоптоз эндометриоидных клеток, что делает их эффективными при лечении эндометриоза [11]. Были предложены разные схемы применения гестагенов и их комбинаций с другими препаратами (включая эстрогены) [11], однако сравнительные данные по этим режимам применения недостаточны для принятия взвешенных клинических решений.

Дидрогестерон является ретропрогестероном, так как его молекула имеет атом водорода у С₉ в β-положении и метильную группу у С₁₀ в α-положении [17]. Дидрогестерон также содержит дополнительную двойную связь между атомами С₆ и С₇, что приводит к "изогнутой" конформации молекулы с повышенной жесткостью по сравнению с прогестероном [18, 19]. Эта структурная модификация обеспечивает высокую селективность дидрогестерона в отношении рецепторов прогестерона и выраженную прогестагенную активность при отсутствии или незначительной агонистической активности в отношении рецепторов андрогенов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов [20]. Кроме того, более высокая биодоступность дидрогестерона при пероральном приеме по сравнению с прогестероном [21] наряду с его эффективностью при относительно низких дозах может минимизировать нежелательные побочные эффекты [17].

Дидрогестерон впервые был признан эффективным для лечения эндометриоза в 1960-х годах и лицензирован для использования более чем в 100 странах мира [15]. Дидрогестерон может вызывать атрофию эктопической ткани эндометрия и подавлять образование эндометриоидной ткани de novo, не затрагивая эутопический эндометрий [23], тем самым снижая тяжесть симптомов эндометриоза [15, 23]. В отличие от некоторых других методов лечения, дидрогестерон также можно использовать на этапе прегравидарной подготовки и во время беременности [24].

Существуют 2 режима применения дидрогестерона при лечении эндометриоза: пролонгированный циклический режим терапии (с 5-го по 25-й день менструального цикла, МЦ) и непрерывный режим терапии с дозами от 10 до 30 мг/сут [25]. Благодаря многолетней доступности на рынке накоплен значительный клинический опыт применения дидрогестерона, однако неизвестно, сопоставимы ли эти режимы по срокам с точки зрения уменьшения выраженности тазовой боли, связанной с эндометриозом, и улучшения качества жизни, обусловленного здоровьем (HR-QoL). Исследование "ОРХИДЕЯ" - это неинтервенционное обсервационное исследование, целью которого является оценка клинических эффектов лечения дидрогестероном женщин с эндометриозом в зависимости от режима терапии, в условиях реальной клинической практики в медицинских учреждениях России.

Материал и методы

Дизайн исследования

В этом проспективном обсервационном открытом многоцентровом исследовании клинической практики (NCT03690765) сравнивалась эффективность двух одобренных режимов применения дидрогестерона для лечения эндометриоза с хронической тазовой болью. Исследование было проведено в соответствии с Надлежащей клинической практикой, всеми применимыми российскими национальными требованиями (стандартами, клиническими рекомендациями и пр.) и Хельсинкской декларацией. Данное исследование одобрено Независимым междисциплинарным этическим комитетом по этической экспертизе клинических исследований (Москва, Россия) и всеми местными этическими комитетами. Все участники исследования подписывали письменное информированное согласие.

Участники

Набор пациентов проводился в 20 гинекологических лечебных учреждениях Российской Федерации с 21 сентября 2018 г. по 11 ноября 2019 г.

В исследование были включены женщины в возрасте 18-45 лет с эндометриозом и хронической тазовой болью, с дисменореей или без нее, при соблюдении критериев включения: лапароскопически подтвержденный наружный генитальный эндометриоз; наличие результатов трансвагинального ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза для выявления кист яичников, проведенное не ранее чем за 2 мес до включения в исследование; назначение дидрогестерона в соответствии с рекомендуемым режимом применения для лечения эндометриоза; отсутствие гормонального лечения в течение 2 МЦ до включения. Основные критерии исключения: любое сопутствующее тяжелое заболевание или заболевание половых органов, или другое состояние, требующее непрерывного медикаментозного лечения; регулярное применение анальгетиков, не связанное с купированием хронической тазовой боли при эндометриозе; гормональная контрацепция во время последних 2 МЦ; беременность; менопауза или преждевременная недостаточность яичников; противопоказания к лечению дидрогестероном; отклонения от нормы при цитологическом исследовании шейки матки; лечение бесплодия с использованием вспомогательных репродуктивных технологий.

Сбор данных

Пациенты получали дидрогестерон в рамках стандартной клинической практики по назначению врача. Данные были проанализированы по подгруппам на основе назначенного режима лечения, при этом пациенты получали дидрогестерон по 10 мг 2-3 раза в день, либо с 5-го по 25-й день МЦ (пролонгированный циклический режим лечения), либо непрерывно (непрерывный режим лечения). Длительность терапии дидрогестероном определялась назначением врача перед включением в программу и могла составлять ≥6 МЦ, в зависимости от решения врача. Для всех пациентов сбор данных в рамках исследования прекращался после 6 мес лечения.

Протокол предусматривал 3 визита: на исходном этапе (визит 1), через 3 (визит 2) и 6 (визит 3) мес лечения. Первичная конечная точка эффективности - популяция полного анализа* (ППА*), сформированная посредством метода псевдорандомизации, заключалась в сравнении изменения интенсивности хронической тазовой боли от исходного уровня к 6-му месяцу лечения, измеренного с помощью 11-балльной числовой оценочной шкалы (NRS; в соответствии с рекомендациями по итогам собрания "Искусство и наука в области эндометриоза") [26] у пациенток, получающих пролонгированный циклический или непрерывный режим лечения дидрогестероном. Вторичные конечные точки (ППА) включали изменение по сравнению с исходным уровнем к 6-му месяцу лечения: интенсивности хронической тазовой боли (11-балльная шкала NRS); количества дней МЦ, когда принимались анальгетики (данные дневника пациентки); выраженности дисменореи (11-балльная шкала NRS); продолжительности МЦ; сообщения пациентки о сексуальном благополучии (5-балльная шкала Лайкерта); оценки качества жизни, связанного со здоровьем, по шкале HR-QoL [краткая форма-20 (SF-20)] в общей популяции.

Поисковыми конечными точками были количество беременностей у всех включенных в исследование пациенток, получивших хотя бы 1 дозу исследуемого препарата (популяция ITT) и в подгруппе пациенток, живущих половой жизнью, которые не использовали контрацепцию, включая тех, кто планировал беременность. Параметры безопасности при проведении исследования собирали в виде описания нежелательных лекарственных реакций (НЛР) и получении другой информации, относящейся к фармаконадзору.

Статистическая обработка

Популяция ППА включала всех пациенток, подписавших форму информированного согласия, получавших терапию дидрогестероном и прошедших по крайней мере одну оценку показателей эффективности. Основную конечную точку оценивали в популяции ППА*, которая включала пациенток из ППА, отобранных посредством метода псевдорандомизации: это эффективный метод устранения влияния различных факторов, искажающих результаты при сравнении групп в обсервационных исследованиях (см. Приложение) [27].

Вторичные конечные точки эффективности оценивали в популяции ППА, а исследовательские конечные точки - в популяции ITT (все пациенты, подписавшие форму информированного согласия). Безопасность оценивали в популяции для анализа безопасности (популяция безопасности), включавшей всех пациенток из популяции ITT, которые получили по крайней мере 1 дозу дидрогестерона.

Сводные данные были получены с использованием описательной статистики. Количественные переменные характеризовались стандартным отклонением (СО), а качественные переменные - числом и процентным соотношением пациентов в каждой категории. Кроме того, 95% двусторонние доверительные интервалы (ДИ) использовались для оценки статистических параметров, а критерий суммы рангов Вилкоксона - для проведения межгрупповых анализов во все моменты времени, кроме исходных, с р<0,05, считающимся значимым.

Поскольку основная цель этого исследования - исследовательская, формальный расчет размера выборки не проводили. Однако для первичной конечной точки можно предположить, что СО на 11-балльной шкале NRS будет не менее 4 [28-30]. При уровне значимости p<0,05, мощности 0,8 и ожидаемом соотношении 1:1 пациентов в группах длительного циклического и непрерывного лечения можно ожидать, что разница в 1,2 балла будет статистически значимой (с общим размером выборки 350 пациентов). Для соотношения 1:4 между группами лечения возможность показать значительную разницу в 1,2 балла при размере выборки в 350 пациентов составит 61%.

Для первичной конечной точки все значимые факторы (коварианты) были сбалансированы между двумя группами методом псевдорандомизации, а недостающие данные обрабатывали с помощью процедуры базового наблюдения, перенесенного вперед [31, 32]. Анализ вторичных конечных точек не включал поправки на коварианты.

Результаты

Исследуемая популяция

Всего скрининг прошли 350 пациенток, все они были включены в популяцию ITT. Из них 273 пациентки получали пролонгированный циклический режим терапии, а 77 - непрерывный. Популяция ППА состояла из 350 пациенток, а подгруппа ППА* - из 264 пациентов (198 получали пролонгированный циклический режим терапии и 66 непрерывный). Из всех пациенток 325 (92,9%) прошли курс лечения в течение 6 мес и завершили исследование в соответствии с протоколом.

Причины прекращения участия в исследовании: потеря пациентки для наблюдения (n=1; 0,3%); НЛР (n=6; 1,7%); отклонения от протокола (n=6; 1,7%); беременность (n=4; 1,1%); отзыв согласия (n=5; 1,4%) и другие (n=3; 0,9%).

Исходные характеристики

Базовые характеристики описаны в дополнительной табл. 1. Средний возраст на исходном уровне в популяции ITT составлял 31,1 года (СО=5,0). Согласно последней редакции классификации эндометриоза Американского общества фертильности, у 65 (18,6%) пациенток была стадия I, у 98 (28,0%) - стадия II, у 139 (39,7%) - стадия III и у 48 (13,7%) - стадия IV заболевания. Средняя продолжительность МЦ составила 28,3 (СО=1,8) дня, при этом 180 (51,4%) пациенток сообщали об обильных менструальных кровотечениях (основываясь на субъективном восприятии собственных симптомов), и у 297 (84,9%) пациенток наблюдалась дисменорея.

Таблица 1. Вторичные конечные точки

Примечание. Среднее (СО) изменение тяжести хронической тазовой боли, тяжести дисменореи, сексуального благополучия и качества жизни, а также средней (СО) продолжительности менструального цикла и количества дней в цикле, когда группа лечения получала анальгетики (ППА) по сравнению с исходным уровнем на 6-м месяце. ППА - популяция полного анализа; NRS - числовая оценочная шкала; СО - стандартное отклонение; SF-20 - короткая форма-20; *** - р<0,0001 относительно исходного уровня/цикла 1.

Первичная конечная точка эффективности

Через 6 мес лечения среднее изменение по сравнению с исходным уровнем оценки интенсивности хронической тазовой боли составило -3,3 (СО±2,2; р<0,0001 по сравнению с исходным уровнем) для пациенток, получавших пролонгированный циклический режим терапии, и -3,0 (СО±2,2; р<0,0001 по сравнению с исходным уровнем) для пациенток, получающих непрерывный режим терапии (рис. 1А). В общей сложности 89,9 и 81,8% пациенток в группах, получавших пролонгированный циклический и непрерывный режим терапии, отметили снижение интенсивности боли. Разница между двумя группами не была статистически значимой (95% ДИ от -0,763 до 0,207; p=0,335). У пациенток, принимавших дидрогестерон в суточной дозе 20 мг (n=234), отмечалось значительное снижение интенсивности хронической тазовой боли (-2,8±2,2 на визите 3; р<0,0001 по сравнению с исходным уровнем). У пациенток, принимавших дидрогестерон в суточной дозе 30 мг (n=110), снижение интенсивности хронической тазовой боли по шкале NRS было -3,5±2,3 на визите 3 по сравнению с исходным уровнем (р<0,0001). Следует отметить, что у 6 пациенток (все на пролонгированном циклическом режиме терапии) дозировки корректировал лечащий врач (для отдельных пациенток - неоднократно), поэтому не представляется возможным отнести их в какую-либо группу получавших 20 или 30 мг в день во время 2-го и 3-го визитов (дополнительная табл. 2).

Рис. 1. Резюме данных по эффективности

A - выраженность хронической тазовой боли [ППА*; первичная конечная точка; среднее значение (СО)]. Вторичные конечные точки (ППА): Б - тяжесть хронической тазовой боли (ППА); В - количество дней в цикле, когда необходимы анальгетики; Г - выраженность дисменореи; Д - продолжительность менструального цикла; Е - сексуальное благополучие; ППА - популяция полного анализа; NRS - числовая оценочная шкала; СО - стандартное отклонение; * - p<0,05 в сравнении с циклом 1; *** - р<0,0001 относительно исходного уровня.

Рис. 1А: n=198 (пролонгированный циклический режим), n=66 (непрерывный режим) на момент включения в исследование и спустя 6 мес. Рис. 1Б: n=350, n=330 и n=335 на момент включения, через 3 мес и 6 мес соответственно. Рис. 1В: n=338, n=330, n=329, n=319, n=319 и n=325 с 1-го по 6-й цикл соответственно. Рис. 1Г: n=349, n=330 и n=325 на момент включения, через 3 и 6 мес соответственно. Рис. 1Д: n=336, n=330, n=329, n=319, n=319 и n=325 с 1-го по 6-й цикл соответственно (p=0,839 между группами, как определено с помощью ANOVA). Рис. 1Е: n=347, n=325 и n=323 на момент включения, через 3 и 6 мес соответственно.

Таблица 2. Резюме данных по безопасности

Примечание. НЛР - нежелательная лекарственная реакция; MedDRA - Медицинский словарь для регуляторной деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities).

Вторичные конечные точки эффективности

У пациенток, получавших дидрогестерон в течение 6 мес, наблюдалось значительное снижение интенсивности хронической тазовой боли (рис. 1Б), значительное сокращение количества дней, в течение которых требовались анальгетики (рис. 1В), и тяжести дисменореи (рис. 1Г); не было изменений в средней продолжительности МЦ (рис. 1Д). Эти улучшения клинической картины эндометриоза сопровождались улучшением сексуального благополучия пациентов (рис. 1Е) и показателей HR-QoL, включая воспринимаемое состояние здоровья, психическое здоровье, боль, а также физическое, ролевое и социальное функционирование (рис. 2).

Рис. 2. Качество жизни, связанное со здоровьем, в соответствии с оценкой по SF-20 (ППА)

ППА - популяция полного анализа; SF-20 - короткая форма-20; ^a - изменения с исходного уровня к 6-му месяцу были рассчитаны с учетом сопоставимых данных (n=334), тогда как средние баллы по SF-20 оценивались на каждом визите для каждой пациентки (n=349, n=330 и n=335 на момент включения, через 3 и 6 мес соответственно); *** - р<0,0001 относительно исходного уровня.

Не было значительных различий между двумя группами лечения по вторичным конечным точкам (табл. 1), за исключением интенсивности хронической тазовой боли и тяжести дисменореи. Для обеих этих вторичных конечных точек пациентки, получавшие непрерывное лечение, испытали значительно большее снижение оценки тяжести между исходным уровнем и 6-м месяцем по сравнению с пациентками, получавшими пролонгированный циклический режим терапии. Это наблюдаемое различие между группами в интенсивности хронической тазовой боли по сравнению с первичной конечной точкой может быть связано с различиями между популяциями анализа ППА* и ППА (отсутствие корректировок) (дополнительная табл. 3).

Поисковая конечная точка

Во время исследования забеременели 5 женщин: 4 в группе продолжительного циклического режима терапии и 1 в группе непрерывного режима терапии. Подгруппа ITT-популяции, состоящая из тех, кто вел активную половую жизнь и не использовал противозачаточные средства в момент включения в исследование, включала 162 пациентки: всего в этой группе было 4 (2,5%) беременности.

Безопасность

Всего за время исследования у 11 (3,1%) пациенток зарегистрировано 14 нежелательных лекарственных реакций (2 в группе пролонгированного циклического режима терапии и 9 в группе непрерывного режима; см. табл. 2). Все нежелательные реакции, о которых сообщалось в исследовании, были легкими, за исключением 1 (0,3%) пациентки в группе непрерывного лечения, которая сообщила о депрессии средней степени тяжести. Чаще всего сообщалось о маточном кровотечении, которое произошло у 4 (1,1%) пациенток; все 4 пациентки находились в группе непрерывного режима терапии, а выраженность кровотечения сообщалась как легкая во всех случаях. Не было серьезных нежелательных реакций или смертей из-за нежелательных реакций на протяжении всего исследования.

Обсуждение

Эндометриоз - хроническое заболевание, которое связано со значительной болью и другими нарушениями со стороны здоровья и оказывает существенное влияние на качество жизни женщин. Лучшие практики лечения эндометриоза подразумевают индивидуальный план ведения пациенток на разных этапах жизни, направленный на устранение симптомов за счет оптимального лечения и избежание повторных хирургических процедур [12, 13]. Однако оценить эффективность медикаментозного лечения эндометриоза и определить, какие методы лечения могут подойти конкретным пациентам, сложно из-за недостаточного числа рандомизированных контролируемых исследований и влияния эффекта плацебо [33]. Стоимость и побочные эффекты терапии часто отражаются на выборе лечения [13], следовательно, дополнительные данные могут помочь индивидуализировать выбор лечения.

Это открытое проспективное обсервационное исследование результатов лечения женщин с эндометриозом, получавших дидрогестерон по двум различным схемам, подтвердило, что дидрогестерон является эффективным средством лечения пациентов с эндометриозом. Как непрерывный режим терапии дидрогестероном в дозе 20-30 мг/сут, так и пролонгированный циклический режим лечения дидрогестероном в дозе 20-30 мг с 5-го по 25-й день МЦ были эффективны и сопоставимы в плане уменьшения хронической тазовой боли.

REFERENCES

1. Bulun S.E., Yilmaz B.D., Sison C., Miyazaki K., Bernardi L., Liu S., et al. Endometriosis. Endocr Rev. 2019; 40: 1048-79.

2. Tian Z., Zhang Y., Zhang C., Wang Y., Zhu H.L. Antral follicle count is reduced in the presence of endometriosis: a systematic review and metaanalysis. Reprod Biomed Online. 2021; 42: 237-47.

3. Simon C., Gutierrez A., Vidal A., de los Santos M.J., Tarlh J.J., Remohf J., et al. Outcome of patients with endometriosis in assisted reproduction: results from in-vitro fertilization and oocyte donation. Hum Reprod. 1994; 9: 725-9.

4. Orazov M.R., Radzinsky V.Y., Ivanov I.I., Khamoshina M.B., Shus-tova V.B. Oocyte quality in women with infertility associated endometriosis. Gynecol Endocrinol. 2019; 35 (suppl 1): 24-6.

5. Senapati S., Sammel M.D., Morse C., Barnhart K.T. Impact of endometriosis on in vitro fertilization outcomes: an evaluation of the Society for Assisted Reproductive Technologies Database. Fertil Steril. 2016; 106: 164-71.e1.

6. Feichtinger M., Nordenhok E., Olofsson J.I., Hadziosmanovic N., Rodriguez-Wallberg K.A. Endometriosis and cumulative live birth rate after fresh and frozen IVF cycles with single embryo transfer in young women: no impact beyond reduced ovarian sensitivity - a case control study. J Assist Reprod Genet. 2019; 36: 1649-56.

7. Vitale S.G., La Rosa V.L., Rapisarda A.M.C., Lagana A.S. Impact of endometriosis on quality of life and psychological well-being. J Psy-chosom Obstet Gynaecol. 2017; 38: 317-9.

8. Brooks T., Sharp R., Evans S., Baranoff J., Esterman A. Predictors of psychological outcomes and the effectiveness and experience of psychological interventions for adult women with chronic pelvic pain: a scoping review. J Pain Res. 2020; 13: 1081-102.

9. Chapron C., Marcellin L., Borghese B., Santulli P. Rethinking mechanisms, diagnosis and management of endometriosis. Nat Rev Endocrinol. 2019; 15: 666-82.

10. Van Niekerk L., Weaver-Pirie B., Matthewson M. Psychological interventions for endometriosis-related symptoms: a systematic review with narrative data synthesis. Arch Womens Ment Health. 2019; 22: 723-35.

11. Vercellini P., Buggio L., Berlanda N., Barbara G., Somigliana E., Bo-sari S. Estrogen-progestins and progestins for the management of endometriosis. Fertil Steril. 2016; 106: 1552-71.e2.

12. Dunselman G.A., Vermeulen N., Becker C., Calhaz-Jorge C., D'Hooghe T., De Bie B., et al. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod. 2014; 29: 400-12.

13. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Treatment of pelvic pain associated with endometriosis: a committee opinion. Fertil Steril. 2014; 101: 927-35.

14. Denny E., Weckesser A., Jones G., Bibila S., Daniels J., Bhat-tacharya S.; PRE-EMPT Team. Women's experiences of medical treatment for endometriosis and its impact on PRE-EMPT trial participation: a qualitative study. Pilot Feasibility Stud. 2018; 4: 168.

15. Schweppe K.-W. The place of dydrogesterone in the treatment of endometriosis and adenomyosis. Maturitas. 2009; 65 (suppl 1): S23-7.

16. Bitzer J. Progestogens in Contraception. In: Carp H. (ed.). Proges-togens in Obstetrics and Gynecology. Switzerland: Springer International Publishing, 2015: 111-27.

17. Griesinger G., Tournaye H., Macklon N., Petraglia F., Arck P., Blockeel C., et al. Dydrogesterone: pharmacological profile and mechanism of action as luteal phase support in assisted reproduction. Reprod Biomed Online. 2019; 38: 249-59.

18. Colombo D., Ferraboschi P., Prestileo P., Toma L. A comparative molecular modeling study of dydrogesterone with other progestational agents through theoretical calculations and nuclear magnetic resonance spectroscopy. J Steroid Biochem Mol Biol. 2006; 98: 56-62.

19. Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R., Huber J., Pasqua-lini J.R., Schweppe K.W., et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2003; 46 (suppl 1): S7-16.

20. Rizner T.L., Brozic P., Doucette C., Turek-Etienne T., Muller-Vieira U., Sonneveld E., et al. Selectivity and potency of the retroproges-terone dydrogesterone in vitro. Steroids. 2011; 76: 607-15.

21. Stanczyk F.Z., Hapgood J.P., Winer S., Mishell D.R. Jr. Progestogens used in postmenopausal hormone therapy: differences in their pharmacological properties, intracellular actions, and clinical effects. Endocr Rev. 2013; 34: 171-208.

22. Griesinger G., Blockeel C., Tournaye H. Oral dydrogesterone for luteal phase support in fresh in vitro fertilization cycles: a new standard? Fertil Steril. 2018; 109: 756-62.

23. Trivedi P., Selvaraj K., Mahapatra P.D., Srivastava S., Malik S. Effective post-laparoscopic treatment of endometriosis with dydrogesterone. Gynecol Endocrinol. 2007; 23 (suppl 1): 73-6.

24. Mirza F.G., Patki A., Pexman-Fieth C. Dydrogesterone use in early pregnancy. Gynecol Endocrinol. 2016; 32: 97-106.

25. Abbott B.V., the Netherlands. Duphaston 10 mg film-coated tablets. Summary of Product Characteristics, 2020.

26. Vincent K., Kennedy S., Stratton P. Pain scoring in endometriosis: entry criteria and outcome measures for clinical trials. Report from the Art and Science of Endometriosis meeting. Fertil Steril. 2010; 93: 62-7.

27. Austin P.C. An introduction to propensity score methods for reducing the effects of confounding in observational studies. Multivariate Behav Res. 2011; 46: 399-424.

28. Bassi M.A., Podgaec S., Dias J.A., Jr, D'Amico Filho N., Petta C.A., Abrao M.S. Quality of life after segmental resection of the rectosigmoid by laparoscopy in patients with deep infiltrating endometriosis with bowel involvement. J Minim Invasive Gynecol. 2011; 18: 730-3.

29. Bourdel N., Alves J., Pickering G., Ramilo I., Roman H., Canis M. Systematic review of endometriosis pain assessment: how to choose a scale? Hum Reprod Update. 2015; 21: 136-52.

30. Chopin N., Vieira M., Borghese B., Foulot H., Dousset B., Coste J., et al. Operative management of deeply infiltrating endometriosis: results on pelvic pain symptoms according to a surgical classification. J Minim Invasive Gynecol. 2005; 12: 106-12.

31. Rothrock J.F., Adams A.M., Lipton R.B., Silberstein S.D., Jo E., Zhao X., et al.; FORWARD Study Investigative Group. FORWARD study: evaluating the comparative effectiveness of onabotulinumtoxin A and topiramate for headache prevention in adults with chronic migraine. Headache. 2019; 59: 1700-13.

32. Shao J., Jordan D.C., Pritchett Y.L. Baseline observation carry forward: reasoning, properties, and practical issues. J Biopharm Stat. 2009; 19: 672-84.

33. Hodgson R.M., Lee H.L., Wang R., Mol B.W., Johnson N. Interventions for endometriosis-related infertility: a systematic review and network meta-analysis. Fertil Steril. 2020; 113: 374-82.e2.

34. Harada T., Momoeda M., Taketani Y., Hoshiai H., Terawaka N. Low-dose oral contraceptive pill for dysmenorrhea associated with endometriosis: a placebo-controlled, double-blind, randomized trial. Fertil Steril. 2008; 90 (5): 1583-8.

35. Johnston W.I. Dydrogesterone and endometriosis. Br J Obstet Gynaecol. 1976; 83: 77-80.

36. Kaiser E., Wagner Th.A. Die behandlung der endometriose mit dy-drogesteron. TW Gynakologie. 1989; 2: 386-8.

37. Walker S.M. The treatment of endometriosis with dydrogesterone. Br J Clin Pract. 1983; 24 (suppl): 40-6.

38. von Elm E., Altman D.G., Egger M., Pocock S.J., Gotzsche P.C., Vandenbroucke J.P.; STROBE Initiative. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Lancet. 2007; 370: 1453-7.

39. Johnson N.P., Hummelshoj L.; World Endometriosis Society Montpellier Consortium. Consensus on current management of endometriosis. Hum Reprod. 2013; 28: 1552-68.

40. Bedaiwy M.A., Allaire C., Alfaraj S. Long-term medical management of endometriosis with dienogest and with a gonadotropin-releasing hormone agonist and add-back hormone therapy. Fertil Steril. 2017; 107: 537-48.

41. Casper R.F. Progestin-only pills may be a better first-line treatment for endometriosis than combined estrogen-progestin contraceptive pills. Fertil Steril. 2017; 107: 533-6.

42. Murji A., Biberoglu K., Leng J., Mueller M.D., Romer T., Vignali M., et al. Use of dienogest in endometriosis: a narrative literature review and expert commentary. Curr Med Res Opin. 2020; 36: 895-907.

43. Moehner S., Becker K., Lange J.A., von Stockum S., Heinemann K. Risk of depression and anemia in users of hormonal endometriosis treatments: results from the VIPOS study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020; 251: 212-7.

44. Nirgianakis K., Vaineau C., Agliati L., McKinnon B., Gasparri M.L., Mueller M.D. Risk factors for non-response and discontinuation of dienogest in endometriosis patients: a cohort study. Acta Obstet Gynecol Scand. 2021; 100: 30-40.

45. Brown J., Crawford T.J., Datta S., Prentice A. Oral contraceptives for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 5: CD001019.

46. Sagsveen M., Farmer J.E., Prentice A., Breeze A. Gonadotrophinreleasing hormone analogues for endometriosis: bone mineral density. Cochrane Database Syst Rev. 2003; 4: CD001297.

47. Donnez J., Taylor H.S., Taylor R.N., Akin M.D., Tatarchuk T.F., Wilk K., et al. Treatment of endometriosis-associated pain with linzagolix, an oral gonadotropin-releasing hormone-antagonist: a randomized clinical trial. Fertil Steril. 2020; 114: 44-55.

48. Osuga Y., Seki Y., Tanimoto M., Kusumoto T., Kudou K., Terakawa N. Relugolix, an oral gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist, reduces endometriosis-associated pain in a dose-response manner: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Fertil Steril. 2021; 115: 397-405.

49. Paulson R.J. At last, an orally active gonadotropin-releasing hormone antagonist. Fertil Steril. 2019; 111: 30-1.

50. Taylor H.S., Dun E.C., Chwalisz K. Clinical evaluation of the oral gonadotropin-releasing hormone-antagonist elagolix for the management of endometriosis-associated pain. Pain Manag. 2019; 9: 497-515.

51. Podzolkova N., Tatarchuk T., Doshchanova A., Eshimbetova G., Pexman-Fieth C. Dydrogesterone treatment for menstrual-cycle regularization in routine clinical practice: a multicenter observational study. Gynecol Endocrinol. 2016; 32: 246-9.

52. Trivedi N., Chauhan N., Vaidya V. Effectiveness and safety of dydrogesterone in regularization of menstrual cycle: a post-marketing study. Gynecol Endocrinol. 2016; 32: 667-71.

53. Arab H., Alharbi A.J., Oraif A., Sagr E., Al Madani H., Abduljab-bar H., et al. The role of progestogens in threatened and idiopathic recurrent miscarriage. Int J Womens Health. 2019; 11: 589-96.

54. Lee H.J., Park T.C., Kim J.H., Norwitz E., Lee B. The influence of oral dydrogesterone and vaginal progesterone on threatened abortion: a systematic review and meta-analysis. Biomed Res Int. 2017; 2017: 3616875.

55. Saccone G., Schoen C., Franasiak J.M., Scott R.T. Jr, Berghella V. Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Fertil Steril. 2017; 107: 430-8.e3.

56. Li J., Hong X., Mesiano S., Muglia L.J., Wang X., Snyder M., et al. Natural selection has differentiated the progesterone receptor among human populations. Am J Hum Genet. 2018; 103: 45-57.

57. Reis F.M., Coutinho L.M., Vannuccini S., Batteux F., Chapron C., Pe-traglia F. Progesterone receptor ligands for the treatment of endometriosis: the mechanisms behind therapeutic success and failure. Hum Reprod Update. 2020; 26: 565-85.

58. Zeberg H., Kelso J., Paabo S. The neandertal progesterone receptor. Mol Biol Evol. 2020; 37: 2655-60.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)