Labor induction in full-term pregnancy. Cervidil - intravaginal therapeutic system with dinoprostone

• Olga K. Doronina

Abstract

The problem of programmed labor is very multifaceted and for many decades the interest of researchers around the world in this problem has only increased.

The aim of the article was to study modern strategies for effective cervical preparation using vaginal prostaglandin E₂, since correctly performed pre-induction is the basis for successful programmed labor.

An analysis and review of 38 literature sources devoted to various aspects of problems of induced labor (increasing frequency of their usage worldwide, labor induction methods, key success factors, central role of prostaglandins in preparing for labour, cervical ripening and in childbirth) was carried out.

Particular attention has been paid to Cervidil intravaginal therapeutic system usage which is containing 10 mg of controlled-release dinoprostone for cervical preparation. Advantages of this form of dinoprostone administration, as well as new directions for researches, that may expanding already existing instruction of prostaglandin E₂ vaginal usage and can demonstrate their effectiveness are indicated.

Keywords:unripe cervix, pre-induction, cervical preparation, labor induction, prostaglandins, dinoprostone, Cervidil

В мире ежегодно происходит более 130 млн родов, из них около 10-20% с применением индукции. Современная статистика свидетельствует о том, что в последнее десятилетие во всем мире отмечается рост частоты индукции родов. Это может способствовать увеличению числа родов посредством кесарева сечения [1, 2].

Роды - это скоординированный процесс перехода от покоящегося миометрия к состоянию ритмических сокращений, требующий сложного взаимодействия плаценты с организмом плода и матери. Механизмы, участвующие в инициировании родов, включают функциональную отмену прогестерона, повышенную биодоступность эстрогенов, плацентарный синтез кортикотропин-рилизинг-гормона и нейроэндокринных медиаторов, повышение чувствительности миометрия к простагландинам и окситоцину [2-4]. Сам плод "принимает участие" в инициировании родов за счет секреции нейрогормонов и других стимуляторов синтеза простагландинов [5-7]. Фактически роды - это событие, связанное с тесным взаимодействием процессов воспаления и эндокринных событий, запускающих начало и прогрессирование родов [8, 9].

Индукция родов - искусственное начало, предпринимаемое, когда польза от родов превосходит риск ожидания их спонтанного начала [4, 7, 9]. Программированные роды при доношенных сроках беременности применяются по различным показаниям как со стороны плода, так и со стороны матери в 25-30% беременностей [5-9]. В странах с высоким уровнем доходов индукция родов применяется чаще: так, во Франции их частота составляет 20%, в США - 23% [7], в Великобритании - до 30%, в то время как в Африке - от 1,4 до 6,8%, в странах Азии - 12,1% и в Латинской Америке - 11,4% [10]. Причины столь значимых различий связаны с разной доступностью лекарственных средств, учреждений родовспоможения и медицинского персонала, а также с несоблюдением протоколов, основанных на руководствах Всемирной организации здравоохранения и отражающих научно-обоснованный подход к индукции родов.

Показания для индукции родов обусловлены клиническими состояниями и заболеваниями матери (например, гестационный сахарный диабет, преэклампсия, перенашивание беременности, маловодие и др.), состояниями и заболеваниями плода (задержка роста плода и др.).

Программированные роды включают этап подготовки шейки матки при ее незрелости (преиндукция) и непосредственный этап индукции родов (родовозбуждение), направленный на стимуляцию маточных сокращений для обеспечения родов через естественные родовые пути [11, 12]. Клинические сценарии для индукции родов чаще бывают обусловлены преждевременным разрывом плодных оболочек и тенденцией к перенашиванию беременности (41+1 нед). Индукция родов должна быть выполнена до 42 нед, в крайнем случае не позднее 42+6/7 нед беременности [11].

Степень созревания шейки матки - один из наиболее важных факторов для прогнозирования успешности индукции родов [7, 13]. После достижения готовности шейки матки и при отсутствии регулярной родовой деятельности выполняется амниотомия, которая через 4 ч наблюдения сопровождается, в случае необходимости, внутривенной инфузией окситоцина для родовозбуждения.

Созревание шейки матки определяется такими процессами, как ремоделирование, динамические и физиологические изменения, регулируемые гормональным фоном, воспалительными и сосудистыми реакциями, а также иными биологическими процессами [7, 9]. Оценка по шкале Бишопа отражает степень созревания шейки матки и прогнозирует успешность программированных родов. Оценка <6 баллов соответствует незрелой шейке матки: ≤3 баллов - очень незрелая; 4-5 - незрелая; 6-7 - умеренно незрелая; ≥8 -зрелая шейка матки [8]. Другие предикторы успеха индукции включают многоплодие, более высокий гестационный возраст (>41+4 нед гестации) [11, 12], возраст матери <35 лет [13] и индекс массы тела <30 кг/м² [14, 15].

Методы, способствующие созреванию шейки матки, включают как механические (например, пальцевое отделение нижнего полюса плодного пузыря, внутрицервикальный баллонный катетер, осмотические расширители шейки матки), так и фармакологические (простагландины), а также их комбинированное использование [10, 11, 16, 17].

Пальцевое отделение нижнего полюса плодных оболочек от нижнего сегмента матки приводит к увеличению высвобождения простагландинов и может быть использовано как самостоятельный метод, так и в комбинации с преиндукцией простагландинами. Однако следует помнить, что при пальцевом отделении плодных оболочек имеются, хоть и невысокие, риск материнского кровотечения и дискомфорт [11].

Многочисленные исследования показали безопасность и эффективность внутрицервикального баллонного катетера, который действует через прямое механическое давление, приводя к расширению маточного зева и высвобождению простагландинов, что сопровождается ремоделированием стромы шейки матки и усилением реакции на окситоцин. Однако 2 недавних рандомизированных исследования показали повышенный риск хориоамнионита при использовании баллонного катетера Фолея у пациентов с разрывом плодных оболочек [17].

Рекомендации относительно фармакологических методов подготовки шейки матки различаются по используемым химическим веществам, способу введения, дозировке и экспозиции. Простагландинам принадлежит во многом ведущая роль в созревании шейки матки. Их влияние на шейку матки осуществляется посредством медиаторов воспаления, запускающих процессы деколлагенизации и ремоделирования. Было показано, что динопростон (простагландин Е₂) стимулирует интерлейкин-8, индуцирующий ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки, а также вызывает функциональную отмену прогестерона [9, 10, 19]. Переход от господства прогестерона к преобладанию эстрогенов (за 1-2 нед до родов) усиливает чувствительность миометрия к окситоцину и способствует повышению активности простагландинов [9, 19, 20].

В последние годы в мире активно изучаются новые перспективные методы индукции родов. Один из них - амбулаторная преиндукция (подготовка незрелой шейки матки) с помощью баллонного катетера. Индукция родов в домашних условиях представлена исследователями как безопасная, снижающая частоту кесарева сечения, рентабельная, приемлемая для женщин и врачей и являющаяся частью пакета мер, ориентированных на пациента [13].

Некоторые специалисты показывают перспективность комбинированного применения внутрицервикального баллона Фолея и интравагинальной вставки ПГЕ₂ с контролируемым высвобождением (динопростон, 10 мг). Их комбинированное использование, по мнению авторов, может привести к сокращению времени от начала индукции до родов без повышенного риска кесарева сечения у первородящих женщин с незрелой шейкой матки [14-19].

Исследования последних лет показывают возможность расширения показаний для использования вагинальной системы с дозированным высвобождением ПГЕ₂ [20-34].

Р. Antonazzo и соавт. (2016) провели рандомизированное исследование, показав, что повторная постановка вагинального динопростона с контролируемым высвобождением может быть хорошей альтернативой родостимуляции окситоцином, так как количество родов через естественные родовые пути при повторной дозе динопростона было выше, чем при стимуляции окситоцином [31].

Также в исследованиях проанализирован эффект от комбинированного применения интравагинальной вставки ПГЕ₂ и внутрицервикального баллонного катетера Фолея для индукции родов. Показано, что совместное применение внутрицервикального баллонного катетера Фолея и интра-вагинальной вставки PgE₂ может привести к сокращению времени от начала индукции родов до родов без повышения риска кесарева сечения у первородящих женщин с незрелой шейкой матки [34].

В 89,1% родильных домов Франции используются различные формы динопростона. Простагландин Е₂ демонстрирует очень хорошее соотношение риска и пользы, индукция родов с помощью простагландинов увеличивает частоту естественных родов в течение 24 ч и снижает потребность в кесаревом сечении и эпидуральной анестезии. Есть мнение: если простагландины используются для стимуляции родов, то их вагинальные формы предпочтительнее [13]. Их важным преимуществом является возможность извлечения в любое время при развитии хорошей родовой деятельности, в отличие от гелей простагландина, которые невозможно удалить.

Простагландины и их роль в механизмах созревания шейки матки

Существует 5 основных типов простагландинов; простагландины Е₂ (ПГЕ₂) и простагландины F_2α (nrF_2α) доминируют в тканях матки и плодного яйца на поздних сроках беременности - это основные типы простагландинов, участвующие в созревании шейки матки и в процессе родов в качестве физиологических индукторов родов [9]. Многие факторы оказывают влияние на синтез простагландинов: прогестерон снижает их уровни, эстрогены, воспалительные цитокины и кортикотропный рилизинг-гормон, способствуют повышению уровней простагландинов [9, 20]. Простагландины Е₂ и F_2α продуцируются плодными оболочками и другими внутриматочными структурами, что способствует повышению их концентрации в околоплодных водах во время родов [21]. Многочисленные рецепторы простагландинов были идентифицированы как в шейке матки, так и в миометрии, клетках трофобласта, плаценте, децидуальной и амниотической оболочках [22].

Имеются исследования, показывающие, что экспрессия ЕР₁-рецепторов простагландинов во время родов преобладает в нижнем сегменте матки, способствуя созреванию шейки матки. Рецепторы типа ЕР₂ относятся к наиболее экспрессируемым из всех 4 типов рецепторов простагландинов [21, 22]. Они в большей степени увеличивают свое влияние к сроку родов и во время схваток участвуют в поддержании нормального тонуса матки. У женщин, получавших ПГЕ₂, уровень экспрессии мРНК рецептора Р₃ был в 3,6 раза выше, чем у женщин со спонтанными родами, что указывает на регулирующую функцию ПГЕ₂ на ЕР₃-рецепторы на уровне транскрипции [23, 24]. Инициация сокращений матки, наблюдаемая во время терапии ПГЕ₂, представляет собой косвенный ответ на созревание шейки матки, а не прямое воздействие на миометрий, в отличие от ПГЕ_2α, которые оказывают непосредственное стимулирующее действие на миометрий. Простанландин Е₂ играет более важную роль в подготовке шейки матки к родам, созревании шейки матки, в то время как ПГЕ_2α - в сокращении миометрия во время родов, после их начала. ПГЕ_2α стимулируют сокращения миометрия, в отличие от них, ПГЕ₂ оказывает двухфазное воздействие на миометрий с начальным сокращением с последующим расслаблением [23, 24]. Роль простагландина Е₁ в процессах созревания шейки матки и влияния на сократительную активность матки также достаточно хорошо изучена в странах, где он неофициально применяется для индукции родов. Простагландин Е₁ (мизопростол) вызывает большее увеличение сократительной способности миометрия по сравнению с ПГЕ₂ (динопростоном) [24-26]. Мизопростол напрямую стимулирует ЕР₃ опосредованные сокращения матки, а рецепторы ЕР₃ имеют тенденцию активироваться во время родов. Динопростон - антагонист рецепторов ЕР₃, он проявляет селективность в отношении ЕР₃, что объясняет меньшее количество побочных эффектов при приеме динопростона. Разница в сократимости миометрия в ответ на введение динопростона и мизопростола объясняет некоторые проблемы безопасности, такие как гиперстимуляция матки [24, 26].

Исследования последних лет доказывают существование механизма функциональной отмены прогестерона в шейке матки перед родами, что координирует своевременное созревание шейки матки и хорошую сократимость матки. ПГЕ₂ играет в этих процессах не последнюю роль, способствуя функциональной отмене прогестерона за счет уменьшения экспрессии его рецепторов [20]. Другая теория связывает функциональную отмену прогестерона с увеличением его метаболизма в процессе созревания шейки матки, индуцированного простагландинами [24].

ПГЕ₂ также принадлежит ведущая роль в процессах ремоделирования шейки матки и начала родов. Воспаление, опосредованное ключевыми медиаторами воспаления (IL-8, IL-6, IL-1, TNF-α), которые локально продуцируются многочисленными клетками шейки матки, включая эндоцервикальные эпителиальные, фибробласты стромы шейки матки, лейкоциты и макрофаги, приводит к увеличению синтеза простагландинов, деколлагенизации и созреванию шейки матки [24]. Простагландины способствуют ремоделированию внеклеточного коллагена шейки матки, изменяя в нем пропорции воды и гликозаминогликанов [23, 25]. Эти эффекты проявляются в размягчении, сглаживании шейки матки и раскрытии маточного зева. Эффективность преиндукции оценивается по шкале Бишопа, которая учитывает длину шейки матки, ее положение, плотность, раскрытие маточного зева, а также высоту стояния головки плода [12].

Поскольку эндогенные простагландины быстро мета-болизируются, были синтезированы аналоги, которые достаточно стабильны для терапевтического использования [25, 26].

References

1. Obstetric aggression v.2.0 / ed. by V.E. Radzinsky. Moscow: Status-Praesents magazine, 2017. 872 p. (in Russian)

2. Obstetrics: national guidance/ ed. byG.M.Savelyeva, G.T.Sukhikh,V.N. Serov, V.E. Radzinsky. 2^nd ed. Moscow: GEOTAR-Media, 2020. 1088 p. (in Russian)

3. Obstetrics: textbook / ed. by V.E. Radzinsky, A.M. Fuchs. Moscow: GEOTAR-Media, 2020. 1056 p. (in Russian)

4. Obstetrics. A guide to practical exercises: a textbook / ed. by V.E. Radzinsky, I.N. Kostin. 6^th ed. Moscow: GEOTAR-Media, 2021. 736 p. (in Russian)

5. Chen W., Xue J., Peprah M.K., et al. A systematic review and network meta-analysis comparing the use of Foley bulbs, misoprostol, and dinoprostone for cervical ripening in the induction of labor. BJOG. 2016; 123 (3): 346-54.

6. Ravanos K., Dagklis T., Petousis S., et al. Factors implicated in the initiation of human parturition in term and preterm labor: a review. Gynecol Endocrinol. 2015; 31 (9): 679-83.

7. Hamilton B.E., Martin J.A., Osterman M.J., et al. Births: final data for 2014. Natl Vital Stat Rep. 2015; 64 (12): 1-64.

8. Alfirevic Z., Keeney E., Dowswell T., et al. Methods to induce labour: a systematic review, network meta-analysis and cost-effectiveness analysis. BJOG. 2016; 123 (9): 1462-70. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.13981

9. Vannuccini S., Bocchi C., Severi F.M. et al. Endocrinology of human parturition. Ann Endocrinol. 2016; 77 (2): 105-13.

10. Levine L.D., Downes K.L., Elovitz M.A., et al. Mechanical and pharmacologic methods of labor induction: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2016; 128: 1357-64.

11. Levine L.D., Valencia C.M., Tolosa J.E. Induction of labor in continuing pregnancies. Best Pract Res Clin Obstet Gynecol. 2020; 67: 90-9.

12. Rozenberg P., Chevret S., Ville Y. Comparison of pre-induction ultrasonographic cervical length and Bishop score in predicting risk of cesarean section after labor induction with prostaglandins. Gynecol Obstet Fertil. 2005; 33 (1-2): 17-22.

13. Coste Mazeau P., Hessas M., Martin R., et al. Is there an interest in repeating the vaginal administration of dinoprostone (Propess^®), to promote induction of labor of pregnant women at term? (REDINO): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2020; 21: 51. DOI: https://doi.org/10.1186/s13063-019-3985-0

14. Dubourdeau A.L., Berdin A., Mangin M., Ramanah R., Maillet R., Riethmuller D. Obesity and primiparity: Risky delivery? J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2015; 44 (8): 699-705.

15. Gauthier T., Mazeau S., Dalmay F., et al. Obesity and cervical ripening failure risk. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012; 25 (3): 304-7.

16. Goetzl L. Methods of cervical ripening and labor induction: pharmacologic. Clin Obstet Gynecol. 2014; 57 (2): 377-90.

17. Alfirevic Z., Keeney E., Dowswell T., et al. Labour induction with prostaglandins: a systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2015; 350: h217.

18. Jozwiak M., Oude Rengerink K., Ten Eikelder M.L.G., et al. Foley catheter or prostaglandin E2 inserts for induction of labour at term: an open-label randomized controlled trial (PROBAAT-P trial) and systematic review of literature. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013; 170: 137-45.

19. Eser A., Ozkaya E., Abide C.Y., et al. Transcervical Foley balloon catheter and vaginal prostaglandin E2 insert combination vs. vaginal prostaglandin E2 insert only for induction of labor at term: a randomized clinical trial. Arch Gynecol Obstet. 2019; 299: 451-7.

20. Konopka C.K., Glanzner W.G., Rigo M.L., et al. Responsivity to PGE2 labor induction involves concomitant differential prostaglandin E receptor gene expression in cervix and myometrium. Genet Mol Res. 2015; 14 (3): 10 877-87.

21. Mosher A.A., Rainey K.J., Giembycz M.A., et al. Prostaglandin E2 represses interleukin 1 beta-induced inflammatory mediator output from pregnant human myometrial cells through the EP2 and EP4 receptors. Biol Reprod. 2012; 87 (1): 1-10.

22. Unlugedik E., Alfaidy N., Holloway A., et al. Expression and regulation of prostaglandin receptors in the human placenta and fetal membranes at term and preterm. Reprod Fertil Dev. 2010; 22 (5): 796-807.

23. Sugimoto Y., Inazumi T., Tsuchiya S. Roles of prostaglandin receptors in female reproduction. J Biochem. 2015; 157 (2): 73-8.

24. Bakker R., Pierce S., Myers D. The role of prostaglandins E1 and E2, dinoprostone, and misoprostol in cervical ripening and the induction of labor: a mechanistic approach. Arch Gynecol Obstet. 2017; 296: 167-79.

25. Yount S.M., Lassiter N. The pharmacology of prostaglandins for induction of labor. J Midwifery Womens Health. 2013; 58 (2): 133-44.

26. Wing D.A., Sheibani L. Pharmacotherapy options for labor induction. Expert Opin Pharmacother. 2015; 16 (11): 1657-68.

27. Pharmaceuticals Ferring Cervidil_® [prescribing information]. Par-sippany: Ferring Pharmaceuticals, 2016.

28. Hiersch L., Borovich A., Gabbay-Benziv R., et al. Can we predict successful cervical ripening with prostaglandin E2 vaginal inserts? Arch Gynecol Obstet. 2017; 295: 343-9.

29. Ducarme G., Chesnoy V., Petit L. Factors predicting unsuccessful labor induction with dinoprostone in post-term pregnancy with unfavorable cervix. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2015; 44 (1): 28-33.

30. Lesage S., Mercier F.J. Parturiente agee (podcast). Prat En Anesth Reanim. 2014; 18 (3): 164-9.

31. Antonazzo P., Laoreti A., Personeni C., et al. Vaginal dinoprostone versus intravenous oxytocin for labor induction in patients not responsive to a first dose of dinoprostone: a randomized prospective study. Reprod Sci. 2016; 23 (6): 779-84.

32. Ashwal E., Hiersch L., Melamed N., et al. Pre-induction cervical ripening: comparing between two vaginal preparations of dinoprostone in women with an unfavorable cervix. J Matern Fetal Neonatal Med. 2014; 27 (18): 1874-79.

33. Ducarme G., Chesnoy V., Petit L. Factors predicting unsuccessful labor induction with dinoprostone in post-term pregnancy with unfavorable cervix. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2015; 44: 28-33.

34. Hernandez-Martfnez A., Pascual-Pedreno A.I., Bano-Garnes A.B., et al. Predictive model for risk of cesarean section in pregnant women after induction of labor. Arch Gynecol Obstet. 2016; 293: 529-38.

35. Du C., Liu Y., Liu Y., et al. Double-balloon catheter vs dinoprostone vaginal insert for induction of labor with an unfavorable cervix. Arch. Gynecol. Obstet. 2015; 291: 1221-7.

36. Beckwith L., Magner K., Kritzer S., et al. Prostaglandin versus mechanical dilation and the effect of maternal obesity on failure to achieve active labor: a cohort study. J Matern Fetal Neonatal Med. 2017; 30 (13): 1621-25. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2016.1220523

37. Agarwal P., Greene D.G., Sherman S., et al. Structural characterization and developability assessment of sustained release hydrogels for rapid implementation during preclinical studies. Eur J Pharm Sci. 2021; 158: 105689. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejps.2020.105689

38. World Health Organization. WHO recommendations for induction of labour. Geneva : WHO, 2011.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)