Endometrial hyperplasia - from pathogenesis to effective therapy

• Mekan R. Orazov
• Marina B. Khamoshina
• Irina A. Mullina
• Yulia S. Artemenko

Abstract

Endometrial hyperplasia is increasingly attracting the close attention of doctors of various specialties: gynecologists, oncologists, morphologists, endocrinologists and others. This interest is due to both the frequency of their occurrence and the pre-cancerous disease character. The problem is even more significant due to the functional and structural changes in the reproductive system of women, which leads to a decrease in the quality of life.

Keywords:endometrial hyperplasia, endometrial cancer, oral progestins, hysterectomy

В настоящее время злокачественные новообразования эндометрия сохраняют одну из лидирующих позиций в структуре рака репродуктивных органов; они прочно утвердились во всем мире на 2-м месте по встречаемости после рака шейки матки [1]. Заболеваемость карциномой эндометрия (ЭК) неуклонно растет и "молодеет", что является прямым следствием глобального старения и изменения образа жизни населения планеты, ассоциированного с увеличением распространенности ожирения.

Вместе с тем проблема гиперплазии эндометрия (ГЭ) сохраняет свою значимость в связи с коморбидностью в отношении функций репродуктивной системы женщин, а также в связи со снижением качества жизни и необходимостью госпитализации для выполнения внутриматочных вмешательств [2].

Западными коллегами зарегистрировано более 63 230 впервые выявленных случаев ЭК у женщин и более 11 350 смертей от этого заболевания [3]. Распространенность рака эндометрия (РЭ) в России, согласно данным официальной статистики за 2019 г., составляет 27 151 случаев - это 7,8% в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения. Динамика заболеваемости РЭ, по последним данным, опережает все другие онкозаболевания репродуктивной системы [4]. В этой связи важно акцентировать вектор внимания на предраковых поражениях эндометрия, которые представляют собой характерную последовательность патоморфологических процессов [5].

Согласно современным представлениям, пролиферативные болезни эндометрия дефинируются как комплекс морфологических поражений - от доброкачественных до злокачественных, опосредованных переходным преинвазивным этапом [6]. По сути, они формируют гетерогенную группу патологических процессов: от нормального поликлонального эндометрия, отвечающего на аномальные гормональные воздействия, до пролиферативных моноклональных повреждений, возникающих фокусно и сопровождающихся высоким риском развития ЭК.

Как особую форму пролиферативных болезней выделяют ГЭ - нефизиологическую пролиферацию эндометриальных желез с различными изменениями фенотипических свойств клеток и увеличением железисто-стромального соотношения более 1 [7]. Именно ГЭ в типичном случае служит стартом для пролиферативных динамических морфологических трансформаций, которые потенциально прогрессируют до ЭК. Считается, что атипическая гиперплазия эндометрия (АГЭ) является предшественником РЭ и при раннем ее выявлении может быть эффективен комплекс целенаправленных мер по профилактике прогрессирования процессов, приводящих к неопластической трансформации [2, 8].

Распространенность ГЭ достигает 133 на 100 тыс. женщин и имеет тенденцию повышения с возрастом. Частота встречаемости у женщин до 30 лет довольно низка, однако после 35-40 лет она увеличивается и достигает своего пика в возрастной группе 50-54 лет [9]. Установлено, что частота встречаемости ГЭ в 3 раза выше, чем число случаев РЭ [10]. Принято считать, что ГЭ реализуется в результате хронической, непрерывной стимуляции эпителиального пласта эстрогенами на фоне относительного либо абсолютного дефицита прогестерона. При этом причины избытка эстрогенов могут быть и эндогенными, и экзогенными [11].

Во всем мире факторы риска развития ГЭ стратифицируют на несколько паттернов [12-17]:

менструальные:

■ раннее менархе и поздняя менопауза;

■ отсутствие родов в анамнезе;

■ хроническая ановуляция;

■ синдром поликистозных яичников;

■ бесплодие эндокринного генеза;

■ опухоли яичников (гранулезоклеточные);

ятрогенные:

■ монотерапия эстрогенами в рамках менопаузальной гормонотерапии (МГТ);

■ длительная терапия тамоксифеном;

коморбидные эндокринные:

■ ожирение;

■ сахарный диабет;

■ гипертоническая болезнь;

■ синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак).

В 2014 г. эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) изменили классификацию 1994 г. с целью улучшения воспроизводимости результатов исследователями, и, согласно бинарной стратификации, в настоящее время выделяют 2 категории [18]:

1) ГЭ без атипии;

2) ГЭ с атипией, включающая АГЭ или интраэпителиальную эндометриальную неоплазию (ИЭН).

Морфологическая картина ГЭ без атипии характеризуется увеличением желез по размеру и форме, с несимметричными и кистозными очертаниями, с митотическими фигурами в железистом эпителии, при этом количество стромального компонента остается изменчивым [17]. Напротив, морфологическую картину АГЭ/ИЭН верифицируют, когда сложные железы (приводит к уменьшению стромы) имеют ядерную атипию (размером >1 мм), заметно отличающуюся от неизмененных желез. Важно помнить, что для АГЭ не характерны стромальная десмоплазия и обширное железистое слияние, как при ЭК [19, 20].

В Канадском гайдлайне 2019 г. появился новый термин - морфологическая картина эндометрия на фоне терапии прогестинами: псевдодецидуализация, которая, по-видимому, уменьшает железистую скученность и цитологическую атипию [8].

Патогенез

Регуляция пролиферативной активности эндометрия представляет собой сложное взаимодействие гормональных и негормональных факторов. Во время циклического гормонального ремоделирования эндометрия эпителиальные клетки реагируют на эстрогенную стимуляцию посредством единого запрограммированного механизма. Пролиферативный ответ эндометриальных желез регулируется прогестагенными эффектами. Однако безальтернативная эстрогенная стимуляция эндометрия на фоне рецепторной дисфункции может привести к гиперпролиферации железистого эпителия. Это сопровождается ремоделированием и скоплением желез, поражающих стромальные эпителиальные пространства. Кроме того, в железистом эпителии могут возникать метапластические изменения. При накоплении спорадических мутаций в гиперпролиферативных железах эндометрия или при беспрепятственном воздействии эстрогенов в одном локусе могут возникать и канцерогенные изменения [8, 11].

Таким образом, можно констатировать 2 биологически различных типа поражений: те, что представляют собой последствия стероидного дисбаланса - эндометриальную гиперплазию, и истинные предраковые поражения - АГЭ или ИЭН. С клинической точки зрения крайне важно понимать, что они могут присутствовать независимо или сосуществовать у одной и той же пациентки [11].

Диагностика

Диагноз ГЭ требует морфологической верификации [8, 10]. Однако у каждой пациентки необходима интегральная оценка паттернов риска, данных физикального обследования, результатов специального гинекологического и сонографического исследований. В соответствии с рекомендациями Общества акушеров и гинекологов Канады (2019), любой женщине с подозрением на ГЭ или РЭ следует выполнить биопсию с целью не только морфологической верификации диагноза, но и для исключения канцерогенной трансформации [8].

Существуют различные методы забора эндометрия для его дальнейшего морфологического исследования. Метаанализ F.P. Dijkhuizen и соавт. (2000), включивший 39 исследований (7914 пациенток), выявил, что наиболее чувствительным для диагностики ГЭ и РЭ является пайпель-аспирация эндометрия [21]. Чувствительность метода составляет 91 и 99,6% для выявления РЭ соответственно в пре- и в постменопаузе, и 81% - для выявления АГЭ. Но все же без эндоскопической визуализации эти методы считаются "слепыми подходами" к диагностике, и обычно позволяют получить образец размерами <50% от всего эндометрия, выстилающего полость матки. При определенных обстоятельствах это не гарантирует получения достаточного количества ткани, позволяющего полноценно верифицировать диагноз. В связи с этим требуется применение дополнительных методов диагностики.

Диагностическая гистероскопия и прицельная биопсия эндометрия или кюретаж полости матки предпочтительны для диагностики ГЭ и РЭ [8, 10]. Кюретаж слизистой оболочки матки тоже нельзя огульно считать оптимальным способом получения и анализа образцов, поскольку в его отношении также имеется контраверсионное мнение. Метод может не отвечать принципам абластики - требованию выполнять все диагностические и лечебные вмешательства с минимальным механическим воздействием на опухоль и окружающие ее ткани с целью предупреждения рисков диссеминации раковых клеток. Обзорная гистероскопия с прицельной биопсией эндометрия повышает диагностическую информативность до почти абсолютных цифр (чувствительность - 93,8%, специфичность - 91,3%) [10].

Наблюдение за состоянием эндометрия с применением офисной гистероскопии и прицельной биопсии при АГЭ рекомендуется с интервалом в 3-6 мес, после терапии прогестинами или агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), с двумя последовательными отрицательными результатами биопсий. Однако длительность наблюдения может увеличиваться в зависимости от наличия факторов риска и клинических проявлений - рецидива аномального маточного кровотечения [8, 10, 22].

Тактика ведения пациенток с гиперплазией эндометрия

Терапия ГЭ у женщин направлена на остановку кровотечения, восстановление ритма менструаций в репродуктивном периоде или достижение атрофии и субатрофии эндометрия в перименопаузальном возрасте, а также на профилактику рецидива гиперпластического процесса и канцерогенной трансформации. Менеджмент пациенток, страдающих ГЭ, определяет бинарная классификация ВОЗ (2014). ГЭ без атипии и атипическая ее форма - по сути, различные заболевания, и тактика ведения в этих случаях должна строиться по-разному.

Консервативное лечение ГЭ без атипии объясняется ее относительно доброкачественным течением. На это указывают результаты когортного исследования с периодом наблюдения 20 лет, где риск развития РЭ у женщин, перенесших гиперплазию без атипии, составил <5% [23]. Справедливости ради следует констатировать тот факт, что у некоторых пациенток при выжидательной тактике ведения даже был отмечен спонтанный регресс. Показатель спонтанной регрессии у пациенток с модифицируемыми факторами риска составил 74,2-81% [24]. Однако наиболее оправданной с точки зрения патогенеза болезни и соблюдения принципов онкологической настороженности сегодня по праву является терапия прогестагенами [8].

ГЭ является эстрогензависимым состоянием, именно поэтому с целью индукции регресса прогестагены абсолютно оправданы. Эта группа препаратов реализует свой антипролиферативный терапевтический потенциал путем снижения числа железистых клеток, индуцируя апоптоз. Она служит безопасной альтернативой хирургическому лечению ГПЭ, что подтверждено множеством разноплановых исследований [8, 10, 24], подтверждающих эффективность оральных и локальных прогестагенов в лечении ГЭ без атипии как в репродуктивном периоде жизни, так и в перименопаузе. По данным 2 последних метаанализов, основанных на результатах 8 рандомизированных клинических исследований (РКИ), частота регресса ГЭ без атипии на фоне перорального приема прогестагенов составляет 67-72%, а на фоне локальных (ЛНГ-ВМС) - 81-94% [10]. Из пероральных гестагенов отдельно следует выделить дидрогестерон, так как, согласно исследованию М.М. El Behery и соавт. (2015), при применении дидрогестерона в пролонгированном циклическом режиме в течение 6 мес при ГЭ без атипии регрессия ГЭ составила 80% (p<0,001) [32]. Однако следует помнить, что в инструкции ЛНГ-ВМС нет легитимных оснований для его использования у женщин, страдающих ГЭ. Если ЛНГ-ВМС назначается "off label", это требует не только информированного согласия пациентки, но и создания врачебной комиссии в рамках легитимного поля акушера-гинеколога. В ситуациях, когда ЛНГ-ВМС может быть назначена согласно инструкции (контрацепция, защита эндометрия в программах МГТ), она может послужить методом выбора.

Во многих исследованиях с целью лечения ГЭ без атипии использовалась целая палитра синтетических прогестагенов, таких как медроксипрогестерона ацетат (МПА), мегестрола ацетат или норэтистерона ацетат, применяемых в различных дозах и режимах [23, 24]. Исследования показали, что нет статистически значимых различий в регрессии ГЭ при назначении различных пероральных прогестагенов [24]. Согласно Национальному руководству по гинекологии, переутвержденному в 2020 г. [25], одним из вариантов лечения ГЭ без атипии оральными прогестагенами рекомендует дидрогестерон. С учетом того, что терапия ГЭ у женщин направлена на остановку кровотечения, восстановление ритма менструаций, а также на профилактику рецидива гиперпластического процесса дидрогестерон может быть назначен по показанию "нерегулярные менструации и дисфункциональные маточные кровотечения" (в современном прочтении - АМК-О) [26, 27] с 11-го по 25-й день менструального цикла (МЦ), а также по показанию "дисменорея и эндометриоз" с 5-го по 25-й день МЦ [28]. Режим терапии с 11-го по 25-й день МЦ способствует поддержанию небольшого повышения прогестерона перед овуляцией, что необходимо для наступления овуляции и поддержания нормального МЦ [29].

Результаты крупного наблюдательного многоцентрового исследования, в котором принимали участие ~1000 женщин от 18 до 40 лет, доказали высокий профиль эффективности и безопасности применения дидрогестерона при нарушениях МЦ [30].

Следует отметить, что дидрогестерон является метаболически нейтральным препаратом. Являясь стереоизомером прогестерона, он обладает благоприятным метаболическим профилем в связи с отсутствием у него андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности [31]. Отсутствие нежелательных гормональных эффектов дает дидрогестерону дополнительные преимущества по сравнению с большинством других синтетических прогестагенов, таких как, например, медроксипрогестерон [32]. Дидрогестерон не усугубляет инсулинорезистентность и дислипидемические расстройства, в отличие от гестагенов, таких как норэтистерона ацетат [33]. Дидрогестерон обладает избирательными прогестагенными свойствами, его прогестагенная активность в 20 раз выше, чем у прогестерона, сочетанная с антиэстрогенной активностью [27]. Установлено, что после 6 мес лечения дидрогестероном в циклическом режиме регресс ГЭ без атипии происходит у 80% пациенток [32]. В другом исследовании терапевтическая эффективность дидрогестерона в дозировке 10-20 мг/сут с 5-го по 25-й день либо с 16 по 25-й день достигает 83,3%. Также в результате данного исследования сделан вывод, что дидрогестерон обладает достаточной прогестагенной антипролиферативной активностью, оптимальным профилем безопасности и нейтральным влиянием на метаболизм липидов и углеводов, что позволяет использовать его среди пациенток с коморбидными расстройствами [34]. В когорте больных при сочетании ГЭ и миомы матки контрольное морфологическое исследование продемонстрировало отсутствие признаков ГЭ у всех обследованных пациенток через 6 мес лечения дидрогестероном, что свидетельствует о его высокой эффективности [35]. Еще одним преимуществом дидрогестерона является отсутствие антигонадотропного влияния и подавления овуляции в терапевтической дозе, обеспечивающей адекватную секреторную трансформацию эндометрия [36]. Кроме того, дидрогестерон не оказывает выраженного негативного влияния на систему гемостаза, благодаря чему его можно назначать пациенткам с высокими рисками тромбозов [37]. Важным преимуществом дидрогестерона для пациенток, желающих реализовать репродуктивную функцию, следует считать возможность продолжения терапии в рамках преконцепционной подготовки с 14-го по 25-й день МЦ и, при необходимости, продолжение ее использования во время гестации [26].

References

1. Orazov M.R. Debating points of endometrium hyperplasia case management. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2016; 3: 46-58. (in Russian)

2. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Arakelov S.E., Khamoshina M.B., Nosenko E.N., Dukhin A.O., et al. Risk factors of endometrial hyperplasia in women of reproductive age. Trudniy patsient [Difficult Patient]. 2019; 17 (5). (in Russian)

3. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018; 68 (1): 7-30.

4. Caprin A.D., Starinsky V.V., Shakhzodova A.O. Malignant neoplasms in Russia in 2019 (morbidity and mortality). Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU “FMITs radiologii” Minzdrava Rossii, 2020: 252 p. (in Russian)

5. Iversen M.L., Dueholm M. Complex non atypical hyperplasia and the subsequent risk of carcinoma, atypia and hysterectomy during the following 9-14 years. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018; 222: 171-5.

6. Dumanovskaya M.R., Chernukha G.E., Asaturova A.V., Kogan E.A. The detection rate and pattern of endometrial hyperplasia in different age periods. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2015; (3): 40-4. (in Russian)

7. Hannemann M.M., Alexander H.M., Cope N.J. Endometrial hyperplasia: a clinician's review. Obstet Gynecol Reprod Med. 2010; 20 (4): 116-20.

8. Auclair M.-H., Yong P.J., Shannon S., Thurston J., Colgan T. (Terry) J., Sebastianelli A., et al. Guideline No. 390 - Classification and Management of Endometrial Hyperplasia. J Obstet Gynaecol Can. 2019; 41 (12): 1789-800.

9. Erdem B., A§icioglu O., Seyhan N.A., Peker N., Ulker V., Akbayir O. Can concurrent high-risk endometrial carcinoma occur with atypical endometrial hyperplasia? Int J Surg. 2018; 53: 350-3.

10. Management of Endometrial Hyperplasia Green-top Guideline No. 67. RCOG/BSGE Joint Guideline. February 2016.

11. Trimble C.L., Method M., Leitao M., Lu K., Ioffe O., Hampton M., et al. Management of endometrial precancers. Obstet Gynecol. 2012; 120: 1160-75.

12. Song D., Feng X., Zhang Q., Xia E., Xiao Y., Xie W., et al. Prevalence and confounders of chronic endometritis in premenopausal women with abnormal bleeding or reproductive failure. Reprod Biomed Online. 2018; 36 (1): 78-83. DOI: https://.doi.org/10.1016/j.rbmo.2017.09.008

13. Sanderson P.A., Critchley H.O.D., Williams A.R.W., Arends M.J., Saunders P.T.K. New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial hyperplasia. Hum Reprod Update. 2017; 23 (2): 232-54. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmw042

14. Suidan R.S., He W., Sun C.C., Zhao H., Fleming N.D., Ramirez P., et al. Impact of body mass index and operative approach on surgical morbidity and costs in women with endometrial carcinoma and hyperplasia. Gynecol Oncol. 2017; 145 (1): 55-60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.01.025

15. Mitsuhashi A., Uehara T., Hanawa S., Shozu M. Prospective evaluation of abnormal glucose metabolism and insulin resistance in patients with atypical endometrial hyperplasia and endometrial cancer. Support Care Cancer. 2017; 25 (5): 1495-501. DOI: https://doi.org/10.1007/s00520-016-3554-y

16. Wartko P.D., Beck T.L., Reed S.D., Mueller B.A., Hawes S.E. Association of endometrial hyperplasia and cancer with a history of gestational diabetes. Cancer Causes Control. 2017; 28 (8): 819-28. DOI: https://doi.org/10.1007/s10552-017-0908-9

17. Chandra V., Kim J.J., Benbrook D.M., et al. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia. J Gynecol Oncol. 2016; 27: e8.

18. Emons G., Beckmann M.W., Schmidt D., et al. New who classification of endometrial hyperplasias. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2015; 75: 135-6.

19. Sherman M.E., Ronnett B., Ioofe O., et al. Reproducibility of biopsy diagnoses of endometrial hyperplasia: evidence supporting a simplified classification. Int J Gynecol. Pathol. 2008; 27: 318-25.

20. Wheeler D.T., Bristow R.E., Kurman R.J. Histologic alterations in endometrial hyperplasia and well-differentiated carcinoma treated with pro-gestins. Am J Surg Pathol. 2007; 31: 988-98.

21. Dijkhuizen F.P., Mol B.W., Brolmann H.A., et al. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia. Cancer. 2000; 89: 1765-72.

22. Singh G., Puckett Y. Endometrial Hyperplasia. 2021 Apr 13. In: StatPearls. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing, 2021.

23. Lacey J.V. Jr, Sherman M.E., Rush B.B., et al. Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia. J Clin Oncol. 2010; 28: 788-92.

24. Reed S.D., Newton K.M., Clinton W.L., Epplein M., Garcia R., Allison K., et al. Incidence of endometrial hyperplasia. Am J Obstet Gynecol. 2009; 200: 678.e1-6.

25. Gynecology: national guidelines / ed. by G.M. Savelyeva, G.T. Sukhikh, V.N. Serov, V.E. Radzinskiy, I.B. Manukhin. Moscow: GEOTAR-Mеdia, 2020: 1008 p. (in Russian)

26. URL: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_906.htm

27. Loose D.S., Stancel G.M. Estrogens and progestins. In: Brunton L.L., Lazo J.S., Parker K.L. (eds). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2006: 1541-71.

28. Instructions for the medical use of the drug Dufaston^® dated 06.07.2020. (in Russian)

29. Sibirskaya E.V., Pivazyan L.G. Voprosy Hormonal therapy for management of abnormal uterine bleeding in women of late reproductive age.

Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynaecology, Obstetrics and Perinatology]. 2020; 19 (2): 129-35. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2020-2-129-135 (in Russian)

30. Podzolkova N., Tatarchuk T., Doshchanova A., Eshimbetova G., Pexman-Fieth C. Dydrogesterone treatment for menstrual-cycle regularization in routine clinical practice: a multicenter observational study. Gynecol Endocrinol. 2016; 32 (3): 246-9.

31. Griesinger G., Tournaye H., Macklon N., Petraglia F., Arck P., Blockeel C., van Amsterdam P., et al. Dydrogesterone: pharmacological profile and mechanism of action as luteal phase support in assisted reproduction. Reprod Biomed Online. 2019; 38 (2): 249-59. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2018.11.017

32. El Behery M.M., Saleh H.S., Ibrahiem M.A., Kamal E.M., Kas-sem G.A., Mohamed Mel S. Levonorgestrel-releasing intrauterine device versus dydrogesterone for management of endometrial hyperplasia without atypia. Reprod Sci. 2015; 22 (3): 329-34. DOI: https://doi.org/10.1177/1933719114542014

33. Kapustin R.V., Arzhanova O.N., Bespalova O.N. Exogenous progesterone as a factor for the development of gestational diabetes mellitus. Rossiyskiy vestnik akushera-ginecologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2019; 19 (1): 38-45. (in Russian)

34. Ulrikh E.A., Kutusheva G.F., Urmancheeva A.F. Dufaston (degidrosteron) in treatment of dysfunctional womb bleeding associated with ferrum hyperplasia of endometrium. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [Journal of Obstetrics and Women's Diseases]. 2003; (3). (in Russian)

35. Ozolinya L.A., Lapina I.A., Boldina E.B., Lutsenko N.N. Treatment of patients with endometrial hyperplasia combined with uterine myomas. Lechebnoe delo [Medical Care]. 2011; (2): 34-39. (in Russian)

36. Solovyeva A.V., Ermolenko K.S. Differentiated approach to choosing therapy for women with abnormal uterine bleeding. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2018; (3): 157-60. (in Russian)

37. Solovyeva A.V., Chegus L.A. Abnormal uterine bleeding in women of reproductive age and premenopause. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2020; (8): 29-38. (in Russian)

38. Nooh A.M., Abdeldayem H.M., Girbash E.F., et al. Depo-Provera versus norethisterone acetate in management of endometrial hyperplasia without atypia. Reprod Sci. 2016; 23: 448-54.

39. Moradan S., Nikkhah N., Mirmohammadkhanai M. Comparing the administration of letrozole and megestrol acetate in the treatment of women with simple endometrial hyperplasia without atypia: a randomized clinical trial. Adv Ther. 2017; 34: 1211-20.

40. Moore E., Shafi M. Endometrial hyperplasia. Obstet Gynaecol Reprod Med. 2013; 23: 88-93.

41. Beavis A.L., Cheema S., Holschneider C.H., et al. Almost half of women with endometrial cancer or hyperplasia do not know that obesity affects their cancer risk. Gynecol Oncol Rep. 2015; 13: 71-5.

42. Concin N., Matias-Guiu X., Vergote I., Cibula D., et al. ESGO/ ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. Radiother Oncol. 2021; 154: 327-53. DOI: https://doi.org/10.1016/j.radonc.2020.11.018

43. Trimble C.L., Method M., Leitao M., et al. Management of endometrial precancers. Obstet Gynecol. 2012; 120: 1160-75.

44. Gallos I.D., Yap J., Rajkhowa M., et al. Regression, relapse, and live birth rates with fertility-sparing therapy for endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2012; 207: 266.e1-12.

45. Simpson A.N., Feigenberg T., Clarke B.A., et al. Fertility sparing treatment of complex atypical hyperplasia and low grade endometrial cancer using oral progestin. Gynecol Oncol. 2014; 133: 229-33.

46. Orbo A., Arnes M., Vereide A.B., et al. Relapse risk of endometrial hyperplasia after treatment with the levonorgestrel-impregnated intrauterine system or oral progestogens. BJOG. 2016; 123: 1512-9.

47. Park J.Y., Lee S.H., Seong S.J., et al. Progestin re-treatment in patients with recurrent endometrial adenocarcinoma after successful fertilitysparing management using progestin. Gynecol Oncol. 2013; 129: 7-11.

48. Gressel G.M., Parkash V., Pal L. Management options and fertilitypreserving therapy for premenopausal endometrial hyperplasia and early-stage endometrial cancer. Int J Gynaecol Obstet. 2015; 131: 234-9.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)