Treating male partners of women with bacterial vaginosis (StepUp): a protocol for a randomised controlled trial to assess the clinical effectiveness of male partner treatment for reducing the risk of BV recurrence

• Vodstrcil L.A.
• Plummer E.L.
• Doyle М.
• Fairley С.К.
• McGuiness C.
• Bateson D.
• Hocking J.S.
• Law M.G.
• Petoumenos K.
• Donovan B.
• Chow E.P.F.
• Bradshaw C.S.
• StepUp RCT Team

Abstract

Background. Bacterial vaginosis (BV) is estimated to affect 1 in 3 women globally and is associated with obstetric and gynaecological sequelae. Current recommended therapies have good short-term efficacy but 1 in 2 women experience BV recurrence within 6 months of treatment. Evidence of male carriage of BV-organisms suggests that male partners may be reinfecting women with BV-associated bacteria (BV-organisms) and impacting on the efficacy of treatment approaches solely directed to women. This trial aims to determine the effect of concurrent male partner treatment for preventing BV recurrence compared to current standard of care.

Methods. StepUp is an open-label, multicentre, parallel group randomised controlled trial for women diagnosed with BV and their male partner. Women with clinical-BV defined using current gold standard diagnosis methods (≥3 Amsel criteria and Nugent score (NS) = 4-10) and with a regular male partner will be assessed for eligibility, and couples will then be consented. All women will be prescribed oral metronidazole 400 mg twice daily (BID) for 7 days, or if contraindicated, a 7-day regimen of topical vaginal 2% clindamycin. Couples will be randomised 1:1 to either current standard of care (female treatment only), or female treatment and concurrent male partner treatment [7 days of combined antibiotics - oral metronidazole tablets 400 mg BID and 2% clindamycin cream applied topically to the glans penis and upper shaft (under the foreskin if uncircumcised) BID]. Couples will be followed for up to 12 weeks to assess BV status in women, and assess the adherence, tolerability and acceptability of male partner treatment. The primary outcome is BV recurrence defined as ≥3 AmseL criteria and NS = 4-10 within 12 weeks of enrolment. The estimated sample size is 342 couples, to detect a 40% reduction in BV recurrence rates from 40% in the control group to 24% in the intervention group within 12 weeks.

Discussion. Current treatments directed solely to women result in unacceptably high rates of BV recurrence. If proven to be effective the findings from this trial will directly inform the development of new treatment strategies to impact on BV recurrence.

Trial registration. The trial was prospectively registered on 12 February 2019 on the Australian and New Zealand. Clinical Trial Registry (ACTRN12619000196145, Universal Trial Number: U1111-1228-0106, https:// www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=376883&isReview=true).

Keywords:bacterial vaginosis, antibiotic treatment, couple treatment, recurrence, metronidazole, clindamycin, StepUp

Общие сведения и обоснование

Бактериальным вагинозом (БВ) страдает каждая 3-я женщина в мире [1], он повышает риск важных гинекологических и акушерских осложнений, включая преждевременные роды, выкидыш, инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), и ВИЧ-инфекцию [2-5]. Глобальное экономическое бремя, связанное с лечением БВ, оценивается в 4,8 млрд долларов США ежегодно, а если учитывать связанные с ним последствия, этот показатель еще выше [1]. Рекомендованная в настоящее время терапия первой линии при БВ: метронидазол перорально либо клиндамицин интравагинально [6] в течение 7 дней, с одинаковой частотой излечения от БВ через 1 мес, составляющими 80% [7]. При этом лишь у 50% женщин сохраняется оптимальный состав влагалищной микрофлоры (ВМ) через 3-6 мес после проведенного лечения [8]. Нужны более эффективные стратегии лечения, чтобы повысить частоту излечения от БВ, восстановления и поддержания оптимального состава ВМ и снижения числа неблагоприятных последствий для здоровья во всем мире [9].

Данные о том, что передача половым путем вносит вклад в патогенез БВ, публиковались с 1950-х гг., это привело к проведению 6 исследований по терапии половых партнеров-мужчин в 1980-х и 1990-х гг. [10, 11]. Схемы лечения мужчин в этих исследованиях различались и включали пероральное назначение метронидазола (2 г однократно, 2 г в дни 1-й и 3-й или 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней), пероральное назначение тинидазола однократно (2 г) или пероральное назначение клиндамицина (150 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней) [12-17], с рядом нестандартных по сравнению с сегодняшней клинической практикой терапевтических схем. Женщины получали лечение по той же схеме, что и их партнеры. Лишь в 1 исследовании было выявлено статистически значимое влияние лечения партнера на частоту рецидивов у женщин (мужчины получали метронидазол перорально однократно в дозе 2 г либо плацебо) [14], и, как следствие, лечение партнеров не было включено в клиническую практику [10, 18, 19]. Тем не менее клинические исследования ранних фаз, в которых изучался вопрос лечения половых партнеров, помогли выявить важные проблемы, которые делают их выводы недостаточно убедительными [10, 18, 19]. С момента публикации рассматриваемых исследований по терапии партнеров все больше эпидемиологических данных говорит о том, что у женщин, имеющих постоянного полового партнера, выше вероятность рецидива БВ после проведенного лечения, чем у женщин, не имеющих партнера или с новым партнером, появившимся после лечения [8, 20, 21]. Кроме того, микробиологические данные поддерживают теорию о передаче бактерий, характерных для БВ (далее - микроорганизмы БВ) или обмена ими при ведении половой жизни [22-27]. Примечательно, что микроорганизмы БВ чаще встречаются в области под препуцием (под крайней плотью) и в дистальной части уретры у мужчин - партнеров женщин с БВ, чем у партнеров женщин без БВ [22, 26]. И недавно было показано, что состав микрофлоры в отверстии мочеиспускательного канала - хороший прогностический фактор развития БВ у женщин-партнерш [24]. Кроме того, в моче и сперме мужчин, которые являются половыми партнерами женщин с БВ, чаще выявляют биопленки с преобладанием микроорганизмов БВ [28]. Как сексуальная активность, так и циркумцизия (обрезание крайней плоти) влияют на состав микрофлоры полового члена [23, 29, 30]; циркумцизия проспективно связана со статистически значимым снижением количества микроорганизмов БВ и частоты БВ у женщин-партнерш [30-32]. При этом у женщин, мужчины-партнеры которых прошли циркумцизию, также может развиться БВ [33], и это говорит о том, что область под крайней плотью не является единственным источником микроорганизмов БВ. В совокупности все полученные данные дают возможность предположить, что носительство микроорганизмов БВ в уретре и на коже полового члена у мужчин может стать причиной повторного их переноса в организм женщины после проведенного лечения, а это делает нынешнюю терапевтическую тактику неэффективной для женщин.

Так или иначе, оптимальный клинический подход, способствующий исчезновению микроорганизмов БВ из организма партнера-мужчины, в настоящее время неизвестен. Авторы выдвинули предположение: для того чтобы очистить обе анатомические области у мужчин от микроорганизмов БВ, потребуется сочетанное назначение перорального приема антибиотиков с местной антибиотикотерапией. Метронидазол - антимикробный препарат из группы нитроимидазолов, активный против анаэробных бактерий, включая ряд микроорганизмов БВ: G. vaginalis, Prevotella spp., Bacteroides spp., Porphymonas spp. и Fusobacterium spp. [34, 35]. Клиндамицин - антибиотик из группы линкозамидов с широким спектром активности против грамположительных кокков, а также анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий [36]. Авторы предположили, что на микроорганизмы БВ в дистальной части уретры мужчин наиболее эффективно будет воздействовать пероральный прием антибиотиков, например метронидазола, а микроорганизмы в области под крайней плотью и в венечной борозде могут быть эффективно уничтожены путем местного применения антибиотика, например в виде крема с клиндамицином, который лучше геля подходит для нанесения на кожу. Дополнительная местная терапия, вероятно, особенно важна у мужчин, не подвергавшихся циркумцизии, с большим количеством микроорганизмов БВ под крайней плотью [22, 23, 30, 32]. Возможно, отсутствие местного компонента при терапии в предшествующих исследованиях по лечению мужчин-партнеров привело к отсутствию полезного эффекта проводимого лечения для женщин.

Цели

В данной публикации авторы описывают протокол рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), цель которого - снизить частоту рецидивов БВ у женщин. Основная цель - определить, снижает ли сопутствующее комбинированное лечение мужчины-партнера метронидазолом перорально и клиндамицином в виде крема местно (группа вмешательства) риск рецидива БВ у женщин по сравнению со стандартной терапией, заключающейся в лечении только женщин (контрольная группа), за 12 нед от момента включения в исследование. Авторы предположили, что мужчины, принимающие антибиотики в тот же период времени, что и их партнерши, с меньшей вероятностью повторно заразят их микроорганизмами БВ, и у их партнерш будет ниже вероятность рецидива в течение 12 нед после включения в исследование по сравнению с женщинами, у которых партнеры не будут получать лечения.

Дизайн исследования

Планируется провести открытое многоцентровое РКИ с параллельными группами. Пары, которые пройдут оценку на предмет соответствия критериям включения в исследование и принявшие в нем участие, будут рандомизированно распределены в соотношении 1:1 либо в группу вмешательства, либо в контрольную группу, как описано выше.

Методы

Условия проведения исследования

Женщин будут набирать в исследование в трех штатах Австралии на базе клинических центров по изучению сексуального здоровья [Центральный координирующий центр, Центр сексуального здоровья Мельбурна (MSHC), штат Виктория, и Центр сексуального здоровья в Сиднее (SSHC), штат Новый Южный Уэльс] и в центрах планирования семьи (штаты Виктория, Новый Южный Уэльс, Южная Австралия). Для принятия участия в исследовании женщины также смогут получить направление по месту получения первичной медицинской помощи (в учреждении общего профиля), либо обратиться самостоятельно, после того как увидят плакаты с описанием исследования, либо посетят его сайт. Всех женщин независимо от места набора в исследование перед включением будут обследовать на наличие клинического БВ, как описано ниже. На рис. 1 показано движение участников в ходе исследования.

Рис. 1. Движение участников в ходе проведения исследования с момента набора до конечной точки исследования

¹ Вместе ≥8 нед, указано/подтверждено по телефону, что постоянный половой партнер готов участвовать в исследовании; ² относится к критериям включения; ³ нарушение протокола означает невключение в модифицированную популяцию рандомизированных пациентов, начавших лечение (mITT), для первичного анализа данных, либо в популяцию для анализа данных в соответствии с протоколом; ⁴ подходят для включения в популяцию mITT и для анализа по протоколу при наличии визитов через 4 и/или 12 нед, но с отсутствующими данными, не подходят для анализа безопасности; ⁵ если женщина-участница не посещает клинику, но возвращает мазок, подходит для оценки вторичных конечных точек; ⁶ если женщина посещает клинику через 4 нед, но не через 12 нед, она все еще подходит для включения в mITT; в случае отсутствия обоих визитов, но наличия присланного мазка подходит для оценки вторичных конечных точек; при отсутствии визитов и мазка - нарушение протокола

ППН - потерян для последующего наблюдения; В - выбыл.

Участники

Методы диагностики бактериального вагиноза

Для постановки диагноза БВ в данном исследовании будет использоваться сочетание наличия ≥3 критериев Ам-селя и шкалы Ньюджента (Nugent score, NS) = 4-10 баллов, что является отражением клинической практики и диагностики симптомокомплекса синдрома БВ. Критерии Амселя [37] включают: 1) наличие характерных гомогенных выделений из влагалища; 2) повышение pH во влагалище до >4,5; 3) положительный аминовый тест (явно выраженный "рыбный запах"); 4) ≥20% ключевых клеток (клетки эпителия, покрытые прикрепившимися к ним грамотрицательными палочками), выявляемых в ходе проведения микроскопического исследования. Метод оценки бактериальных морфотипов по Ньюдженту в окрашенном по Граму влагалищном мазке [38]: 1) NS = 0-3 балла означает оптимальную ВМ с преобладанием лактобактерий; 2) NS = 4-6 баллов означает промежуточное состояние со сниженным количеством лактобактерий и возрастанием количества анаэробных микроорганизмов; 3) NS = 7-10 баллов классифицируется как БВ по Ньюдженту. Сочетание NS = 4-10 баллов с ≥3 критериями Амселя оптимизирует клиническую диагностику симптоматического БВ и, что важно, позволяет выявить женщин с положительным результатом по критериям Амселя и промежуточным значением показателя NS. Включение в исследование женщин в центрах, где невозможно провести микроскопическое исследование, будет основываться на наличии 3 критериев Амселя при обследовании: 1) наличие характерных гомогенных выделений из влагалища; 2) pH во влагалище >4,5; 3) "рыбный запах". В этих центрах у женщин будут брать для окрашивания по Граму мазок из верхней части влагалища и отсылать в MSHC для оценки показателя по Ньюдженту и визуализации ключевых клеток; женщины с NS = 0-3 баллами будут классифицироваться как "Не прошедшие скрининг" (определения см. ниже).

Критерии включения в исследование

Женщины будут включены в исследование при соблюдении следующих условий: возраст ≥18 лет; и до наступления менопаузы (определяется как наличие менструаций в последние 12 мес); и наличие симптомокомплекса БВ (описан выше); и наличие постоянного партнера-мужчины в предшествующие исследованию 8 нед, готового принять участие в исследовании и соответствующего критериям включения; и проходят антибактериальную терапию первой линии, как описано выше; и достаточно высокий уровень владения английским языком для понимания связанных с клиническим исследованием требований; и наличие письменного информированного согласия; и готовность и способность соблюдать требования протокола, включая посещения клиники через 4 и через 12 нед от начала терапии; и отсутствие любых критериев исключения, перечисленных ниже.

Мужчины, заявленные как постоянные половые партнеры женщин, удовлетворяющие критериям включения в исследование, будут подходить для участия, если они ≥18 лет; включены в исследование не позднее чем через 1 нед после включения партнерши с подтвержденным БВ; имеют достаточный уровень владения английским языком для понимания связанных с клиническим исследованием требований; предоставили письменное информированное согласие; способны соблюдать требования клинического протокола; отсутствуют любые критерии исключения или противопоказания к приему для метронидазола.

Предполагаемые участники не подходят для участия в исследовании при наличии любых из следующих критериев исключения: в настоящее время работают в секс-индустрии; или несколько половых партнеров одновременно; или ВИЧ-инфицированы. Кроме того, женщины будут исключаться из исследования, если они: в настоящее время получают лечение в связи с воспалительными заболеваниями малого таза, включающее 14 дней приема метронидазола в комбинации с цефтриаксоном или без него; или не получают рекомендованную антимикробную терапию БВ первой линии в исходный момент исследования; или беременны либо кормят грудью; или выявлена повышенная чувствительность либо противопоказания ко всем препаратам первой линии для лечения БВ: нитроимидазолы и клиндамицин (обратите внимание, что женщины будут включены в исследование, если смогут принимать один из этих препаратов). Кроме того, мужчины будут исключены, если выявится повышенная чувствительность или противопоказания к лечению и нитроимидазолами, и клиндамицином; или если диагностирован выраженный грибковый баланит.

Противопоказания

Помимо перечисленных выше критериев исключения, участникам не должен назначаться метронидазол при наличии одного из следующих противопоказаний: не могут удерживаться от приема алкоголя в период лечения; или наличие в анамнезе эпилепсии либо заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), предрасполагающих к эпилептическим припадкам; или наличие периферической невропатии; или наличие тяжелого заболевания печени; или наличие удлинения интервала QT на ЭКГ; или низкий уровень нейтрофилов; или прием на момент включения в исследование варфарина, солей лития, дисульфирама, фенитоина, фенобарбитала, бусульфана или циметидина.

Вмешательство

Все женщины будут получать метронидазол перорально, 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, или, если он противопоказан, будет проводиться 7-дневный местный курс введения во влагалище крема с 2% клиндамицином.

Вмешательство - одновременное лечение мужчины-партнера

Мужчины, рандомизированные в группу вмешательства, одновременно с терапией женщин будут получать: комбинированную терапию метронидазолом перорально в дозировке 400 мг 2 раза в сутки, а также местную терапию кремом с 2% клиндамицином на головку и верхнюю часть полового члена (у мужчин, не подвергавшихся циркумцизии, - под крайнюю плоть) 2 раза в сутки в течение 7 дней.

Контроль - лечение только женщин (стандартная терапия в настоящее время)

Партнеры женщин, рандомизированных в контрольную группу, не будут получать лечения, и контролем в данном исследовании является стандартная на данный момент клиническая практика (лечение только женщин). Нанесение 2 раза в сутки на головку полового члена в течение 7 дней плацебо, скорее всего, повлияет на состав бактериальной микрофлоры. Из-за опасений, что это повлияет на оценку клинического эффекта, было принято решение не назначать плацебо (местное нанесение) мужчинам, рандомизированным в контрольную группу.

Приверженность терапии будут оценивать с помощью опросника, заполняемого в день после окончания антибиотикотерапии (день 8). Участники могут прекратить исследуемое лечение, но продолжать участие в исследовании. Также они могут в любой момент отказаться от оценки данных, проводимой в рамках последующего клинического наблюдения.

Критерии эффективности

Первичным клиническим исходом является рецидив БВ, определенный в соответствии с нынешним "золотым стандартом" диагностики [≥3 критериев Амселя и NS = 4-10 баллов в первые 12 нед после включения в исследование]. Вторичными клиническими исходами считаются: 1) рецидив БВ, определяемый как NS ≥7 баллов, в первые 12 нед; 2) рецидив БВ, определяемый как ≥3 критериев Амселя в первые 4 нед; 3) рецидив БВ, определяемый как NS ≥7 баллов в первые 4 нед; 4) рецидив появления микрофлоры с преобладанием бактерий, характерных для БВ, в первые 12 нед; 5) рецидив появления микрофлоры с преобладанием бактерий, характерных для БВ, в первые 4 нед. Все конечные точки, связанные с критериями Амселя, требуют посещения клиники, в то время как конечные точки, связанные с NS, могут оцениваться на образцах, взятых дома самостоятельно (см. таблицу). Дополнительно будут оценивать следующие показатели: 1) приверженность антибиотикотерапии (как для женщин, так и для мужчин), 2) переносимость антибиотикотерапии для мужчин и 3) нежелательные явления (НЯ) у мужчин (анализ безопасности).

График включения в исследование, проведения вмешательств, оценок и взятия образцов

Примечание. Ц - визит в центр проведения исследования, требуется только для женщин, для мужчин возможна оценка дома; Д - процедуры дома; НЯ - нежелательные явления; ^a требуется только для женщин; ^b микроскопический препарат, содержащий отделяемое влагалища, взятый для оценки индекса Ньюджента; ^c образцы, к которым добавлен консервант и которые будут храниться для будущих молекулярных исследований; ^d взятие образцов у мужчин на дому будет проводиться одновременно с взятием образцов у женщин.

Объем выборки

Наблюдается довольно высокая частота рецидива БВ после проведения рекомендуемой терапии. J.D. Sobel и соавт. сообщали о 50% частоте рецидивов в первые 3 мес. В группе, проходившей лечение у авторов, наблюдалась 52% частота рецидива в первые 6 мес [8, 39]. Авторы выбрали длительность последующего клинического наблюдения, равную 12 нед, поскольку полагают, что это оптимальный срок для оценки прямого влияния лечения партнера-мужчины на частоту рецидива БВ, который снижает риск появления в "пролеченном партнерстве" новых партнеров, не получавших лечения. Чтобы приблизительно оценить эффективность, которой можно ожидать при лечении партнеров-мужчин, авторы использовали данные по снижению риска рецидива, сообщавшиеся испытуемыми в отношении таких показателей, как постоянное использование презервативов (50%) [8, 20], наличие циркумцизии в анамнезе (40-60%) [31]. На основании полученных авторами данных они сделали допущение о частоте рецидивов БВ через 12 нед в контрольной группе, равной 40%, и консервативное допущение о том, что лечение партнеров-мужчин снизит риск рецидива БВ у женщин на 40%. Это минимальный возможный эффект, по данным, полученным для выборки с постоянным использованием презерватива и циркумцизии.

Ранее полученные данные говорят о том, что у женщин с установленным внутриматочным контрацептивом (ВМК) вероятность рецидива БВ выше [40, 41]. Авторы предполагают, что это связано с тем, что микроорганизмы, характерные для БВ, как и биопленки, сохраняются на поверхности ВМК после антимикробной терапии. Поэтому авторы ограничат набор в исследование женщин с ВМК не более чем до 20% общей популяции участниц исследования (68 женщин/пар). Это будет учтено при проведении промежуточного анализа.

При общем объеме выборки 290 гетеросексуальных пар (145 на каждую группу) настоящее исследование будет обладать 80% статистической мощностью для выявления частоты снижения рецидивов БВ на 40%: с 40% в контрольной группе до 24% в группе вмешательства (2-сторонний уровень значимость альфа = 5%). При допущении уровня потери данных для последующего клинического наблюдения через 12 нед от начала лечения 15% участников (что согласуется с данными более ранних исследований, проведенных авторами), для того чтобы обеспечить обладающий достаточной статистической мощностью первичный анализ данных, в исследование будет включено 342 пары (по 171 паре на каждую группу).

График включения участников

Набор женщин с бактериальным вагинозом

Все возможные участницы вначале будут обследованы на предмет наличия БВ врачом одного из клинических центров проведения исследования. Для центров, имеющих свою лабораторию, диагностика БВ по критериям как Амселя, так и Ньюджента, будет проводиться в самом центре. Врачам в одном из центров, не имеющих своей лаборатории, будет предоставляться "диагностический" набор для стандартизации клинической диагностики. "Диагностический" набор включает в себя индикаторные полоски MColorpHast™ для определения pH во влагалище (pH 2,0-9,0; Merck KGaA, Дармштадт, Германия), диагностический контрольный перечень для заполнения, чтобы указать присутствие или отсутствие 3 критериев БВ по Амселю: выделения, неприятный запах и pH >4,5; а также тампон с предметным стеклом для окрашивания выделений из влагалища по Граму (отсылаются для определения индекса Ньюджента и обнаружения ключевых клеток в центральную координирующую клинику). Для всех женщин с 3/3 критериями Амселя, включенных в исследование в центре без своей лаборатории, в случае если при окрашивании влагалищного мазка по Граму в дальнейшем был получен NS = 0-3 балла, женщина расценивается как "Не прошедшая скрининг", как определено ниже. После того как наличие БВ подтверждено, женщин будут направлять для контакта с командой исследователей и прохождения процедур скрининга.

Медсестра, прошедшая специальную подготовку для оказания медицинской помощи пациентам, участвующим в научных исследованиях, будет оценивать пригодность пациента к участию в исследовании, полностью объяснять все процедуры в рамках его проведения и получать письменное согласие. До начала лекарственной терапии все женщины заполнят исходный опросник, самостоятельно возьмут мазок из верхней трети влагалища и договорятся с командой исследователей о времени, когда можно связаться с партнером женщины.

Набор партнеров-мужчин

После того как участница подтвердит научной группе, что ее партнер заинтересован в участии, будет выбрано время для разговора с ним (либо беседа будет проведена незамедлительно, если он присутствует в клинике, либо она может быть проведена по телефону). Медсестра сначала подробно объяснит все особенности исследования, проверит, подходят ли пациенты для участия и есть ли противопоказания к назначаемым препаратам, с последующим осмотром у клинициста (при необходимости) до проведения рандомизации. От всех мужчин, после того как пригодность к участию в исследовании и возможность приема препаратов будут занесены в электронную медицинскую карту, необходимо получить письменное информированное согласие. Если мужчина присутствует лично, письменное информированное согласие будет взято с самого начала. В случае разговора по телефону в электронную медицинскую карту занесут первоначальное устное согласие, после чего будет получено письменное информированное согласие путем возврата подписанного бланка с информацией для пациента и заявлением о согласии на участие в клиническом исследовании вместе с пакетом исходных данных о наборе пациентов. После получения согласия будет проведена рандомизация. Если мужчина рандомизирован в группу вмешательства, ему будет рассказано, как применять лекарственный препарат. Всех мужчин-участников, независимо от группы рандомизации, на момент начала проведения исследования попросят собрать материал из урогенитального тракта (образец мочи и мазок с кожи полового члена) и воздерживаться от сексуальных контактов на протяжении 7 дней приема их партнершей антибиотиков (или пока они принимают антибиотики, если они рандомизированы в группу вмешательства). Материалы исследования (т.е. материалы для взятия образцов и опросники) и лекарственные препараты (в случае рандомизации в группу вмешательства) будут выданы участникам лично или отправлены домой курьером.

Пригодность для оценки исходов исследования

Для определения пригодности участника для оценки исходов исследования и включения их в анализ будут использоваться следующие определения (см. рис. 1).

Не прошел скрининг

Пары, расцененные как "не прошедшие скрининг", не будут подходить для оценки исходов исследования и не будут включены в подлежащую оценке популяцию для анализа исходов, включая первичный анализ данных модифицированной популяции начавших лечение пациентов (mITT) и анализ в соответствии с протоколом. "Не прошедшими скрининг" будут считаться следующие случаи: 1) женщина отказывается принимать участие в исследовании после прохождения скрининга в центре без своей лаборатории, 2) партнер женщины отказывается от участия в исследовании, после того как женщина была включена в исследование, 3) с парой не удалось связаться для проведения процедур по включению в исследование, 4) мужчина не подходит для включения в исследование, 5) в ходе проведения скрининга после обработки данных в центральной координирующей клинике у женщины была получена оценка микроскопического препарата, как NS=0-3 балла, и 6) женщинам-участницам необходимо лечение воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), требующее 14 дней терапии метронидазолом ± цефтриаксоном (либо такого рода лечение понадобилось в 1-ю неделю после включения в исследование).

Нарушение протокола

Нижеперечисленное определяется как нарушение протокола, при котором данные участников не подходят для включения в первичный анализ модифицированной популяции начавших лечение пациентов (mITT) и анализ в соответствии с протоколом, но могут быть включены в другие анализы: 1) женщина, которая не приходит для проведения какой-либо клинической оценки, 2) женщина, которая формально отказывается от участия в любой момент проведения исследования и не предоставляет никаких данных либо запрещает использовать уже полученные ранее данные, 3) мужчина-участник, который формально отказывается от участия в исследовании до дня 8 (NB: если он отказывается от участия в исследовании после того, как предоставил данные в день 8 по приверженности терапии, и его партнерша согласна участвовать в исследовании далее, ее данные могут быть использованы во всех анализах, а его данные могут использоваться в анализах безопасности), 4) мужчина-партнер не предоставляет никаких исходных образцов, не заполняет опросник, не подписывает бланк с информацией для пациента и заявлением о согласии на участие в клиническом исследовании, 5) женщина, не принимающая антибиотикив, или 6) мужчина, рандомизированный в группу вмешательства, но не принимающий ни один из антибиотиков.

Отклонение от протокола

Все нижеперечисленное рассматривается как отклонение от протокола: 1) если мужчина-участник не возвращает заполненный опросник на 8-й день исследования, его данные не подходят для проведения анализа безопасности, в котором оцениваются НЯ; или 2) если женщина-участница ни разу не посетит центр для клинической оценки данных, но предоставит >1 мазка, ее данные подойдут для оценки только вторичных конечных точек (NS и микрофлоры).

Распределение по группам

Распределение по группам будет проводиться независимым специалистом по биостатистике, а исследователи не будут осведомлены о рандомизационной последовательности. Будет использована рандомизация в отношении 1:1 либо в группу назначения стандартной терапии (лечение пройдут только женщины, контрольная группа), либо в группу назначения лечения женщинам с одновременным лечением мужчины-партнера (группа вмешательства), блоками 4 на 6, со стратификацией по центру набора в исследование и известным факторам риска рецидива: наличие ВМК, а также наличие или отсутствие циркумцизии у мужчины в анамнезе. После получения устного согласия на участие в исследовании медицинская сестра подключится к защищенной паролем онлайн-базе данных REDCap, электронной системе сбора информации, размещенной и управляемой на платформе Helix (Университет Монаша) [42], для завершения скрининга и оценки пригодности женщин и мужчин для участия в исследовании. Кнопка распределения при рандомизации будет видима только после того, как вся необходимая информация будет введена в базу данных и пара будет сочтена подходящей для участия в исследовании. После этого REDCap извлечет следующее "закрытое" распределение в пределах каждого клинического центра набора участников и из группы стратификации по использованию или неиспользованию ВМК, после чего внутри этих 2 групп сформирует группы стратификации по наличию или отсутствию обрезания у мужчин в анамнезе.

Если нарушение протокола (определено выше) произойдет после рандомизации, причины будут зарегистрированы, а участник будет расценен либо как потерянный для последующего клинического наблюдения, либо как прекративший участие в исследовании (если участник формально выбрал этот вариант). Пары, которые не прошли скрининг, не будут включены в подлежащую оценке популяцию для анализа данных и, таким образом, следующее "закрытое" распределение может пройти с включением в исследование дополнительной пары.

Поскольку планируемое РКИ будет открытым, как медицинская сестра, проводящая рандомизацию, так и участники будут знать, к какой группе они относятся. Однако специалисты по микроскопии, определяющие индекс Ньюджента, а также проводящие поиск ключевых клеток и выполняющие аминовый тест, не будут знать, к какой группе рандомизации относятся исследуемые образцы.

Компоненты исследования и методы сбора данных

Исследование состоит из этапа включения участников, этапа последующего клинического наблюдения на 8-й день после приема курса антибиотиков и 3 дополнительных временных точек последующего клинического наблюдения.

Краткое описание графика исследования и процедур для пар в каждой временной точке приведено в таблице и на рис. 2.

Рис. 2. Краткое описание графика исследования и процедур для женщин и мужчин в каждой временной точке

References

1. Peebles K., Velloza J., Balkus J.E., McClelland R.S., Barnabas R.V. High global burden and costs of bacterial vaginosis: a systematic review and meta-analysis. Sex Transm Dis. 2019; 46 (5): 304-11.

2. Koumans E.H., Markowitz L.E., Berman S.M., St Louis M.E. A public health approach to adverse outcomes of pregnancy associated with bacterial vaginosis. Int J Gynaecol Obstet. 1999; 67: S29-33.

3. Brotman R.M., Klebanoff M.A., Nansel T.R., Yu K.F., Andrews W.W., Zhang J., et al. Bacterial vaginosis assessed by gram stain and diminished colonization resistance to incident gonococcal, chlamydial, and tricho-monal genital infection. J Infect Dis. 2010; 202 (12): 1907-15.

4. Cohen C.R., Lingappa J.R., Baeten J.M., Ngayo M.O., Spiegel C.A., Hong T., et al. Bacterial vaginosis associated with increased risk of female-to-male HIV-1 transmission: a prospective cohort analysis among African couples. PLoS Med. 2012; 9 (6): e1001251.

5. Masson L., Passmore J.A., Liebenberg L.J., Werner L., Baxter C., Arnold K.B., et al. Genital inflammation and the risk of HIV acquisition in women. Clin Infect Dis. 2015; 61 (2): 260-9.

6. Workowski K.A., Bolan G.A. Sexually transmitted disease treatment guidelines, 2015. MMWR Recomm Rep. 2015; 64 (RR-3): 69-72.

7. Oduyebo O.O., Anorlu R.I., Ogunsola F.T. The effects of antimicrobial therapy on bacterial vaginosis in non-pregnant women. Cochrane Database Syst. Rev. 2009; 3: CD006055.

8. Bradshaw C.S., Morton A.N., Hocking J., Garland S.M., Morris M.B., Moss L.M., et al. High recurrence rates of bacterial vaginosis over the course of 12 months after oral metronidazole therapy and factors associated with recurrence. J Infect Dis. 2006; 193: 1478-89.

9. Unemo M., Bradshaw C.S., Hocking J.S., de Vries H.J.C., Francis S.C., Mabey D., et al. Sexually transmitted infections: challenges ahead. Lancet Infect Dis. 2017; 17 (8): e235-79.

10. Potter J. Should sexual partners of women with bacterial vaginosis receive treatment? Br J Gen Pract. 1999; 49 (448): 913-8.

11. Gardner H.L., Dukes C.D. Haemophilus vaginalis vaginitis: a newly defined specific infection previously classified non-specific vaginitis. Am J Obstet Gynecol. 1955; 69 (5): 962-76.

12. Swedberg J., Steiner J.F., Deiss F., Steiner S., Driggers D.A. Comparison of single-dose vs one-week course of metronidazole for symptomatic bacterial vaginosis. JAMA. 1985; 254 (8): 1046-9.

13. Vejtorp M., Bollerup A.C., Vejtorp L., Fanoe E., Nathan E., Reiter A., et al. Bacterial vaginosis: a double-blind randomized trial of the effect of treatment of the sexual partner. Br J Obstet Gynaecol. 1988; 95 (9): 920-6.

14. Mengel M.B., Berg A.O., Weaver C.H., Herman D.J., Herman S.J., Hughes V.L., et al. The effectiveness of single-dose metronidazole therapy for patients and their partners with bacterial vaginosis. J Fam Pract. 1989; 28 (2): 163-71.

15. Moi H., Erkkola R., Jerve F., Nelleman G., Bymose B., Alaksen K., et al. Should male consorts of women with bacterial vaginosis be treated? Genitourin Med. 1989; 65 (4): 263-8.

16. Vutyavanich T., Pongsuthirak P., Vannareumol P., Ruangsri R.A., Luangsook P. A randomized double-blind trial of tinidazole treatment of the sexual partners of females with bacterial vaginosis. Obstet Gynecol. 1993; 82 (4 Pt 1): 550-4.

17. Colli E., Landoni M., Parazzini F. Treatment of male partners and recurrence of bacterial vaginosis: a randomised trial. Genitourin Med. 1997; 73 (4): 267-70.

18. Mehta S.D. Systematic review of randomized trials of treatment of male sexual Partners for Improved Bacterial Vaginosis Outcomes in women. Sex Transm Dis. 2012; 39 (10): 822-30.

19. Amaya-Guio J., Viveros-Carreno D.A., Sierra-Barrios E.M., Martinez-Velasquez M.Y., Grillo-Ardila C.F. Antibiotic treatment for the sexual partners of women with bacterial vaginosis. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 10: CD011701.

20. Bradshaw C.S., Vodstrcil L.A., Hocking J.S., Law M., Pirotta M., Garland S.M., et al. Recurrence of bacterial vaginosis is significantly associated with post-treatment sexual activities and hormonal contraceptive use. Clin Infect Dis. 2013; 56 (6): 777-86.

21. Vodstrcil L.A., Plummer M.E., Fairley C.K., Tachedjian G., Law M.G., Hocking J.S., et al. Combined oral contraceptive pill-exposure alone does not reduce the risk of bacterial vaginosis recurrence in a pilot randomised controlled trial. Sci Rep. 2019; 9 (1): 3555.

22. Liu C.M., Hungate B.A., Tobian A.A., Ravel J., Prodger J.L., Serwadda D., et al. Penile microbiota and female partner bacterial vaginosis in Rakai, Uganda. mBio. 2015; 6 (3): e00589.

23. Nelson D.E., Dong Q., Van Der Pol B., Toh E., Fan B., Katz B.P., Mi D., et al. Bacterial communities of the coronal sulcus and distal urethra of adolescent males. PLoS One. 2012; 7 (5): e36298.

24. Mehta S.D., Zhao D., Green S.J., Agingu W., Otieno F., Bhaumik R., et al. The Microbiome composition of a man's penis predicts incident bacterial vaginosis in his female sex partner with high accuracy. Front Cell Infect Microbiol. 2020; 10: 433.

25. Mehta S.D., Agingu W., Nordgren R.K., Green S.J., Bhaumik D.K., Bailey R.C., et al. Characteristics of women and their male sex partners predict bacterial vaginosis among a prospective cohort of Kenyan women with non-optimal vaginal microbiota. Sex Transm Dis. 2020; 47 (2): 840-50.

26. Zozaya M., Ferris M.J., Siren J.D., Lillis R., Myers L., Nsuami M.J., et al. Bacterial communities in penile skin, male urethra, and vaginas of heterosexual couples with and without bacterial vaginosis. Microbiome. 2016; 4 (1): 16.

27. Ratten L., Plummer E., Murray G., Danielewski J., Fairley C., Garland S., et al. Sex is associated with the persistence of non-optimal vaginal microbiota following treatment for bacterial vaginosis: a prospective cohort study. BJOG. 2021; 128 (4): 756-67.

28. Swidsinski A., Loening-Baucke V., Mendling W., Dorffel Y., Schilling J., Halwani Z., et al. Infection through structured polymicrobial Gardnerella biofilms (StPM-GB). Histol Histopathol. 2014; 29 (5): 567-87.

29. Mehta S.D., Green S.J., Maclean I., Hu H., Bailey R.C., Gillevet P.M., et al. Microbial diversity of genital ulcer disease in men enrolled in a randomized trial of male circumcision in Kisumu, Kenya. PLoS One. 2012; 7 (7): e38991.

30. Price L.B., Liu C.M., Johnson K.E., Aziz M., Lau M.K., Bowers J., et al. The effects of circumcision on the penis microbiome. PLoS One. 2010; 5 (1): e8422.

31. Gray R.H., Wawer M.J., Serwadda D., Kigozi G. The role of male circumcision in the prevention of human papillomavirus and HIV infection. J Infect Dis. 2009; 199 (1): 1-3.

32. Liu C.M., Hungate B.A., Tobian A.A., Serwadda D., Ravel J., Lester R., et al. Male circumcision significantly reduces prevalence and load of genital anaerobic bacteria. mBio. 2013; 4 (2): e00076.

33. Gray R.H., Kigozi G., Serwadda D., Makumbi F., Nalugoda F., Watya S., et al. The effects of male circumcision on female partners' genital tract symptoms and vaginal infections in a randomized trial in Rakai, Uganda. Am J Obstet Gynecol. 2009; 200 (1): 42.e1-7.

34. Edwards D.I. Nitroimidazole drugs-action and resistance mechanisms. I. Mechanisms of action. J Antimicrob Chemother. 1993; 31 (1): 9-20.

35. Sobel R., Sobel J.D. Metronidazole for the treatment of vaginal infections. Expert Opin Pharmacother. 2015; 16 (7): 1109-15.

36. Smieja M. Current indications for the use of clindamycin: a critical review. Can J Infect Dis. 1998; 9 (1): 22-8.

37. Amsel R., Totten P.A., Spiegel C.A., Chen K.C., Eschenbach D., Holmes K.K. Nonspecific vaginitis. Diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associations. Am J Med. 1983; 74 (1): 14-22.

38. Nugent R.P., Krohn M.A., Hillier S.L. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method of gram stain interpretation. J Clin Microbiol. 1991; 29 (2): 297-301.

39. Sobel J.D., Schmitt C., Meriwether C. Long-term follow-up of patients with bacterial vaginosis treated with oral metronidazole and topical clindamycin. J Infect Dis 1993; 167 (3): 783-4.

40. Achilles S.L., Austin M.N., Meyn L.A., Mhlanga F., Chirenje Z.M., Hillier S.L. Impact of contraceptive initiation on vaginal microbiota. Am J Obstet Gynecol. 2018; 218 (6): 622.e1-10.

41. Peebles K., Kiweewa F.M., Palanee-Phillips T., Chappell C., Singh D., Bunge K.E., et al. Elevated risk of bacterial Vaginosis among users of the copper intrauterine device: a prospective longitudinal cohort study. Clin Infect Dis. 2020; Jun 6: ciaa703.

42. Harris P.A., Taylor R., Thielke R., Payne J., Gonzalez N., Conde J.G. Research electronic data capture (REDCap) - a metadata-driven methodology and workflow process for providing translational research informatics support. J Biomed Inform. 2009; 42 (2): 377-81.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)