Excisional treatments for cervical intraepithelial neoplasias

• Nina V. Zarochentseva
• Lela K. Dzhidzhikhia
• Yulia N. Bashankaeva
• Vusala N. Nabieva

Abstract

Every year around 2.5-3 million cases of human papillomavirus infection (HPV) are diagnosed in the world. For the treatment of precancerous Lesions of the cervix HSIL, CIN2/CIN3, classical excisional methods of treatment are used: conization, LEEP excision (Loop Electrosurgical Excision Procedure), LLETZ excision (Large loop excision of Transformation zone) and NETZ (Needle versus Loop diathermy excision of the transformation zone). Modern excision techniques include contour-Loop excision of the transformation zone (C-LETZ), Local excision of the affected area, and double excision. The radio wave method of excision, conization is oncological safe, it allows adequate removal of the affected area with minimal thermal damage to the surrounding tissues, which improves repair and preserves the reproductive function of women. The most common complications after excisional treatments for CIN include postoperative bleeding, which occurs up to 10% after stab conization. Partial or complete stenosis of the cervical canal is observed less often - in 3-5% of cases after electrocoagulation or conization with a cold knife. The main disadvantage of laser coagulation is the impossibility of an adequate morphological assessment of the entire affected area due to coagulation of the incision area. The minimum number of complications is observed during treatment with the radio wave method.

Recurrences of CIN2+ within 2 years after treatment averaged 7% of cases with rates varying from 2.5% to 18% and aggravated depending on the depth of the lesion.

Monitoring of patients after application of excisional methods of treatment of cervical intraepithelial neoplasias includes joint cytological examination and HPV testing in dynamics.

Keywords:intraepithelial neoplasia of the cervix, CIN, LEEP, LLETZ, excisional methods of treatment, human papillomavirus, complications, follow-up after treatment

Ежегодно в мире, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), диагностируется около 2,53 млн случаев папилломавирусной инфекции (ПВИ) [1]. Согласно результатам исследований последних лет, большинство женщин (80%) на протяжении жизни заражаются вирусом папилломы человека (ВПЧ) в течение 2 лет после начала половой жизни. В Российской Федерации (РФ) ВПЧ выявляется у 15-34% женщин в общей популяции, а также у 45% пациенток, обследованных на инфекции, передаваемые половым путем (ИППП). Пик инфицирования ВПЧ выявляется у подростков и молодых женщин, которые являются наиболее сексуальной активной частью населения [2-5]. ВПЧ высокой степени онкогенного риска (ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39,45, 46, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82 и др.) обнаруживают в 50-80% образцов цервикальной интраэпителиальной неоплазии шейки матки умеренной и тяжелой степени (CIN2/CIN3) и в 99,7% - при плоскоклеточном раке шейки матки (РШМ) [6]. В связи с ростом заболеваемости и высоким онкогенным потенциалом ВПЧ крайне актуальной проблемой является лечение заболеваний, вызванных данным возбудителем. Согласно рекомендациям Европейских стандартов лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии [7], для лечения предраковых поражений шейки матки HSIL, CIN2/CIN3 применяют эксцизионные методы лечения [8].

К эксцизионным методам лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки относятся: конизация, эксцизия LEEP (Loop Electrosurgical Excision Procedure), эксцизия LLETZ (Large loop excision of Transformation zone) и иссечение зоны трансформации иглой NETZ (Needle versus loop diathermy excision of the transformation zone). Выбор метода лечения CIN зависит от типа зоны трансформации (ЗТ), размера и локализации поражения. При этом вся ЗТ шейки матки должна быть подвержена иссечению (широкая или локальная эксцизия ЗТ, конизация холодным ножом) [8, 9]. При выполнении эксцизии обязательно учитываются внутренняя граница ЗТ (новый стык многослойного плоского и цилиндрического эпителиев) и глубина иссечения, особенно при лечении ЗТ 3-го типа или при терапии железистого поражения новейшими технологиями, предусматривающими использование петли с большим диаметром либо прямой проволоки или иглы. Для проведения процедуры используются петля, конус или игла соответственно (рис. 1). При проведении манипуляции необходимо иметь возможность менять рабочий электрод (петлю) или использовать прямую проволоку либо иглу в соответствии с типом ЗТ. Иссечение патологического участка проводится под контролем кольпоскопа и включает полную визуализации всей ЗТ; всей петли во время ее ввода/вывода, а также прилегающей стенки влагалища [10].

Рис. 1. Виды электродов [10]

Ножевая конизация

Конизация холодным ножом в течение многих лет оставалась стандартным методом органосохраняющего лечения CIN. Такой способ лечения использовался вплоть до широкого внедрения кольпоскопии в 1924 г. и проводился "слепым" методом, в результате чего шейка матки травматизировалась [11].

Конизация шейки матки проводится в условиях стационара под общей анестезией. После введения зеркал во влагалище пулевыми щипцами по периферии от пораженной зоны захватывают шейку матки и подтягивают к половой щели [11]. В технике ножевой конизации шейки матки должны быть соблюдены определенные правила. Во-первых, вертикальный разрез скальпелем необходимо проводить под углом к верхней части эндоцервикса по направлению от задней части и продолжать кпереди. Во-вторых, важным критерием является соблюдение глубины разреза от 15 до 20 мм. Все это позволит обеспечить удаление конического блока шейки матки и достаточного по размерам части эндоцервикса. Конизат шейки матки направляется на гистологическое исследование.

В последнее время ножевая конизация стала все реже использоваться из-за высокого риска рубцевания и деформации, что делает невозможным последующее наблюдение при возникновении рецидивов CIN, а также из-за появления более современных методов лечения. Однако данная методика до сих пор применяется для лечения CIN3, AIS и микроинвазивной карциномы, а также в случаях, когда необходимо удалить очень крупный фрагмент шейки матки. В этом случае для точной диагностики результатов морфологического исследования нельзя допустить даже незначительного термического повреждения поверхностных участков удаленной ткани [12].

СО₂-лазерная конизация

Лечение предрака шейки матки с помощью лазерного метода было разработано в 80-х годах XX столетия - в 1979 г. Дорсе и в 1985 г. Джорданом [9, 13]. В основе метода лежит воздействие лазерного излучения на ткань шейки матки, которая преобразуется в термическую энергию. В зависимости от длительности и интенсивности лазерного воздействия в ткани последовательно при температуре 45-60 °С происходит инактивация внутритканевых ферментов и замедление метаболизма. При дальнейшем нагревании тканей до 65-80 °С развивается денатурация и коагуляция белков - клетки погибают. Далее, при 100 °С и выше, происходит вапоризация (испарение) ткани путем мгновенного вскипания внутриклеточной жидкости. Перегрев до 165-250 °С ведет к карбонизации ткани [14].

Рис. 2. Ножевая конизация [11]

Широкое применение СО₂-лазера связано с тем, что его излучение активно поглощается водой, содержащейся во всех тканях. Углекислотные лазеры излучают энергию в инфракрасном диапазоне с длиной волны 10,6 мм, которая невидима для человеческого глаза. С помощью системы зеркал и линз энергия лазера фокусируется в точке диаметром 1,5-2,0 мм. В данной фокусной точке происходит воздействие лазера ткани со скоростью света в различных режимах, включая резание, вапоризацию или коагуляцию [8].

Оборудование большинства СО₂-лазеров представляет собой отдельную систему, состоящую из стойки и шарнирной консоли, соединенной с микроманипулятором, прикрепленной к кольпоскопу.

Техника С0₂-лазерной конизации шейки матки

После определения границ патологической зоны при кольпоскопии с помощью уксусной пробы и пробы Шиллера, на фоне местной либо под общей анестезией проводят CO₂-лазерную конизацию. При сокращении размера зоны воздействия до 1 мм и ниже СO₂-лазер подходит для медленного резания. Уменьшение зоны воздействия позволяет повысить мощность пучка. Вмешательство можно выполнить методом "свободной руки" или с помощью микроманипулятора под контролем кольпоскопии. Для достоверности иссечения пораженной зоны вначале ее обводят по всей окружности ЗТ и патологического очага, отступив 3 мм в направлении здоровых тканей. Следует помнить о высоком риске возникновения термических повреждений ткани и стенозе цервикального канала шейки матки.

Несмотря на то что при воздействии лазерного излучения зона повреждения ткани незначительная и процесс регенерации проходит быстрее и качественнее, есть один существенный недостаток. А именно - невозможность адекватной морфологической оценки всей пораженной зоны, и тем самым упускаются признаки поверхностной инвазии [11].

Электрохирургическое лечение шейки матки

В основе метода лежит нагревание и последующее разрушение тканей под воздействием тока высокой частоты. Он проходит через тело человека и достигает максимального нагревания в точке соприкасания с наконечником аппарата. Первое электрохирургическое устройство разработано Т. Бови. Операция с использованием такого устройства была впервые проведена в 1926 г. в Бостоне, США. После новаторского изобретения Т. Бови технологии и методы лечения электрохирургическими генераторами постоянно развивались и совершенствовались. Расцвет петлевой электроэксцизии шейки матки приходится на 1980-е годы, когда Рене Картье использовал петли небольшого размера для взятия биопсии шейки матки.

Под контролем кольпоскопа после определения ЗТ и проведения сосудистых проб зону поражения иссекают под местной анестезией петлей, используя низковольтовую диатермию. Для анестезии достаточно с помощью инсулинового шприца введение от 4 до 10 мл местного анестетика с добавлением адреналина или вазопрессина (для уменьшения кровоточивости) на глубину 5 мм в точки шейки матки на 12, 3, 6, 9 ч условного циферблата. Иссечение проводится в режиме 25-50 Вт (чем больше петля, тем больше мощность). Для удаления пораженной зоны единым блоком подбирается петля по размеру. После конизации зону иссечения коагулируют с помощью шарикового электрода. Для усиления гемостаза используют пасту, содержащую сульфат железа [11, 15].

По результатам многих исследований доказана высокая эффективность метода - 95-96%, а частота рецидивирования низкая - 5% через год и 0,5% через 2 года.

Радиоволновой метод

Радиоволновая хирургия - это бесконтактный атравматичный метод разреза и коагуляции мягких тканей, схожий с электрокоагуляцией, но принципиально отличающийся воздействием без разрушения ткани. Первый радиоволновой хирургический генератор с рабочей частотой 3,8-4,0 МГц был разработан и запатентован в 1973 г. американским врачом И. Эллманом. Через несколько десятков лет появились другие аппараты, работающие на частотах 2,64 и 2,2 МГц. Следует отметить, что приборы, работающие на более низких частотах, по-разному воздействуют на подлежащие ткани. Приборы состоят из генератора, пассивного электрода и набора активных электродов с различными наконечниками [10]. По форме активный электрод может быть в виде ножа, шарика, иглы или петли различной формы. Различают 4 основных режима работы: разрез, разрез с коагуляцией, монополярная коагуляция, фульгурация.

Эффект разреза достигается при помощи тепла, выделяемого при сопротивлении тканей проникновению высокочастотных радиоволн. Радиосигнал, передаваемый активным электродом, вызывает дегидратацию клеток, при этом непосредственный контакт электрода с клетками отсутствует, а сам электрод не нагревается. Главное отличие от электрокоагуляции в том, что воздействие на ткани не сопровождается механическим разрушением и соответственно некрозом окружающих тканей. По этой причине радиохирургический метод применяется для лечения нерожавших женщин, так как заживление происходит без образования рубца [8].

Многочисленные исследования показали, что наиболее оптимальная частота для применения в хирургии 3,84,0 МГц [16]. Так, В.А. Ступин и соавт. в 2010 г. провели сравнительное двойное слепое экспериментальное исследование с целью гистологической оценки состояния операционных ран и процессов их заживления при использовании обычного металлического скальпеля и 3 современных радиоволновых приборов: Сургитрон ЕМС (рабочая частота 3,8-4,0 Мгц), Radiosurge 2200 m (рабочая частота 2,2 МГц) и Фотек Е80 (рабочая частота 2,64 МГц). Исследование проводилось на крысах породы Vistar. Результаты показали, что наилучшим образом, опережая другие методы, заживали разрезы, нанесенные с помощью аппарата Сургитрон. Это связано с меньшей глубиной повреждения тканей и менее выраженной сосудистой реакцией в краях дефекта [17].

Также в работе В.Д. Труфанова (2015) проводилось изучение репарации тканей при воздействии на них радиочастотных скальпелей с рабочей частотой в 3 вариантах: высокочастотный, широкополосный и низкочастотный. Было подтверждено преимущество высокочастотного радионожа в виде отсутствия кровяного сгустка в ране после разреза и наличия минимального некроза операционной раны и прилежащих тканей, а также наличие ранней (начиная с 3-х суток) репарации и эпителизации тканей [18].

Радиоволновая петлевая эксцизия шейки матки

В США данная процедура носит название LEEP, в европейских странах эта манипуляция называется LLETZ (рис. 3).

Рис. 3. Радиоволновая петлевая эксцизия шейки матки [10]

Большая петлевая эксцизия ЗТ (LLETZ) является очень эффективным методом для лечения CIN любой степени тяжести (независимо от размера или местоположения поражения), была впервые продемонстрирована W. Prendiville и соавт. в 1986 г. [19]. Петлевой электрод из тонкой вольфрамовой или стальной проволоки, питаемой электрохирургическим блоком, проводится через ЗТ для удаления конусообразного образца из шейки матки. Большинство пациентов могут проходить амбулаторное лечение под местной анестезией, а удаленные ткани направляются на гистопатологическую оценку. Это существенно отличает его от лазеро- и криодеструкции, при которых нет материала для исследования, и от электрокоагуляции, при которой происходит обугливание тканей. Длина удаленного шейного конуса зависит от типа ЗТ (рис. 4).

Рис. 4. Изменение размера эксцизионной биопсии в зависимости от типа зоны трансформации (ЗТ) [11]

Для ЗТ 1-го типа (когда ЗТ полностью видна на экзоцервиксе) достаточно конуса длиной 7 мм, при ЗТ 2-го типа глубина иссечения увеличивается до 10 мм, при ЗТ 3-го типа (когда ЗТ расположена полностью в эндоцервиксе) может потребоваться конус длиной 15-20 мм. Выскабливание цервикального канала проводится в случае наличия CIN в биоптате эндоцервикса и после полипэктомии цервикального канала [8].

Вероятность неблагоприятных последствий во время беременности увеличивается с длиной иссеченного конуса [20]. LLETZ имеет показатель излеченности, превышающий 90% для лечения поражений CIN 2/CIN 3 [21].

Современные эксцизионные техники

Игольчатое иссечение зоны трансформации (NETZ) - это модификация метода петлевой диатермии. Однако вместо петли в качестве активного электрода используется игла с прямым наконечником из вольфрама (рис. 5). По сравнению с конизацией СО₂-лазером или холодным ножом риск осложнений при игольчатом иссечении зоны трансформации намного ниже, а гемостаз осуществляется эффективнее [8, 22, 23].

Рис. 5. Игольчатое иссечение зоны трансформации [23]

Е. Panoskaltsis и соавт. в своем исследовании показали более высокую частоту "негативного" края в зоне резекции по сравнению с петлевой эксцизией ЗТ [22]. При анализе полученных данных было выявлено, что после LLETZ четкие гистологические края были у 82% женщин, в то время как после NETZ - у 94% пациенток. Также было показано отсутствие CIN в образцах после лечения у 15% пациенток. В группе NETZ больше женщин имели четкие гистологические границы (84,8 против 75%, р=0,03). При этом игольчатое иссечение занимало больше времени (среднее время лечения 210 с против 90 с, р<0,0001) и была более "сложной" процедурой (9,5 против 3,0%, относительный риск = 3,17%, 95% доверительный интервал 1,33-7,58). Различия в периоперационных и послеоперационных осложнениях между двумя группами отсутствовали. Таким образом, при NETZ с большей вероятностью удаляется патологический участок за 1 раз и имеет негативный край резекции по сравнению с LLETZ [22].

Контурно-петлевое иссечение зоны трансформации (C-LETZ)

В течение многих лет C-LETZ существует как безопасный и эффективный метод лечения предраковых поражений шейки матки. В 2006 г. М. Mints и соавт. впервые сообщили о клинической ценности этого лечения. Это первое исследование, основанное на морфологическом исследовании, показало, что уровень полного удаления пораженной зоны составил 86%. Гистологическое качество образца, полученного с помощью C-LETZ, было превосходным, поскольку края резекции и гистологические диагнозы были достоверными в 98% случаев, и только в 2% случаев диагноз был не уточнен из-за неопределенных краев резекции, вызванных тепловым артефактом. Кроме того, в первые 6 мес уровень излечения составил 90% [24].

Первое сравнительное исследование C-LETZ было выполнено в 2009 г. в исследовании М. Janthanaphan и соавт. и разработано для сравнения осложнений и эффективности C-LETZ с конизацией холодным ножом при лечении поражения высокой степени тяжести (HSIL). Эффективность и размер удаленной зоны существенно не различались между 2 группами, в то время как время операции, кровопотеря и послеоперационная инфекция были значительно меньше в случаях C-LETZ [25].

Впоследствии было проведено еще одно ретроспективное исследование сравнения LLETZ и C-LETZ, касающееся возможности возникновения термического артефакта. Так, было показано, что термические артефакты как по степени выраженности, так и по протяженности существенно не отличаются в образцах LLETZ и C-LETZ [26].

В 2012 г. были опубликованы результаты рандомизированного контролируемоего исследования, сравнивающее C-LETZ с обычным LLETZ. Результаты показали, что при C-LETZ выявлена более высокая частота получения единого патологического образца и получено больше патологической ткани шейки матки, чем LLETZ. Частота неполного удаления и осложнений была одинаковой в обеих группах [27]. Исследование Sathone Boonlikit также впервые продемонстрировало, что C-LETZ эффективнее в лечении CIN, чем LLETZ. Несмотря на то что число сложных случаев было выше в группе LLETZ, показатель высокой эффективности (97,7%) был значительно лучшим в С-LETZ.

Уровень эффективности LLETZ в настоящем исследовании немного ниже, чем в предыдущем исследовании, где он варьировал в пределах 91-98% [28], но, по результатам исследования из того же института, показатель эффективности LLETZ составил 86,8% [29]. Такой результат C-LETZ согласуется с предыдущим исследованием [24]. Причина улучшения результатов в группе C-LETZ может быть связана с рядом факторов. Предыдущие исследования выявили важную закономерность: при C-LETZ удаляется больше ткани шейки матки по сравнению с LLETZ [26, 27]. Размер образца при конизации холодным ножом и C-LETZ были похожи [25], а в рандомизированном контролируемом исследовании сообщалось о более весомом образце от C-LETZ по сравнению с таковым у LLETZ [27]. По мнению авторов, одно из возможных объяснений может быть связано с тем, что врачи выбрали слишком большой размер электрода C-LETZ и неправильно провели лечение в терапевтических целях. Вероятно, это было связано, по крайней мере частично, с относительным отсутствием опыта использования этой альтернативной техники.

Локальная эксцизия пораженной зоны

Немецкие ученые во главе с Т.М. Колбен и соавт. провели проспективное рандомизированное многоцентровое исследование на 1000 пациентках. Целью исследования было доказать эффективность изолированного иссечения (резекция только диспластического поражения) по сравнению с классическим удалением зоны трансформации большой петлей (LLETZ).

Результаты исследования показали, что у пациенток с CIN в группе, где применялось изолированное иссечение, частота регистрации негативных краев резекции составляет 80%, в то время как в группе пациенток, которым проводился LLETZ, - 78%. Изолированное иссечение привело к существенно более меньшему размеру конуса (LLETZ: 1,97 мл по сравнению с изолированным иссечением 1,02 мл; p<0,001), но с более высоким числом вовлеченной зоны резекции (LLETZ: 8% по сравнению с изолированным иссечением -20%). Несмотря на то что послеоперационные цитологические результаты немного отличались, гистологические результаты были одинаковыми в обеих группах. Таким образом, можно предположить, что изолированное удаление патологического участка может быть многообещающим вариантом для уменьшения хирургического объема конизации при сохранении онкологической безопасности [30]. С другой стороны, изолированное удаление не позволяет полностью проанализировать состояние переходной зоны в цервикальном канале (рис. 6).

Рис. 6. LLETZ с использованием расстояния 4 мм вокруг зоны трансформации (А); ограниченная эксцизия с использованием расстояния 2 мм вокруг поражения (Б) [30]

References

1. Prevalence in 5 continents: meta-analysis of 1 million women with normal cytological findings. J Infect Dis. 2010; 202 (12): 1789-99.

2. Sukhikh G.T., Prilepskaya V.N. Preventing cervical cancer: A guide for doctors. 3rd ed/ Moscow: Medpress-inform, 2012. (in Russian)

3. Munoz N., Bosch F., Sanjos S., et al. International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003; 348 (6): 518-27.

4. Tang Y., Zheng L., Yang S., et al. Epidemiology and genotype distribution of human papillomavirus (HPV) in Southwest China: a crosssectional five years study in non-vaccinated women. Virol J. 2017; 14: 84.

5. Smith J.S., Lindsay L., Hoots B., et al. Human papillomavirus type distribution in invasm cancer and high-grade cervical lesions: a meta-analysis update. Int J Cancer. 2007; 121: 621-32.

6. Spitzer M. Screening and management of women and girls with human papillomavirus infection. Gynecol Oncol. 2007; 107 (2 suppl 1): 14-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2007.07.069

7. European Standards for the Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN), 2007.

8. Obligate precancer and invasive cervical cancer. A guide for physicians. In: V.I. Krasnopol'skiy (ed.). Moscow, 2017. (in Russian)

9. Basu P., Taghavi K., Hu S.-Y., Mogri S., Joshi S. Management of cervical premalignant lesions. Curr Probl Cancer. 2018; 42 (2): 129-36. DOI: https://doi.org/10.1016/j.currproblcancer.2018.01.010

10. Damirov M.M. Radio wave technology in the treatment of cervical pathology. A guide for doctors. Moscow, 2010: 70 p. (in Russian)

11. Singer A., Khan A.. Precancerous diseases of the cervix, vagina, vulva. Diagnostics and treatment. In: S.I. Rogovskaya (ed.). Moscow: GEOTAR-Media, 2017. 312 p. 9in Russian)

12. Girardi F., Reich O., Tamussino K., Pikel H. Colposcopy and pathology of the cervix. In: V.N. Prilepskaya (ed.). Moscow: MEDpress-inform, 2018: 224 p. (in Russian)

13. Sadek A.L. Needle excision of the transformation zone: A new method for treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol. 2000; 182 (4): 866-71. DOI: https://doi.org/10.1016/s0002-9378(00)70337-1

14. Karabut M.M., Gladkova N.D., Fel'dshteyn F.I., Kiseleva E.B., Fomina Yu.V., Muraev A.A. Application of fractional laser photothermolysis in clinical practice. Sovremennye tekhnologii v meditsine [Modern Technologies in Medicine]. 2010; (4): 115-21. (in Russian)

15. Clinical gynecological oncology. In: F.J. Disai, W.T. Krisman (eds). Moscow, 2011. (in Russian)

16. Leizermann M.G., Starosvetskiy A.B. Radio wave surgery in otorhinolaryngology. Moscoe, 2003. (in Russian)

17. Stupin V.A., Smirnova G.O., Manturova N.E., Khomyakova E.N., Polivoda M.D., Kogan E.A. Comparative analysis of surgical wound healing processes using various types of RF cutting devices and a metal scalpel. Vestnik Rossiyskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta [Bulletin of Russian State Medical University]. 2010; (6): 24-30. (in Russian)

18. Trufanov V.D., Ivanov S.Yu., Kogan E.A., Faizullina N.M. Radiofrequency scalpels in maxillofacial and plastic surgery: an experimental, immunohistochemical study. Institut stomatologii [Institute of Dentistry]. 2015; 2 (67): 90-3. (in Russian)

19. Prendiville W., Davies R., Berry P.J. A low voltage diathermy loop for taking cervical biopsies: a qualitative comparison with punch biopsy forceps. Br J Obstet Gynaecol. 1986; 93 (7): 773-6.

20. Kyrgiou M., Mitra A., Arbyn M., et al. Fertility and early pregnancy outcomes after treatment for cervical intraepithelial neoplasia: systematic review and meta-analysis. Br Med J. 2014; 349: g6192.

21. Santesso N., Mustafa R.A., Wiercioch W., et al. Systematic reviews and meta-analyses of benefits and harms of cryotherapy, LEEP, and cold knife conization to treat cervical intraepithelial neoplasia. Int J Gynaecol Obstet. 2016; 132 (3): 266-71.

22. Panoskaltsis T., Ind T.E.J., Perryman K., Dina R., Abrahams Y., Soutter W.P. Needle versus loop diathermy excision of the transformation zone for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia: a randomised controlled trial. BJOG. 2004; 111 (7): 748-53. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2004.00159.x

23. Bacon J.L. Carbon Dioxide Laser Surgery in Gynecology. Med-scape, Sep 20, 2018.

24. Mints M., Gaberi V., Anderson S Miniconization procedure with C-LETZ conization electrode for treatment of cervical intraepithelial neoplasia: a Swedish study. Acta Obstet Gynecol. 2006; 85: 218-23.

25. Janthanaphan M., Wootipoom V., Tangsinmunkong K., Liabsuetr-akul T. Comparison of success rate and complications of contour-loop excision of the transformation zone (CLETZ) with cold knife conization (CKC) in high grade lesion (HGL) from colposcopic impression. J Med Assoc Thai. 2009; 92: 1573-9.

26. Boonlikit S., Yanaranop M. Thermal artifact after three techniques of loop excision of the transformation zone: a comparative study. Gynecol Obstet Invest. 2012; 73: 230-5.

27. Boonlikit S., Thitisagulwong S. C-LETZ versus large loop excision of the transformation zone for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia: a randomized controlled trial. Arch Gynecol Obstet. 2012; 286: 1173-9.

28. Martin-Hirsch P.P., Paraskevaidis E., Bryant A., Dickinson H.O. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 12: CD001318. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD001318.pub3

29. Boonlikit S., Junghuttakarnsatit P., Asavapiriyanont S. Treatment failure following large loop excision of the transformation zone for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia at Rajavithi Hospital. J Med Assoc Thai. 2008; 91: 31-6.

30. Kolben T.M., Etzel L.T., Bergauer F., Hagemann I., Hillemanns P., Repper M., et al. A randomized trial comparing limited-excision conisation to Large Loop Excision of the Transformation Zone (LLETZ) in cervical dysplasia patients. J Gynecol Oncol. 2019; 30 (3). DOI: https://doi.org/10.3802/jgo.2019.30.e42

31. Mkrtchyan L.S., Krikunova L.I. Method of therapeutic and diagnostic radiosurgical effects on the cervix in case of suspicion of its malignant lesion and the choice of treatment tactics. Moscow, 2017. URL: https://findpatent.ru/patent/263/2631411.html (in Russian)

32. Savelyeva G.M., Sukhikh G.T., Serov V.N., Radzinskiy V.E., Ma-nukhin I.B. Gynecology. National guideline. 2nd ed. Moscow: GEOTAR-Media, 2019: 1008 p. (in Russian)

33. Martin-Hirsch P.P., Paraskevaidis E., Bryant A., Dickinson H.O. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 12: CD001318. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.cd001318.pub3

34. Arbyn M., Kyrgiou M., Simoens C., Raifu A.O., Koliopoulos G., Martin-Hirsch P., et al. Perinatal mortality and other severe adverse pregnancy outcomes associated with treatment of cervical intraepithelial neoplasia: meta-analysis. BMJ. 2008; 337: a1284. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.a1284

35. Kyrgiou M., Athanasiou A., Kalliala I.E.J., Paraskevaidi M., Mitra A., Martin-Hirsch P.P., et al. Obstetric outcomes after conservative treatment for cervical intraepithelial lesions and early invasive disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 11: CD012847. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.cd012847

36. Kyrgiou M., Koliopoulos G., Martin-Hirsch P., Arbyn M., Prendiv-ille W., Paraskevaidis E. Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and meta-analysis. Lancet. 2006; 367 (9509): 489-98. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(06)68181-6

37. Velentzis L.S., Brotherton J.M.L., Canfell K. Recurrent disease after treatment for cervical pre-cancer: determining whether prophylactic HPV vaccination could play a role in prevention of secondary lesions. Climacteric. 2019; 22 (6): 596-602. DOI: https://doi.org/10.1080/13697137.2019.1600500

38. Soutter P. Radical surgery or radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer. Lancet. 1997; 350 (9077): 532.

39. World Health Organization. Comprehensive Cervical Cancer Control. A Guide to Essential Practice. 2nd ed. Geneva: World Health Organization, 2014.

40. Onuki M., Matsumoto K., Sakurai M., et al. Posttreatment human papillomavirus testing for residual or recurrent high-grade cervical intraepithelial neoplasia: a pooled analysis. J. Gynecol Oncol. 2016; 27 (1): e3.

41. Aarnio R., Wikstrom I., Gustavsson I., Gyllensten U., Olovsson M. Diagnostic excision of the cervix in women over 40 years with human papilloma virus persistency and normal cytology. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol X. 2019; 3: 100042. DOI: https://doi.org/10.1016/j.eurox.2019.100042

42. Zarochentseva N.V., Dzhidzhiya L.K., Nabieva V.N. Recurrences of cervical intraepithelial neoplasias after application of excisional treatment methods. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2020; 19 (2): 68-77. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2020-2-68-77 (in Russian)

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)