Gestational diabetes mellitus: prediction in pregnant women with anemic syndrome

• Alexandra A. Epishkina-Minina
• Marina B. Khamoshina
• Agamurad A. Orazmuradov
• Marina G. Lebedeva
• Igor A. Aleyev

Abstract

Aim - to identify predictors of gestational diabetes mellitus (GDM) risk and to develop a model of mathematical prediction of the probability of disease development for use in I trimester of pregnancy.

Material and methods. Within the prospective cohort study from January to September 2018 on the basis of female consultation NikuLino (Moscow city hospital #64), throughout pregnancy, childbirth and the postpartum period was observed 1140 pregnant women, taken on account to 12 weeks. 357 women were selected and surveyed. In addition to the standard examination determined the levels of serum iron and glycated hemoglobin (HbA_1c). At the end of gestation, the study group included 32 women with developed GDM, the control group - 61 women with physiological pregnancy.

Results. The frequency of GDM registration in the studied cohort was 8.96% (32 out of 357). Was developed a predictive model P = 1/(1 + e^-z)×100%, in which e^-z = -54,8 + 0,19×X₁ + 0,89×X₂ + 4,3×X₃ + 5,92×X₄ – 0,2×X₅ - 0,17×X₆, where P is the probability of developing GDM (%), X¹ – age women (years), X₂ is the BMI (kg/m2), X₃ – the level of glucose in serum (mmol/l), X₄ – level of HbA_1c (%), X₅ – level SV (ng/ml), X₆ – level of hemoglobin (g/l). Pregnant women with P≥50% have a risk of developing GDM.

Conclusions. A mathematical model has been developed in which, based on the identified risk factors, anemia can be a predictor of GDM development. The Proposed model can be used for the mathematical prediction of the risk of GDM in the first trimester of pregnancy.

Keywords:gestational diabetes mellitus (GDM), anemia, glycated hemoglobin, serum iron, hemoglobin, venous plasma glucose, early GDM diagnosis

Интегральное влияние на состояние репродуктивного здоровья населения оказывают самые разные факторы, однако во многом его качество определяет уровень соматического здоровья. Особенно это важно для прогноза полноценной реализации репродуктивной функции молодыми женщинами, причем как персонального, так и в общей популяции [1-4].

Смена парадигмы медицины XXI в. привела к доминированию принципа 4П (персонализация, предикция, превентивность и партисипативность) [5]. Основу для его реализации на практике формирует степень информированности клинициста и пациента о рисках развития болезни/ осложнений и о возможности нивелирования/снижения вероятности их возникновения. Вместе с тем перинатальный период признан основополагающим для формирования здоровья человека в течение всей его жизни [1].

Однако, несмотря на всестороннее изучение этиологии и патогенеза акушерских осложнений, материнская и перинатальная заболеваемость и смертность в России в последнее десятилетие остаются актуальной проблемой, далекой от окончательного решения [4, 6]. Известно, что перинатальная заболеваемость и смертность напрямую зависят от состояния здоровья будущей матери на этапе преконцепции, однако на практике доля женщин, уделяющих внимание прегравидарной подготовке, ничтожно мала, и акушерские осложнения, как правило, диагностируются уже на этапе их клинической манифестации либо при присоединении плацентарных нарушений, ухудшающих перинатальный исход [1, 6, 7]. Яркой иллюстрацией такой ситуации может служить гестационный сахарный диабет (ГСД) [8].

Частота встречаемости ГСД во всем мире неуклонно растет. В последние годы этот показатель в разных странах варьирует от 1 до 14%, в среднем составляя 7% [9]. Рост распространенности ГСД представляет собой серьезное экономическое бремя для системы здравоохранения в целом. По данным Международной федерации диабета, каждый 6-й ребенок в мире (16,8%) рождается от матери с той или иной формой гипергликемии, причем лишь 16% из этого числа составляет сахарный диабет (СД) 1-го и 2-го типа, который предшествовал или впервые был обнаружен при беременности, а 84% приходится на долю именно ГСД [10]. Во многом это обусловлено резким ростом в глобальном масштабе доли лиц с ожирением вкупе с системными метаболическими нарушениями, получившим меткое название Metabesity [11].

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Россия уже в 2015 г. занимала 4-е место в мире по числу людей с избыточной массой тела. В докладе министра здравоохранения РФ 13 декабря 2018 г. на Президиуме Совета законодателей было подчеркнуто, что ожирением в стране страдают около 25% молодых женщин, а темпы прироста общей заболеваемости ожирением за последние 10 лет увеличились вдвое [12].

Следует признать, что в настоящее время в российской популяции сформировалась четкая тенденция к увеличению когорты женщин фертильного возраста с явными или скрытыми нарушениями углеводного и жирового обмена, что чревато срывом компенсации механизмов, обеспечивающих физиологическое течение гестации, адекватное формирование и функционирование фетоплацентарного комплекса [6, 7, 11, 13].

По данным Росстата (2020), из числа женщин, беременность которых завершилась в 2018 г., каждая 20-я (5,8%) страдала СД (для сравнения: в 2008 г. - 0,2%, в 1995 г. - 0,1%). Не менее значима для репродуктивного потенциала в масштабах страны и драматическая стабильность показателя частоты анемии, осложняющей беременность, который в 1995 г. составлял 34,3%, в 2008 г. - 37,5%, а в 2018 г. - 34,5% (для сравнения: в 1990 г. - 12,1%) [14].

ГСД представляет собой заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявленной во время беременности и не соответствующей критериям манифестного СД [15]. Его медико-социальное значение прежде всего определяется высоким риском осложненного течения и неблагоприятных как для матери, так и для новорожденного исходов беременности. Обычно это связано с поздней постановкой диагноза из-за отсутствия нацеленности системы здравоохранения и самих беременных на повышение качества скрининга с целью выделения группы риска или ранней диагностики ГСД. К тому же будущие матери (и даже клиницисты!) могут существенно недооценивать серьезность проблемы, прежде всего с точки зрения перинатального риска. Вместе с тем СД у матери связан с высокой генетической детерминированностью формирования у детей в будущем ожирения и нарушения толерантности к глюкозе [16-19].

В настоящее время исследователи, клиницисты и организаторы здравоохранения сходятся во мнении, что назрело время выработать стратегию, направленную на оптимизацию управления рисками ГСД, включая раннее выявление беременных группы риска, своевременную диагностику и эффективную профилактику развития ГСД и связанных с ним осложнений [13, 14]. Поэтому проведенное исследование имело целью выявить предикторы риска и разработать математическую модель прогноза возможного развития ГСД, пригодную для использования в I триместре текущей беременности.

Материал и методы

Настоящее когортное проспективное исследование проводилось в 2018-2019 гг. на базе женской консультации "Никулино" ГБУЗ "ГКБ им. В.В. Виноградова" Департамента здравоохранения г. Москвы. Исследуемую и контрольную группы формировали из числа 1140 женщин, вставших в 2018 г. на учет по беременности в срок до 12 нед, которых наблюдали до окончания периода гестации.

Критерии включения: согласие на участие в исследовании, возраст 20-35 лет, одноплодная самопроизвольно наступившая беременность, отсутствие отягощенного гинекологического анамнеза, вредных привычек и заболеваний органов эндокринной системы.

В соответствии с критериями включения были отобраны 357 беременных с исходно низким уровнем ГСД [1], которым, помимо обследования в соответствии с Приказом Минздрава России № 572н, при постановке на учет определяли уровни сывороточного железа и гликированного гемоглобина (НbА_1с). В конечную исследуемую группу вошли беременные с развившимся во время текущей беременности ГСД (n=32), в контрольную группу - 61 женщина с физиологическим течением беременности и родов. Диагноз ГСД верифицировали в соответствии с требованиями действующих клинических рекомендаций [20].

Статистический анализ массива данных выполняли с помощью пакета прикладных программ Statistiсa 6.0 фирмы StatSoft Inc. (США), серийный номер AXAR802D898511FA. Для подтверждения различия сравниваемых показателей использовали дифференциальный тест для пропорций и средних, критерий Стьюдента, тесты χ², парный критерий Вилкоксона с учетом их приемлемости. Различие признавали статистически значимым при р<0,05. Для оценки прогностического значения признаков применяли ROC-анализ, для построения прогностической модели - метод бинарной логистической регрессии [21].

Результаты

Беременные с ГСД оказались значимо старше женщин группы контроля (средний возраст составил 29,1±2,4 лет против 26,4±2,3; p<0,01) и при постановке на учет имели более высокий индекс массы тела (ИМТ) (табл. 1). Вместе с тем, как видно из данных, представленных в табл. 2, у пациенток с развившимся впоследствии ГСД медиана уровня глюкозы в I триместре беременности была значимо выше, чем в группе контроля. При этом факты превышения референсных значений уровня глюкозы, верхний порог которых был принят за 4,8 ммоль/л, регистрировали у 78,1% беременных с развившимся впоследствии ГСД (при отсутствии ГСД - 8,2%, p<0,001). Медиана уровня НbА_1с в группе пациенток с ГСД также оказалась выше, чем при его отсутствии, что было закономерно обусловлено более высокой долей женщин, у которых выявляли уровень НbА_1с, превышающий норму (соответственно 78,1 против 6,6%, р<0,001). Вместе с тем медианы содержания сывороточного железа и гемоглобина в группе беременных с развившимся впоследствии ГСД оказались значимо ниже в сравнении с показателями группы контроля (табл. 2). Доля пациенток с анемией (уровень гемоглобина <110 г/л) у пациенток с ГСД составила 90,6%, при его отсутствии - 16,4% (р<0,001).

Таблица 1. Показатели антропометрии беременных в зависимости от наличия гестационного сахарного диабета (ГСД)

Здесь и для табл. 2: * - различия показателей статистически значимы (p<0,05).

Таблица 2. Результаты лабораторного обследования беременных в зависимости от наличия гестационного сахарного диабета (ГСД)

В результате исследования для таких признаков, как НbА_1с, уровни сывороточного железа и гемоглобина, было установлено их прогностическое значение в отношении риска развития ГСД. Соответствующие модели, полученные в ходе ROC-анализа, оказались статистически значимы (p<0,001). Для НbА_1с площадь под ROC-кривой была равна 0,87±0,04 [95% доверительный интервал (ДИ) 0,78-0,95]. Значение уровня НbА_1с в точке cut-off составило 4,85%, т.е. величина показателя ниже 4,85% позволяет прогнозировать отсутствие ГСД, при значениях ≥4,85% - высокий риск его развития. Чувствительность модели оказалась равной 81,3%, специфичность - 80,3%.

Для сывороточного железа площадь под ROC-кривой составила 0,85±0,05 (95% ДИ 0,76-0,94). В точке cut-off уровень сывороточного железа был определен как 10,7 нг/мл, т.е. значения показателя ≤10,7 нг/мл соответствовали высокому риску ГСД, значения >10,7 нг/мл - напротив, указывали на низкую вероятность наличия ГСД. Чувствительность полученной модели составила 84,4%, специфичность - 82,0%.

Для гемоглобина площадь под ROC-кривой оказалась равной 0,87±0,03 (95% ДИ 0,81-0,94). Уровень гемоглобина в точке cut-off составил 109,5 г/л. Значения ≤109,5 г/л позволяют прогнозировать высокий риск ГСД. Чувствительность модели составила 90,6%, а специфичность - 83,6%.

Исходя из выявленных статистически значимых взаимосвязей с помощью метода бинарной логистической регрессии была разработана прогностическая модель:

P = 1/(1 + e^-z)×100%,

где е^-z = -54,8 + 0,19×ХВОЗ + 0,89хХИМТ + 4,3хХГЛЮ + 5,92хХГЛИГ - 0,2хХСЫВЖ - 0,17хХГЕМ, а P - вероятность наличия ГСД (%), ХВОЗ - возраст женщины (полных лет), ХИМТ - индекс массы тела (кг/м²), ХГЛЮ - содержание глюкозы в сыворотке крови (ммоль/л), ХГЛИГ - уровень гликирован-ного гемоглобина (%), ХСЫВЖ - содержание сывороточного железа в крови (нг/мл), ХГЕМ - содержание гемоглобина в крови (г/л).

Полученная прогностическая модель также оказалась статистически значима (p<0,001). При P≥50% можно прогнозировать высокий риск развития в течение текущей беременности ГСД, при значениях ниже 50% - риск низкий. Чувствительность полученной прогностической модели составила 96,9%, специфичность - 98,4%.

Обсуждение

В результате настоящего исследования в ходе проспективного наблюдения диагноз ГСД был верифицирован у 32 из 357 молодых здоровых женщин, проживающих в Москве, углубленно обследованных в I триместре беременности. Полученная цифра принципиально не расходится с общепопуляционной [11]. Между тем, согласно рутинной оценке, все эти пациентки имели исходно низкий риск развития СД при постановке на учет, что подтверждает точку зрения ряда авторов об актуальности прегравидарной подготовки даже здоровых женщин [1, 11, 22].

Известно, что с наступлением беременности степень акушерского риска закономерно нарастает [6]. Это касается не только ГСД, однако для него такая динамика более ожидаема, исходя из особенностей изменения обмена веществ при беременности, которая даже при физиологическом течении являет собой диабетогенную модель [7, 11]. Из выявленных предикторов ГСД как минимум 2 признака (возраст и ИМТ при постановке на учет) по сравнению с этапом преконцепции не изменяются в I триместре наступившей беременности. Поэтому исходя из полученных данных целенаправленная профилактика ГСД и анемии, осложняющей беременность, у женщин старше 26,5 лет, имеющих к моменту постановки на учет ИМТ ≥24,4 кг/м², может быть целесообразна уже на этапе планирования беременности, что соответствует принципам современной концепции репродуктивной медицины как таковой [22].

В настоящее время в распоряжении клинициста имеются доказавшие свою эффективность в области репродукции нутрицевтические технологии, которые применимы именно у здоровых лиц, поскольку их терапевтический вектор направлен на коррекцию рациона. Доказано положительное воздействие отсутствия дефицита микронутриентов у матери к моменту зачатия на соматическое здоровье, когнитивные способности и продолжительность жизни будущего ребенка [1, 22]. Среди нутриентов, подтвердивших свою результативность в отношении улучшения перинатальных исходов в контексте рисков ГСД прежде всего следует отметить фолиевую кислоту [23], полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) [24], холекальциферол [25] и инозитол [26].

Представляет интерес тот факт, что эти нутриенты взаимно потенцируют друг друга: например, тандем фолатов и ПНЖК улучшает дифференциацию клеток и функцию трофобласта [27], холекальциферол и ПНЖК посредством снижения оксидативного стресса и воспаления улучшают перинатальный исход у пациенток с ГСД [28].

Однако в отношении профилактики ГСД и ассоциированных с ним акушерских и перинатальных рисков наиболее изучен мио-инозитол, в том числе в тандеме с фолиевой кислотой [29-32]. При этом исследователи и клиницисты в последние годы особое внимание уделяют возможностям комбинации мио-инозитола и D-хиро-инозитола, воспроизведенного из мио-инозитола внутриклеточно, в сочетании 40:1 [33], которая более эффективно обеспечивает восстановление механизмов регуляции внутриклеточных сигнальных каскадов инсулина. Ряд работ такого рода посвящен восстановлению репродуктивной функции у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) [34] -когорты, по умолчанию имеющей крайне высокий риск манифестации ГСД без соответствующей подготовки.

В РФ в настоящее время зарегистрирована биологически активная добавка Актиферт-Гино, в состав которой входит 400 мкг фолиевой кислоты и 1127,5 мг (в том числе мио-инозитол и D-хиро-инозитол в соотношении 40:1) [35]. Обращает на себя внимание, что в действующих клинических рекомендациях Минздрава России (2016) [36] по ведению пациенток с СПКЯ назначение фолатов (400 мкг) на этапе преконцепции прописано обоим будущим родителям. Однако для всей популяции важность этой рекомендации декларирована, но в должной мере все еще не подтверждена нормативной документацией.

Взаимосвязь между наличием анемии в I триместре беременности - известным и широко изученным фактором перинатального риска - и развитием ГСД, выявленная в настоящем исследовании, на наш взгляд, обусловлена общностью патогенеза, в основе которого лежат гипоксия тканей матери и маточно-плодово-плацентарного комплекса, нарушение микроциркуляции вследствие спазма периферических сосудов и структурно-функциональные нарушения клеточных мембран. Не вызывает сомнений, что гемический компонент гипоксии может и должен быть устранен еще на этапе прегравидарной подготовки [1, 22]. Ликвидация потенциального дефицита фолатов, необходимость которой постепенно проникает в общественное сознание как важная мера подготовки к планируемой беременности, в некотором роде тоже способствует этому. Однако акценты в аспекте значимости коррекции анемического синдрома в период преконцепции в отношении снижения риска развития ГСД в научной литературе практически не расставлены, и верификация анемии, в том числе в I триместре уже наступившей беременности, на практике еще не ассоциируется с риском возможного развития ГСД и перинатальными исходами, ассоциированными уже с этим осложнением.

Подводя итог возможностям, предлагаемым клиницисту, которые предоставляет полученная прогностическая модель, необходимо отметить, что большинство выявленных предикторов имеет собственное прогностическое значение, которое может быть оценено как скрининг, требующий более углубленного обследования. В этом отношении, помимо возраста, ИМТ, сывороточного уровня глюкозы как рутинного теста, может эффективно сработать показатель гемоглобина крови. Объективизация риска развития ГСД на основании стратификации беременной с использованием предложенной интегральной модели поможет обосновать персонализированный угрозометрический подход к ведению беременности.

Заключение

Известный французский ученый, лауреат Нобелевской премии Жан Доссе (Jean Dausset) однажды сказал: "На протяжении столетий медицина пыталась лечить болезни. Сейчас ее главная цель - предотвратить заболевания. Для этого необходимо научиться предсказывать их вероятность". Современные методы математического прогнозирования, используемые в клинических исследованиях, позволяют выделить контингент высокого риска развития заболевания/осложнения, что в свою очередь дает возможность мониторировать состояние и персонализировать тактику ведения пациента. В случае с ГСД - это ведение беременной, направленное на снижение вероятности манифестации и/или раннего выявления гестационных нарушений углеводного обмена. С этой целью целесообразно использовать предложенную математическую модель, которая обьективизирует зону риска для врача и будущей матери и дает основания для ужесточения их обоюдного контроля соблюдения требований действующих клинических рекомендаций. Помимо стандартных показателей сывороточных уровней гемоглобина и НЬА_1с, предикторами риска развития ГСД во время текущей беременности служат возраст старше 26,5 лет, ИМТ ≥24,4 кг/м² к моменту постановки на учет и факт определения в I триместре уровней гемоглобина ≤109,5 г/л и сывороточного железа ≤10,7 нг/мл. С позиций стратегии акушерского риска еще более перспективна прегравидарная подготовка молодых здоровых женщин, направленная на профилактику ГСД и анемического синдрома, прежде всего путем профилактики нарушений нутритивного статуса.

References

1. Radzinsky V.E., Orazmuradov A.A. Early pregnancy. From pregravid preparation to healthy gestation. Moscow: Editorial Offi ce of StatusPraesens, 2018: 97–353. (in Russian)

2. Radzinskiy V.E., Khamoshina M.B., Arkhipova M.P., Lichak N.V. Reproductive health of adolescents in Russia: statistics, problems and prospects of improvement. Gynecol Endocrinol. 2014; 30 (S1): 2–5. (in Russian)

3. Posiseeva L.V., Tulupova M.S., Khamoshina M.B. Male factor of miscarriage: a look at the problem/ Doktor. Ru. Chast’ 2. Endokrinologiya [Doctor. Ru. Part 2. Endocrinology]. 2013; 7 (85): 56–60. (in Russian)

4. Radzinsky V.E., Khamoshina M.B., Chakchurina I.A., Orazmuradov A.A. Obstetric and perinatal complications in young primiparous. Doktor. Ru. Ginekologiya [Doctor. Ru. Gynecology]. 2019; 7 (162): 11-6. (in Russian)

5. Paltsev M.A., Belushkina N.N., Chaban E.A. 4P-Medicine as a new model of healthcare in the Russian Federation. Vestnik VSHOUZ [HEALTHCARE MANAGEMENT: News, Views, Education. Bulletin of VSHOUZ]. 2015; 2: 46-54. (in Russian)

6. Radzinsky V.E. Obstetric aggression, v. 2.0. Moscow: Publishing house of the journal StatusPraesens, 2017: 115-6. (in Russian)

7. Radzinsky V.E., Khamoshina M.B., Apresyan S.V., Chotchaeva A.I., Tulupova M.S. Diabetes mellitus and pregnancy. Part II. Disease diagnosis and compensation is the key to success. Doktor. Ru. Ginekologiya [Doctor. Ru. Gynecology]. 2011. № 9-1 (68 43-8. (in Russian)

8. Epishkina-Minina A.A., Khamoshina M.B., Grabovsky V.M., Startseva N.M., Papysheva O.V., Kostin I.N. Gestational diabetes mellitus: current state of the problem Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2018; 6 (3). Supplement: 23-9. DOI: https://doi.org/10.24411/2303-9698-2018-13903. (in Russian)

9. Ogurtsova K. IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040. Diabetes Res Clin Pract. 2017; 128: 40-50. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2017.03.024Epub 2017 Mar 31.

10. Guariguata L. et al. Global estimatesof the prevalence of hyperglycaemia in pregnancy. Diabetes Res Clin Pract. 2013; 103: 176-85.

11. Radzinsky V.E., Kotaysh G.A., Botasheva T.L., Volkova N.I. Obesity. Diabetes. Pregnancy. Versions and contraversions. Clinical practice. Perspectives. Moscow: GEOTAR-Media, 2020.528 p. (in Russian)

12. TASS URL: https://tass.ru/obschestvo/5910105 (date of treatment 12/18/2018) (in Russian)

13. Epishkina-Mininia A.A., Khamoshina M.B. Predictors of the risk of developing gestational diabetes mellitus // Collection of abstracts of the IV All-Russian conference with international participation “Reproductive health of women and men." Moscow, 2019, pp. 7-9. (in Russian)

14. https://www.gks.ru/, https://docviewer.yandex.ru/view/30128449/ (in Russian)

15. Obstetrics: the national guide / ed. by G.M. Savelieva, G.T. Sukhikh, V.N. Serov, V.E. Radzinsky. 2^nd ed. Moscow: GEOTAR-Media, 2018: 874-5. (in Russian)

16. HAPO Study Cooperative Research Group et al (2008) Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N Eng J Med. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0707943

17. El Hajj N., et al. Epigenetics and life-long consequences of an adverse nutritional and diabetic intrauterine environment. Reproduction. 2014; 148 (6): r111-r20.

18. Bellamy L., et al. Type 2 diabetes mellitus after gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2009. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60731-5

19. Sullivan S.D. et al. Gestational diabetes: implications or cardiovascular health. Curr Diabetes Rep. 2012. DOI: https://doi.org/10.1007/s11892-011-0238-3

20. Clinical guidelines of the Ministry of Health of Russia «Gestational diabetes mellitus». Moscow, 2016. (in Russian)

21. Rebrova O.Yu. Statistical analysis of medical data. Application of the STATIS-TICA application package. Moscow: Mediasfera, 2003.312 p. (in Russian)

22. Radzinsky V.E. et al. Pregravid preparation: clinical protocol. Moscow: Editorial office of StatusPraesens, 2016.80 p. (in Russian)

23. Li M., Li Sh., Chavarro J.E., Gaskins A.J., Ley S.H. et al. Prepregnancy Habitual Intakes of Total, Supplemental, and Food Folate and Risk of Gestational Diabetes Mellitus: A Prospective Cohort Study. Diabetes Care. 2019. dc182198. DOI: https://doi.org/10.2337/dc18-2198

24. Carlson S.E. Docosahexaenoic acid supplementation in pregnancy and lactation. Am J Clin Nutr. 2009; 89 (2): 678-84. PMID: 19116324.

25. Pena H.R., de Lima M.C., Brandt K.G., de Antunes M.M., da Silva G.A. Influence of preeclampsia and gestational obesity in maternal and newborn levels of vitamin D. BMC Pregnancy Childbirth. 2015; 15: 112.

26. Sobota-Grzeszyk A., Kuzmicki M., Szamatowicz J. Myoinositol in the Prevention of Gestational Diabetes Mellitus: Is It Sensible? J Diabetes Res. Vol. 2019. Article ID 3915253, 5 p. DOI: https://doi.org/10.1155/2019/3915253

27. Klingler M. et al. The effect of docosahexaenoic acid and folic acid supplementation on placental apoptosis and proliferation. Br J Nutr. 2006; 96 (1): 182-90.

28. Razavi, M., Jamilian, M., Samimi, M. et al. The effects of vitamin D and omega-3 fatty acids co-supplementation on biomarkers of inflammation, oxidative stress and pregnancy outcomes in patients with gestational diabetes. Nutr Metab. 2017; 14 (80). DOI: https://doi.org/10.1186/s12986-017-0236-9

29. D’Anna R, Di Benedetto A., Scilipoti A. Myo-inositol supplementation for prevention of gestational diabetes in obese pregnant women: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2015; 126 (2): 310-5.

30. Santamaria A., Di Benedetto A., Petrella E. et al. Myo-inositol may prevent gestational diabetes onset in overweight women: a randomized, controlled trial. J Matern. Fetal Neonatal Med. 2016; 29 (19): 3234-37.

31. Farren M., Daly N., McKeating A., Kinsley B., Turner M.J., Daly S. The prevention of gestational diabetes mellitus with antenatal oral inositol supplementation: a randomized controlled trial. Diabetes Care. 2017; 40 (6): 759-63.

32. Griffith R.J., Alsweiler J., Moore A.E. et al. Interventions to prevent women from developing gestational diabetes mellitus: An overview of Cochrane reviews Cochrane Database Syst Rev. 2020; 6. Art. N CD012394 [Epub ahead of print]. PMID: 32639044.

33. Pintaudi B., Di Vieste G., Bonomo M. The effectiveness of myo-inositol and D-chiro inositol treatment in type 2 diabetes. Int. J. Endocrinol. 2016; 2016. Article ID 9132052, 5 p. DOI: https://doi.org/10.1155/2016/9132052

34. Nordio M., Proietti E. The Combined therapy with myo-inositol and D-Chiro-inositol reduces the risk of metabolic disease in PCOS overweight patients compared to myo-inositol supplementation alone Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012; 16 (5): 575-81.

35. 35. Aktifert Gino, instructions: https://www.rlsnet.ru/baa_tn_id_100042.htm (in Russian)

36. Clinical guidelines «Polycystic ovary syndrome in reproductive age (modern approaches to diagnosis and treatment)» dated 07.15.2016. (in Russian)

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)