Cytomegalovirus infection in pregnant women and newborns: epidemiological analysis, new approaches to diagnosis and treatment

• Vasily I. Shakhgildyan
• Elizaveta P. Alexandrova
• Nadezhda V. Kozyrina
• Olga Yu. Shipulina
• Elvira A. Domonova
• Nataliia V. Shakhgildian

Abstract

We studied the incidence of cytomegalovirus (CMV) infection from 2008-2018 in different categories of patients based on the official health statistics, as well as incidence and lethality in patients with congenital CMV (cCMV). We identified a huge discrepancy in the number of officially reported cases of CMV infection in pregnancy and cCMV compared with the actual figures. The frequency of CMV detection, diagnostic and prognostic values of laboratory markers of acute primary and non-primary active CMV in pregnancy and cCMV are presented. The presence of CMV DNA in maternal Leukocytes was proved to be a risk factor of infection transmission to the fetus. Moreover, we present the analysis of the available treatment options of maternal and fetal infection and discuss the benefits of valganciclovir and CMV immunoglobulins therapy in both primary and non-primary maternal CMV infection and cCMV in infants.

Keywords:active CMV, pregnancy, valganciclovir, Neocytotect

Благодаря отлаженной системе медицинского наблюдения беременной и ее новорожденного, своевременному терапевтическому и хирургическому вмешательству, проведению генетических исследований, многие проблемы, связанные с сохранением здоровья будущей матери и младенца, в настоящее время решены. Тем не менее количество внутриутробных патологий, пороков развития, уровень младенческой смертности в нашей стране остаются относительно высокими. Показатель младенческой смертности, составивший, по данным Росстата, в 2018 г. 5,1V, в 2019 г. - 4,9V, превышает таковой в ведущих европейских странах [1, 2]. В целом в России в 2018 г. умерли 8171, в 2019 г. - 7337 детей в возрасте до 1 года. Основными причинами их смерти были состояния, возникающие в перинатальном периоде, и врожденные аномалии (71,5%), доля инфекционных и паразитарных заболеваний составила 3,4% случаев [3].

В качестве причины тяжелой патологии и смерти плода и новорожденного, глубоких неврологических и психических нарушений у детей более старшего возраста, безусловно, существенное значение имеют внутриутробные инфекции (ВУИ), или инфекции перинатального периода. Спектр антенатальной и интранатальной инфекционной патологии не ограничивается вирусными гепатитами, сифилисом и краснухой, обследование на маркеры которых рекомендовано у беременных; сюда входят токсоплазмоз, листериоз, вирус простого герпеса (ВПГ)-1, 2 и вирус Varicella Zoster (ВВЗ), вопросы диагностики и лечения которых во многом решены, но включают инфекции, вызванные цитомегаловирусом (ЦМВ), вирусом герпеса человека (ВГЧ)-6, парвовирусом В19, роль которых в структуре врожденной патологии и ранней смертности детей не оспаривается, но своевременная диагностика и обоснованное лечение во время беременности и у новорожденного ни в зарубежных странах, ни в России не отлажены. Отметим, что среди специалистов ведется постоянная дискуссия о необходимом спектре обследования беременных и младенцев на маркеры инфекционной патологии, вызывает большие трудности интерпретация результатов специфических методов исследований, во многом не ясны критерии начала и эффективности этиотропной терапии. Процент расшифровки диагноза "ВУИ" у новорожденных и детей младшего возраста низок, установление этиологии органной патологии даже при посмертных исследованиях редко. В профильных медицинских учреждениях, перинатальных центрах достоверный учет врожденных инфекций отсутствует.

Все это в полной мере относится к цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) - самой частой и часто тяжелой врожденной инфекционной патологии [4-8]. По тератогенной значимости ЦМВ занимает 2-е место после вируса краснухи. ЦМВ - основная причина врожденных пороков, задержки психического и умственного развития у детей раннего возраста, не имеющих хромосомных нарушений [9]. ЦМВИ - главная причина врожденной, не связанной с генетическими нарушениями сенсорно-невральной потери слуха [7, 8, 10]. Около 20-30% детей с клинически выраженной ЦМВИ погибают в первые годы жизни (две трети - в первые 12 мес жизни), у 50-80% выживших развиваются поздние неврологические осложнения [5, 10]. По данным ДКБ ДЗМ им. З.А. Башляевой, за 10-летний период 5,3% умерших детей в возрасте до 1 года имели ЦМВ-патологию [11]. Даже при бессимптомном течении инфекции антенатальное заражение ЦМВ в 3-16% случаев может привести к формированию поздних неврологических и нейрокогнитивных осложнений в виде задержки физического и умственного развития, сложности в обучении, нейросенсорных нарушений, судорожных расстройств, выраженного снижения слуха, атрофии зрительного нерва [4, 5, 7, 8, 10]. Около 10% всех случаев детского церебрального паралича, 10% случаев развития эпилепсии, расстройства аутистического спектра, нарушения развития речи связаны с ЦМВ [8, 12, 13].

В настоящее время у врачей различных специальностей отсутствует четкое представление об актуальности проблемы ЦМВИ среди детей и взрослых. Не проведен анализ официальной медицинской статистики за последние годы по заболеваемости ЦМВИ у различных категорий больных. Достоверное число рожденных детей с антенатальной ЦМВИ в регионах страны остается неизвестным. Частота и спектр отдаленных последствий врожденной ЦМВИ не изучаются, эта проблема находится вне поля ответственности акушеров-гинекологов, неонатологов, инфекционистов, а врачи-педиатры, наблюдая детей с подобной патологией, уже во многом бессильны. Матери около 50-70% детей с врожденной ЦМВИ имеют антитела к вирусу до наступления беременности, при этом критерии постановки диагноза вторичной активной ЦМВИ за счет реинфицирования или реинфекции вирусом размыты, показания для назначения этиотропной терапии при активной ЦМВИ у беременных для акушеров-гинекологов и при врожденной ЦМВИ у младенцев для неонатологов неясны [14-16]. Цели работы - анализ форм государственной статистики за последние годы по заболеваемости ЦМВИ различных категорий больных, установление подходов к диагностике и лечению активной ЦМВИ у беременных и врожденной формы инфекции у детей.

Материал и методы

Изучены статистические данные, изложенные в государственных докладах "О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации" за 2003, 2009, 2010 гг., форме 2 федерального статистического наблюдения "Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях" за 2008-2018 гг. Также за 2009-2018 гг. проанализированы данные автоматизированной информационной системы отдела регистрации и учета инфекционных болезней (АИС "ОРУИ Б") Управления Роспотребнадзора по г. Москве, задачей внедрения которой является совершенствование регистрации и учета инфекционных и паразитарных заболеваний медицинскими организациями государственной системы здравоохранения г. Москвы.

Изложены результаты наблюдения 130 беременных ВИЧ-инфицированных и 128 рожденных ими детей. Женщины наблюдались в МГЦ СПИД, родовспоможение осуществляли в родильном доме ИКБ № 2 ДЗМ. Средний возраст составил 21,9+2,3 года. Ни у одной из беременных не было серьезных клинических проявлений ВИЧ-инфекции, в 95,5% случаев не было лабораторных признаков иммунодефицита (число CD4⁺-клеток составило 790±350/мкл, при норме 600-1900 кл/мкл). Отсутствие выраженных иммунологических нарушений у наблюдаемых женщин в определенной степени позволяет экстраполировать изложенные результаты работы на контингент женщин, не инфицированных ВИЧ. Химиопрофилактика вертикальной передачи ВИЧ проведена всем женщинам и новорожденным. У большинства женщин беременность протекала без существенных патологических отклонений, но в 2 случаях имели место спонтанный аборт и внутриутробная гибель плода. Роды у женщин проходили естественным путем, лишь в 3 случаях было проведено кесарево сечение. Среди 128 новорожденных 18 (14,1%) родились недоношенными с признаками внутриутробной гипотрофии. Все дети находились на искусственном вскармливании.

Обследование беременной и ее новорожденного включало исследование крови на наличие антител к ЦМВ классов 1дМ и IgG (с определением количества и авидности), исследование слюны, мочи и лейкоцитов крови на наличие ДНК ЦМВ. Большинство женщин (86) прошли обследование однократно, 33 - двукратно, 11 - троекратно (в каждом триместре беременности). Новорожденные были обследованы в возрасте 1 нед и 1 мес. У 30 женщин был исследован соскоб из цервикального канала на наличие ДНК ЦМВ. Дополнительно определяли ДНК ЦМВ в соскобах из цервикального канала 95 ВИЧ-инфицированных небеременных женщин.

Серологические исследования выполняли методом иммунофермениного анализа (ИФА) с использованием коммерческих диагностических наборов, согласно инструкциям, прилагаемым к ним. Качественное определение ДНК ЦМВ в цельной крови, моче, слюне, соскобах из цервикального канала проводили с использованием ПЦР-тест-систем производства ФБУН "ЦНИИ эпидемиологии" Роспотребнадзора.

Подтверждением диагноза врожденной ЦМВИ (антенатального заражения вирусом) служило выявление ДНК ЦМВ в крови или моче ребенка в первые 7 дней его жизни. Интранатальное заражение плода подтверждалось обнаружение ДНК ЦМВ в крови или моче ребенка в возрасте 1 мес при отсутствии вируса в биологических жидкостях в более ранние сроки [8].

Положительное прогностическое значение лабораторного признака определяли согласно формуле:

100% × ИП/(ИП + ЛП);

отрицательное прогностическое значение - по формуле:

100% × ИО/(ИО + ЛО),

где ИО - истинно-отрицательное значение, ИП - истинноположительное, ЛП - ложноположительное, ЛО - ложноотрицательное значение. Соответственно по каждому лабораторному параметру были составлены следующие группы: с истинно-положительным (ИП) в отношении диагноза ЦМВИ значением маркера, когда присутствовал и лабораторный маркер у беременной, и врожденная ЦМВИ у ребенка; с ложноположительным значением (ЛП), когда имелся лабораторный маркер, но отсутствовала врожденная ЦМВИ; с истинно-отрицательным значением (ИО), когда отсутствовали и лабораторный маркер, и врожденная ЦМВИ; с ложноотрицательным значением (ЛО) - не выявлено лабораторного маркера, но имелась врожденная ЦМВИ [17].

Результаты и обсуждение

Согласно данным Федерального центра Госсанэпиднадзора Минздрава России, регистрируемая заболеваемость ЦМВИ в России в 2003 г. составляла 0,79 на 100 тыс. населения, что в 2,3 раза выше по сравнению с 1995 г. и в 15,8 раза по сравнению с 1991 г. По данным Роспотребнадзора, в 2010 г. по сравнению с 2009 г. возросла заболеваемость по 29 инфекционным и 7 паразитарным болезням, в частности ЦМВИ - на 30,5% (сходный показатель был у кори - 29%). Показатели заболеваемости ЦМВИ в Государственных докладах Роспотребнадзора за последние годы не приводятся.

Согласно данным Росстата, в целом заболеваемость совокупного населения ЦМВИ в России за 2008-2018 гг. оставалась на сравнительно невысоких уровнях: 2008 г. - 1,21; 2013 г. - 2,09; 2016 г. - 1,58; 2018 г. - 1,38, в Москве - 0,77; 3,98; 4,58; 6,02 соответственно. Заболеваемость детей выше, чем заболеваемость взрослых; наибольшая - у детей до 1 года (2008 г. - 30,47; 2013 г. - 36,8; 2018 г. - 13,02). Следует отметить, что за 2017-2018 гг. удельный вес заболевших взрослых превышает удельный вес заболевших детей (2018 г. - 55,51 и 44,49 соответственно). За 2010-2018 гг. в РФ официально зарегистрировано 22 240 случаев заболеваний ЦМВИ, в том числе в 2018 г. - 2023 случаев. Реальное число больных ЦМВИ, как детей, так и взрослых, во много раз превышает количество зарегистрированных случаев заболевания.

Показатели ежегодной заболеваемости врожденной ЦМВИ в РФ за 2008-2018 гг. представлены на рис. 1. Как видно, они имеют тенденцию к снижению с 0,15 в 2008 г. до 0,09 на 100 тыс. населения в 2018 г. Достоверный спад отмечен в 2013 (0,12), 2017 (0,12) и 2018 (0,09) гг. Показатели ежегодной летальности при врожденной ЦМВИ в РФ за период 2009-2018 гг. представлены на рис. 2. Пики летальности на соответствующем графике приходятся на 2013 (5,75) и 2017 (2,75) гг.

Рис. 1. Ежегодная заболеваемость врожденной цитомегаловирусной инфекции в Российской Федерации с 2008 по 2018 г.

Рис. 2. Ежегодная летальность при врожденной цитомегаловирусной инфекции в Российской Федерации за 2009-2019 гг.

По данным форм федерального статистического наблюдения № 2, с 2009 по 2018 г. в Москве зарегистрировано лишь 63 случая врожденной ЦМВИ. В АИС "ОРУИБ" за тот же период зафиксировано еще меньше - 15 случаев. Такая разница в показателях обусловлена тем, что в систему зачастую вносят только предварительные диагнозы ("врожденная инфекция неуточненная", "пневмония неясной этиологии") без фиксации окончательного диагноза и данных лабораторных исследований в отношении врожденной ЦМВИ. Следует также отметить, что многие частные клиники в Москве этой программы до сих пор не имеют. Регистрация всех случаев врожденной ЦМВИ необходима для точной оценки эпидемиологической ситуации в отношении этой инфекции в РФ и адекватности принимаемых мер по ранней диагностики и лечению болезни.

На сегодня количество зарегистрированных случаев болезни ничтожно по сравнению с расчетным числом заболеваний как острой ЦМВИ у беременных, так и врожденной ЦМВИ у младенцев. ЦМВИ - классическая врожденная инфекция, частота которой составляет 0,2-2,2% среди всех родившихся младенцев [5, 9, 18]. Около 10-15% из них имеют выраженную клиническую симптоматику [5, 19, 20]. В США с населением 315 млн чел. ежегодно рождаются 20 000-40 000 ЦМВ-инфицированных детей; в Германии (82 млн чел.) - 700-1400 младенцев [5, 9]. Достоверные статистические данные по частоте передачи ЦМВ от матери плоду и частоте врожденной ЦМВИ в России (147 млн чел.) отсутствуют. Учитывая, что количество родов в 2019 г. в РФ насчитывало 1 648 954, в Москве - 137 355, а частота врожденной ЦМВИ в среднем составляет 0,5-1% среди живых новорожденных, количество младенцев, антенатально инфицированных ЦМВ, в отчетном году должно варьировать от 8000 до 16 000 в стране и от 700 до 1400 в Москве, из них 800-1600 и 70-140 должны иметь клинически выраженную форму болезни. Эти данные многократно превышают количество зарегистрированных случаев врожденной ЦМВИ.

В настоящее время в большинстве европейских стран, США и Канаде проведение скринингового серологического обследования беременных не рекомендовано [6, 21]. Это связано с относительно невысокой частотой острой ЦМВИ у беременных и врожденной ЦМВИ, невысокими диагностическими чувствительностью и специфичностью наличия анти-ЦМВ 1дМ в крови беременных, возможностью заражения плода и развития тяжелой патологии вследствие реинфекции или реактивации ЦМВ у серопозитивных матерей, умеренной эффективностью или небезопасностью, высокой ценой существующих терапевтических тактик при активной ЦМВИ у беременных, отсутствием вакцины против ЦМВИ. Считается, что скрининг на антитела к ЦМВ целесообразен лишь при выявлении клинических симптомов инфекционной патологии у беременной; наличии патологических отклонений по данным ультразвукового исследования (УЗИ) плода; в случаях работы беременных в детских дошкольных учреждениях, в качестве врачей и медицинских сестер отделения детских стационаров; при наличии в семье старших детей в возрасте 2-3 лет или до 6 лет при посещении ими детского сада. Плановое обследование беременных на наличие антител к ЦМВ не рекомендовано в приказе Минздрава России от 01.11.2012 № 572н "Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю "Акушерство и гинекология" (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)" (приложение 5), клинических рекомендациях "Нормальная беременность" (ID288), утвержденных Минздравом России в 2019 г. [22].

В то же время в ряде стран (Италии, Израиле, Японии), а также в реальной клинической практике в России мониторинг на наличие антител к ЦМВ у беременных проводят в широких масштабах, и многие авторы считают целесообразным проведение серологического обследования на ранних сроках беременности [11, 24-28]. A. Cahill и др. (2009) в своей работе показали фармакоэкономическую эффективность скринингового обследования на ЦМВИ беременных, выявления острого заражения, применения анти-ЦМВ иммуноглобулина и снижения на 47% частоты клинически выраженной врожденной ЦМВИ [29]. Врожденная ЦМВИ имеет место примерно у 6-7 из 1000 младенцев, т.е. частота этой серьезной по своим последствиям инфекции выше по сравнению с заболеваниями, вызванных стрептококком группы В (0,7 на 1000) и синдромом Дауна (1,1 на 1000 младенцев), скрининг на которые рекомендован в обязательном порядке [30].

В настоящее время в экономически развитых странах уровень серопозитивности по ЦМВ (наличия в крови анти-ЦМВ IgG) находится в пределах 40-50%, в странах Латинской Америки, Азиатского региона - около 88-95% [7, 18]. В разных регионах России, по данным отдельных исследований, показатель изменяется от 50 до 90%. Подавляющее большинство (96,9%) наблюдаемых нами ВИЧ-инфицированных беременных имели в крови анти-ЦМВ IgG [31]. В то же время при обследовании около 300 ВИЧ-отрицательных беременных в клиническом госпитале Лапино "Мать и дитя" наличие анти-ЦМВ IgG в крови установлено лишь в 52% случаев. Соответственно от 10 до 50% молодых женщин имеют риск первичного инфицирования ЦМВ. Ежегодный риск заражения вирусом составляет около 6% [8]. Острая ЦМВИ отмечается у 0,7-4% (в среднем 2%) беременных с высокой частотой передачи плоду вируса 35-40% (от 24 до 75%) [7, 8, 10, 32].

Следовательно, обследование беременных на наличие антител к ЦМВ важно и для выявления отсутствия в крови анти-ЦМВ IgG, установления риска первичного инфицирования вирусом женщины и антенатального заражения ребенка. Показано, что знание беременной своего серонегативного по ЦМВ статуса, проведение консультирования по мерам профилактики первичного заражения ЦМВ, соблюдение женщиной необходимых профилактических мер [использование при половых контактах барьерных контрацептивов, соблюдение правил личной гигиены (мыть руки с мылом в течение 15-20 с) после прикосновения к дверными ручкам, смены пеленок или подгузников, прикосновения к игрушкам, испачканным слюной или мочой детей, мытья и кормления детей; запрещение доедать или допивать за детьми, пользоваться с ними одной посудой, облизывать соску, целовать в губы детей грудного возраста, которые могут выделять вирус со слюной] достоверно снижает частоту сероконверсии на протяжении беременности [8]. По данным французских исследователей, частота сероконверсии у 2500 серонегативных беременных, имевших старших детей в возрасте до 6 лет, наблюдавшихся с 12-й недели беременности в течение 36 нед и соблюдавших указанные профилактические меры, составила только 0,2% за указанный период наблюдения [16]. Следует рекомендовать временный перевод серонегативных беременных на работу, не связанную с опасностью их инфицирования. Подобные меры профилактики актуальны и для серопозитивных беременных для предотвращения повторного заражения ЦМВ. При отсутствии в крови анти-ЦМВ IgG необходимо повторять исследование на наличие антител IgG и IgМ в каждом триместре беременности.

Важно, что клинические признаки острой ЦМВИ у беременных неспецифичны и в трети случаев отсутствуют вовсе. УЗИ плода имеет относительно низкую (50-60%) диагностическую чувствительность, не позволяя выявить все поражения (например, органов слуха, зрения), а при обнаружении патологии головного мозга, пороков развития терапевтическое вмешательство уже малоэффективно [8, 32, 33-35]. Однако специалисты, выступающие против планового обследования беременных на маркеры ЦМВИ, не дают ответа на вопрос, как без лабораторного скрининга своевременно выявить первичное или повторное заражение ЦМВ либо реактивацию вируса у беременной, как предотвратить заражение плода или снизить его последствия. По данным американских коллег, финансовая нагрузка по ведению ребенка с врожденной ЦМВИ может достигать 800 000 долларов США в год, что существенно выше затрат на диагностику и лечение будущей матери с острой или вторичной активной ЦМВИ.

Выявление клинических и лабораторных признаков острой инфекционной патологии (лихорадка, слабость, головная боль, артралгии/миалгии, ринит, фарингит, кашель, повышение активности печеночных ферментов, лимфоцитоз, моноцитоз) и/или ультразвуковые признаки внутриутробного инфицирования (много- или маловодие, утолщение плаценты, внутриутробная задержка роста плода, микро- или гидроцефалия, вентрикуломегалия и перивентикулярная кальцификация, церебральные кисты, гепатоспленомегалия, псевдомекониальная непроходимость кишечника, асцит, гидроторакс, гидроперикард, водянка плода), безусловно, требуют внепланового обследования матери на маркеры инфекционных болезней, в частности ЦМВИ, но ведущая роль в раннем выявлении первичного или повторного заражения вирусом либо его реактивации у беременной принадлежит плановой специфической лабораторной диагностике [8, 11, 34, 35].

Среди наблюдаемых нами беременных регулярно выявляются случаи определения серологических маркеров острой или недавней ЦМВИ без каких-либо клинических проявлений, и именно плановое обследование дает возможность своевременно назначать соответствующую терапию с положительным эффектом. В первую очередь серологическое обследование показано беременным в возрасте до 25 лет, имеющим старших детей в возрасте до 6 лет, проживающим с членами семьи в одной комнате, женщинам, работа которых связана с уходом за детьми. Принципиально важно провести первое исследование на наличие антител IgG и IgN к ЦМВ на сроке гестации до 15 нед.

Вопрос лабораторного подтверждения острой ЦМВИ не требует подробного обсуждения. Основаниями для установления первичного заражения вирусом служат наличие анти-ЦМВ IgМ при отсутствии анти-ЦМВ IgG, факт сероконверсии по анти-ЦМВ IgG (выявление антител класса IgG в крови при их отсутствии ранее), определение низко-авидных анти-ЦМВ IgG, свидетельствующих о заражении возбудителем в течении последних 12-16 нед [36, 37]. Количество анти-ЦМВ IgG очень слабо коррелирует с недавним инфицированием вирусом или его степенью активности [31, 38]. Учитывая возможные ложноположительные результаты присутствия IgМ в крови у беременных при использовании метода ИФА, изолированное выявление анти-ЦМВ IgМ недостаточно для установления первичной ЦМВИ и должно подтверждаться фактом сероконверсии, наличием

ДНК ЦМВ в крови или моче [8, 36]. Также целесообразно все шире внедрять метод иммунохемилюминесцентного анализа (ИХЛА) для определения анти-ЦМВ IgM, обладающего лучшими показателями аналитической чувствительности и специфичности по сравнению с методом ИФА и дающего соответственно меньше ложноположительных или ложноотрицательных результатов [36]. При обследовании нами ВИЧ-инфицированных беременных у 96% количество антител IgG было низким, у 94,6% анти-ЦМВ IgG были высоко-авидными. Специфические антитела класса IgM присутствовали только у 1,5% беременных, причем в обоих случаях - на фоне высокоавидных анти-ЦМВ IgG, что предполагало не первичное заражение, а возможную реактивацию или реинфекцию ЦМВ.

При острой ЦМВИ определение ДНК вируса в биоматериалах имеет меньшее диагностическое значение по сравнению с серологическими маркерами. Чувствительность наличия ДНК ЦМВ в клетках крови составляет около 100% в 1-й месяц развития острой ЦМВИ, но существенно снижается через 30 дней от момента ее выявления. ДНК ЦМВ в моче присутствует дольше, но диагностическая сила этого маркера существенно меньше. Определение ДНК ЦМВ в слюне клинического и прогностического значения не имеет, но свидетельствует об инфицированности женщины. Отметим, что наличие ДНК в биоматериалах при обнаружении 1дМ в крови, но отсутствии IgG подтверждает наличие первичной ЦМВИ и требует незамедлительного начала этиотропной терапии.

Следует обратить особое внимание на то, что цель обследования беременной на маркеры ЦМВИ не может заключаться только в исключении или подтверждении острой инфекции. Риск антенатального заражения ребенка ЦМВ при повторном инфицировании вирусом или его реактивации детально не изучен. Считается, что он составляет 1-2%, по-видимому, при реинфекции выше [39]. И хотя вероятность заражения ЦМВ плода существенно ниже, чем при первичной инфекции, вторичная активная ЦМВИ (особенно реинфекция вирусом) также может приводить к тяжелой врожденной ЦМВИ. Процент манифестации болезни, тяжесть течения антенатальной ЦМВИ, риск осложнений и отдаленных последствий, в частности потери слуха у ребенка, не зависит от того, было заражение матери первичным или имели место реинфекция, реактивация вируса [7, 8, 16, 19, 20]. Более того, учитывая, что вторичная инфекция встречается существенно чаще, чем первичная, большинство случаев заражения плода связано именно с повторным инфицированием ЦМВ матери или его реактивацией. Не менее чем у 50-70% детей с врожденной ЦМВИ матери имеют высокоавидные анти-ЦМВ IgG [32, 40]. Согласно опубликованным в J. Inf. Des. (2018) данным, из 1952 наблюдаемых беременных лишь 38 (1,9%) были серонегативны, дети обследованы у 1521 женщины. Врожденная ЦМВИ диагностирована у 9 (0,6%) детей: 1 (2,8%) из 36 серонегативных и 8 (0,5%) из 1485 серопозитивных. Следовательно, хотя риск антенатального заражения плода был выше при первичной ЦМВИ у беременной, у 8 из 9 младенцев с врожденной ЦМВИ (88,9% случаев) матери были серопозитивны до беременности и не имели острую ЦМВИ [41].

При диагностике вторичной активной ЦМВИ у беременных специфические серологические маркеры имеют низкое значение. Анти-ЦМВ IgM в большинстве случаев отсутствует, авидность IgG высокая, а достоверной связи между количеством анти-ЦМВ IgG и степенью активности вируса не установлено. Соответственно необходимо использовать методы прямого выявления вируса (его антигенов, ДНК) для установления факта активной репликации ЦМВ.

Клиническое и прогностическое значение наличия ДНК ЦМВ в различных биологических жидкостях неодинаково. Присутствие возбудителя в слюне, имеющее место у 20-30% здоровых беременных, является лишь маркером инфицированности и не свидетельствует о существенной вирусной активности, не коррелирует с риском заражения плода. Проведение данного исследования у беременных не показано, кроме случая выявления наличия анти-ЦМВ IgМ при отсутствии анти-ЦМВ IgG. Наличие ДНК ЦМВ в моче доказывает факт заражения и определенную вирусную активность, но вследствие длительного, до нескольких месяцев, обнаружения вируса в моче после заражения данный маркер не может быть единственным лабораторным критерием активной ЦМВИ, тем более ЦМВ-болезни, и требует дополнительных исследований. ДНК ЦМВ в моче выявляют у 3-10% здоровых беременных [28]. Наиболее важное диагностическое значение имеет обнаружение ДНК ЦМВ в крови. Результаты многих работ, в том числе и наших, показали, что выявление ДНК ЦМВ в высокой концентрации в лейкоцитах крови и плазме свидетельствует о высокоактивной репликации вируса и его роли в имеющейся органной патологии [42]. Основным показателем вторичной активной ЦМВИ у беременных является наличие ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови [7, 31, 35].

Согласно проведенному нами исследованию, ДНК ЦМВ была выявлена в слюне у 24,6%, моче - у 18,5%, в лейкоцитах крови - у 9,2% беременных. Вероятность выявления ДНК ЦМВ в биологических жидкостях (прежде всего в моче и крови) зависела от кратности обследования и была выше при повторении исследования в следующем триместре беременности. При проведении 190 комплексных исследований слюны, мочи и крови на наличие ДНК ЦМВ вирус не был обнаружен ни в одной биологической жидкости в 69,4% случаев (132 человека), присутствовал только в слюне в 26 (13,7%), моче - в 16 (8,4%), клетках крови - в 5 (2,6%) случаях; в 11 (5,8%) случаях ДНК ЦМВ была выявлена как в моче, так и в крови. Корреляции между наличием в крови анти-ЦМВ IgM, низкоавидных IgG антител, высоких значений анти-ЦМВ IgG и присутствием ДНК ЦМВ в слюне, моче или крови беременных не установлено.

В нашем исследовании факт трансплацентарного инфицирования ЦМВ плода был доказан в 11 случаях: самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках (1), гибель плода (1) (с обнаружением ДНК ЦМВ в аутопсийных материалах), выявление ДНК ЦМВ в крови или моче на 1-й неделе жизни ребенка (9 детей). Среди них 1 ребенок был недоношенным, родившимся на сроке 29 нед беременности, 3 имели признаки гипотрофии I-II степени. В 8 случаях диагностирована внутриутробная гипоксия, чаще проявляющаяся синдромом возбуждения, в 2 случаях имел место синдром дыхательных расстройств, у 2 детей - общий отечный синдром. Состояние 3 младенцев расценивалось по шкале Апгар <6 баллов. В 1-е сутки после рождения 4 ребенка имели тяжелое состояние, 4 ребенка - состояние средней тяжести.

Соответственно антенатальное заражение ЦМВ диагностировано в 8,5% случаев, а врожденная ЦМВИ - среди родившихся живыми детей в 7% случаев. Антенатальное инфицирование плода установлено у 21,9% женщин, имевших ДНК ЦМВ в слюне, 29,2% беременных с ДНК ЦМВ в моче и 58,3% женщин с наличием ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови. Отметим, что заражения плода не было ни в одном случае с наличием ДНК ЦМВ лишь в слюне, но имело место при содержании ДНК вируса только в моче или только в крови.

Положительное и отрицательное значение лабораторных признаков активной репликации ЦМВ как факторов риска врожденной ЦМВИ показаны в табл. 1. Отрицательное прогностическое значение различных лабораторных маркеров ЦМВИ было высоким. Так, риск трансплацентарного заражения плода ЦМВ составил <4%, если мать не имела в крови или моче ДНК вируса. Вместе с тем положительное прогностическое значение таких лабораторных критериев, как высокое количество анти-ЦМВ IgG, присутствие ЦМВ в слюне для определения риска заражения плода ЦМВ, оказалось низким. Умеренную прогностическую ценность имели низкая авидность анти-ЦМВ IgG, обнаружение специфических антител класса 1дМ в крови, наличие ДНК ЦМВ в моче. Вероятность антенатального заражения плода возрастала при сочетании наличия ДНК ЦМВ в моче и анти-ЦМВ 1дМ в крови матери. Наиболее высокое и решающее положительное прогностическое значение имело наличие ДНК ЦМВ в клетках крови. В этом случае 58,3% женщин родили инфицированных ЦМВ детей. Согласно другим работам, в 47,6% случаях дети оказались инфицированными ЦМВ при наличии ДНК ЦМВ в крови матери [35].

Значение лабораторных маркеров активной репликации цитомегаловируса как факторов риска врожденной ЦМВ-инфекции

Помимо качественного выявления ДНК вируса в биоматериалах, еще большее диагностическое значение принадлежит количественной оценке содержания ДНК ЦМВ в крови и моче. Концентрация ДНК ЦМВ в соответствующих материалах, возможно, является ключом к разрешению многих вопросов, касающихся определения риска врожденной ЦМВИ [42]. Следовательно, по крайней мере при наличии эпидемиологических, клинических, ультразвуковых, лабораторных признаков инфекционного неблагополучия во время беременности необходимо проводить не только исследование крови на серологические маркеры ЦМВИ, но и анализы крови и мочи на наличие ДНК ЦМВ при возможности с количественной оценкой содержания вируса. К сожалению, у акушеров-гинекологов настороженность в отношении вторичной активной ЦМВИ у беременных практически отсутствует. В действующих протоколах и рекомендациях по ведению беременных обследование крови и мочи на наличие ДНК ЦМВ, как и определение антител IgG и IgM к ЦМВ, не предусмотрены.

В материалах соскобов из цервикального канала ДНК ЦМВ присутствовала у 10 из 30 наблюдаемых нами ВИЧ-положительных беременных (33,3% случаев). Отметим, что при обследовании 95 ВИЧ-инфицированных небеременных женщин ДНК ЦМВ в цервикальном канале была выявлена лишь у 9 (9,5%) человек. Результаты параллельных 30 исследований на присутствие ДНК вируса в моче и соскобах из цервикального канала совпали лишь у половины пациентов: 5 случаев - идентичный положительный ответ, 11 - отрицательный. У 5 женщин ДНК ЦМВ была выявлена только в моче, у 9 - только в биопсийном материале.

Клиническое значение качественного выявления ДНК ЦМВ в цервикальном канале или в вагинальном секрете спорно, необходимость принятия терапевтических мер сомнительна. ЦМВ может обусловливать урогинекологическую патологию, но диагностическая специфичность наличия ДНК ЦМВ не установлена. Присутствие ДНК ЦМВ в соскобе из цервикального канала, во влагалищных секретах есть фактор риска интранатального инфицирования ЦМВ ребенка (риск составляет 50-55%) [43]. Но, учитывая, что при отсутствии выраженных недоношенности и гипотрофии клинические исходы при заражении ребенка во время родов существенно менее выражены и опасны по сравнению с антенатальным заражением, в настоящее время изолированное наличие ДНК ЦМВ в урогенитальном тракте беременной не является достаточным свидетельством высокой репликативной активности ЦМВ и основанием для назначения этиотропной терапии, но служит критерием для дополнительного обследования женщины на наличие лабораторных маркеров острой или активной ЦМВИ, а также обследования младенца для исключения интранатального заражения вирусом.

Среди врачей-клиницистов не утихают споры о терапевтических подходах при выявлении острой или вторичной активной ЦМВИ у беременных. В многочисленных работах отечественных авторов имеют место указания на применение препаратов интерферонового ряда и иммунокорректоров для лечения ЦМВИ. Ни одного полноценного с точки зрения доказательной медицины исследования (рандомизированного, двойного слепого, контролируемого, параллельного, многоцентрового) в отношении эффективности и безопасности иммуномодуляторов и индукторов интерферонов у больных с активной и, тем более, манифестной ЦМВИ проведено не было, уровень доказательности их эффективности и безопасности минимальный. Механизм воздействия

Значение лабораторных маркеров активной репликации цитомегаловируса как факторов риска врожденной ЦМВ-инфекции данных "лекарственных средств" на иммунную систему, противовирусный механизм детально не изучены. Не обоснованы показания о продолжительности применения, разовых и суточных дозах данных "препаратов", а также критерии их эффективности. Данные "препараты" не указаны ни в одних международных или национальных клинических рекомендациях и протоколах стран Европы и США. В Протоколе ведения взрослых больных с цитомегаловирусной инфекцией (исключая больных ВИЧ-инфекцией) (2014) (код протокола 91500), одобренном ННОИ и поддержанном Минздравом России, подобные препараты также не фигурируют. Препараты интерферонового ряда и иммунокорректоры не должны применяться для лечения бессимптомной активной и, тем более, клинически выраженной ЦМВИ у беременных. Доказательства эффективности стандартных поликлональных иммуноглобулинов при активной и манифестной ЦМВИ у беременных не получены, их применение не рекомендовано.

В научной литературе рассматривается возможность использования ацикловира и его аналогов у беременных с наличием ДНК ЦМВ в амниотической жидкости, учитывая успешное и безопасное применение данных препаратов у беременных для лечения и профилактики герпетических инфекций. Но ЦМВ значительно менее чувствителен к ацикловиру, валацикловиру, фамцикловиру, чем вирусы простого герпеса или ВВЗ. В исследованиях по лечению острой ЦМВИ у беременных валацикловир назначали на сроках 22-34 нед беременности, учитывая низкую тропность к нему ЦМВ - длительно (от нескольких недель до 3 мес) и в крайне высоких дозах (8 г/сут), существенно превышающих максимально разрешенные (3 г/сут). Эффективность подобной терапии была различна. В одной работе было зафиксировано уменьшение вирусной нагрузки ЦМВ в пуповинной крови после 1-12 нед лечения, но достоверного снижения риска развития клинических симптомов у родившихся ЦМВ-инфицированных детей не отмечено; в другом исследовании валацикловир при приеме до 90 дней снизил в 10 раз концентрацию ДНК ЦМВ в амниотической жидкости, что привело к меньшей доле манифестной врожденной ЦМВИ (18%) по сравнению с группой контроля (57%); в третьем исследовании при наблюдении 100 беременных назначение вала-цикловира привело к снижению вероятности вертикальной трансмиссии вируса (наличие ДНК ЦМВ в амниотической жидкости в 11,1% в группе валацикловира и в 29,8% случаев в контрольной группе [95% доверительный интервал (ДИ) 0,09-0,90] [10, 44-45]. Применение валацикловира в подобной суточной дозе (8 г) грозит тяжелыми осложнениями со стороны почек, хотя в указанных выше работах серьезных нежелательных явлений не описано. Эффективность валацикловира в максимальных разрешенных дозах для лечения острой ЦМВИ у беременных не показана, определение безопасности дозы препарата 8 г/сут требует дальнейших исследований.

Лекарственными средствами, эффективность которых для лечения ЦМВИ доказана контролируемыми исследованиями, являются препараты прямого противовирусного действия ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет и цидофовир. В настоящее время завершаются исследования по оценке антицитомегаловирусной эффективности и безопасности ряда новых лекарственных средств (в частности, летермовира). Ганцикловир структурно отличается от ацикловира наличием одной карбоксильной боковой цепи, это изменение структуры делает ганцикловир примерно в 50 раз активнее ацикловира в отношении ЦМВ. Валганцикловир представляет собой L-валиновый эфир ганцикловира. В кишечнике и печени валганцикловир быстро и полностью расщепляется на природную аминокислоту валин и ганцикловир. Ганцикловир и валганцикловир являются препаратами выбора для лечения, вторичной профилактики и предупреждения манифестной ЦМВИ у больных ВИЧ-инфекцией, реципиентов органов, у пациентов с иммуносупрессией иной природы. К сожалению, ни один из вышеперечисленных препаратов не разрешен к применению у женщин на сроках гестации до 20 нед, в более поздние сроки беременности рассматривается возможность лечения активной ЦМВИ валганцикловиром, а при тяжелой клинически выраженной ЦМВИ - ганцикловиром [7, 8, 47, 48]. Контролируемых исследований по оценке эффективности и безопасности ганцикловира и валганцикловира у беременных не проведено. Согласно инструкции к препаратам, в эксперименте на животных выявлено мутагенное, тератогенное, сперматоцидное и канцерогенное действие ганцикловира.

В то же время к сегодняшнему дню накоплен значительный клинический опыт применения валганцикловира у беременных, показывающий не только эффективность, но, главное, безопасность для беременной и плода использования препарата. Наш опыт лечения валганцикловиром высокоактивной ЦМВИ у ВИЧ-инфицированных беременных демонстрирует быстрое исчезновение вируса из крови матери, рождение здорового ребенка и отсутствие нежелательных явлений со стороны женщины и новорожденного [49]. Валганцикловир у беременных применяют в стандартной профилактической 900 мг/сут или лечебной дозе 900 мг 2 раза в сутки, длительностью 14 дней. Препарат назначают после 20-й недели беременности при клинически выраженной острой или вторичной ЦМВИ и/или при высокой концентрации ДНК ЦМВ в клетках крови (2,0 Lg и более в 10⁵ лейкоцитах) или наличии ДНК ЦМВ в плазме. Применение валганцикловира возможно только после проведения консультирования беременной, получения ее информированного согласия и решения врачебной комиссии. Прекращение терапии ганцикловиром или валганцикловиром из-за развития побочных эффектов крайне редко (<1% случаев). Среди сотен пролеченных нами больных манифестной ЦМВИ причиной прекращения терапии служили несколько случаев реактивного панкреатита, нейтропении и 1 случай выраженной аллергической реакции.

В связи с неэффективностью иммунокорректоров, препаратов интерферонового ряда, поликлональных иммуноглобулинов и невозможностью по причине небезопасности использования противогерпетических средств, антицито-мегаловирусных препаратов прямого действия на ранних сроках беременности препаратом выбора для лечения острой или вторичной активной ЦМВИ у женщин со сроком гестации до 20 нед является НеоЦитотект^® - гипериммунный антицитомегаловирусный иммуноглобулин (анти-ЦМВ ИГ), из плазмы доноров с высоким титром антител против ЦМВ [51]. В 1 мл препарата содержится 50 мг белков плазмы человека, которые не менее чем на 96% представлены антителами класса IgG. При этом распределение подклассов IgG сходно с плазмой здоровых доноров. Анти-ЦМВ активность 1 мл препарата соответствует 100 анти-ЦМВ единиц (определено по эталонному препарату Института Пауля Эрлиха, Германия). С профилактической целью НеоЦитотект^® успешно применяют у детей с первичным иммунодефицитом, в комбинированной терапии у пациентов после трансплантации органов.

Эффективность препарата у беременных с острой ЦМВИ по-прежнему обсуждается. В исследовании G. Nigro и соавт. (2005) наблюдали 181 беременную с верифицированной первичной ЦМВИ, 68 из них была проведена терапия анти-ЦМВ ИГ. Катамнез наблюдения за детьми составил 2 года. Применение специфического иммуноглобулина позволило в целом более чем в 5 раз снизить частоту врожденной ЦМВИ. При использовании препарата врожденная ЦМВИ реализовалась лишь у 2,7% детей, тогда как в группе сравнения - в 50% случаев [52]. В работе S. Visentin и соавт. (2001) было показано, что 43% детей, матери которых не проходили лечение анти-ЦМВ ИГ на сроке беременности 20-24 нед, страдали тяжелой ЦМВ-болезнью (снижение слуха, неврологические отклонения, некротический энтероколит, хронический гепатит), в то время как проведенная терапия во время беременности снижала данный показатель до 13% [53]. В то же время в ряде работ эффективность анти-ЦМВ ИГ по снижению частоты антенатальной ЦМВИ не продемонстрирована [54, 55], по-видимому, в связи с низкими разовыми дозами и редким (1 раз в месяц) введением препарата, учитывая, что период полувыведения составляет 11 дней, а не 22 дня, как считали ранее [56]. В опубликованных в "Lancet" (2017) принятых методом консенсуса рекомендациях попрофилактике, диагностике и лечению врожденной ЦМВИ у беременных и младенцев было решено воздержаться от рекомендации применять анти-ЦМВ ИГ у беременных с острой ЦМВИ в связи с убедительными, но полученными на малой выборке пациентов результатами по эффективности препарата для снижения риска антенатального заражения плода ЦМВ [6]. Вместе с тем к сегодняшнему дню накоплены результаты исследований, позволяющие сделать вывод, что своевременное применение НеоЦитотекта^® в случаях выявления острой ЦМВИ в I триместре беременности позволяет существенно снизить трансплацентарную трансмиссию ЦМВ и развитие врожденной ЦМВИ [23, 56-58].

Особый интерес представляют результаты исследования, проведенного под руководством K.O. Kagan (2018) [23]. Дизайн исследования предполагал обязательное проведение скрининга женщин на ЦМВИ на ранних сроках беременности - от 5,1 до 14,3 нед (в среднем 9,6 нед), благодаря которому у 40 беременных выявили первичную ЦМВИ. Сразу после установления диагноза назначали НеоЦитотект^®, режим дозирования которого соответствовал 2 мл/кг на введение с интервалом в 2 нед. Терапию начинали не позднее 15-й недели гестации и проводили до 20-й недели беременности или до достижения концентрации анти-ЦМВ-IgG в сыворотке крови не ниже 100 ЕД/мл, при условии, что последнее введение препарата было проведено не менее 7 дней назад. После этого на 20-й неделе беременности исследовали амниотическую жидкость для выявления ЦМВ.

Сразу после рождения детей проводили их обследование на маркеры врожденной ЦМВИ - ДНК или АГ вируса, используя ПЦР или ускоренный культуральный тест для обнаружения возбудителя в пуповинной крови, моче и слюне. Группу сравнения составили 108 женщин, в I триместре инфицированных ЦМВ, но не получивших анти-ЦМВ ИГ и прошедших исследование амниотической жидкости на маркеры ЦМВИ на 20-й неделе беременности. Анализ полученных данных свидетельствовал о том, что введение НеоЦитотекта^®женщинам с первичной ЦМВИ на ранних сроках беременности (начало терапии до 14-й недели гестации и не позднее 4-5 нед после установления факта первичного заражения ЦМВ) позволило своевременно достичь и поддерживать в сыворотке крови эффективную концентрацию анти-ЦМВ IgG, существенно снизить риск внутриутробного инфицирования и риск реализации врожденной ЦМВИ. В группе НеоЦитотекта^® вирус был обнаружен в амниотической жидкости только в 1 из 40 (2,5%) случаев.

Еще 2 детей оказались ЦМВ-инфицированными при обследовании сразу после рождения. Соответственно в основной группе врожденная ЦМВИ имела место у 7,5% (95% ДИ 1,6-20,4) новорожденных, в группе сравнения ее частота составила 35,2% (95% ДИ 1,6-20,4) (p<0,01). Авторы подчеркивают, что проведение скрининга на ранних сроках беременности позволяет своевременно верифицировать первичную ЦМВИ и незамедлительно назначать специфическую иммунотерапию, что и определяет максимальный профилактический эффект НеоЦитотекта^® в снижении риска врожденной ЦМВИ.

Заметим, что, понимая доводы специалистов, не поддерживающих применение анти-ЦМВ ИГ у беременных (недостаточная доказательная база, высокая стоимость препарата), мы не слышим их предложений по терапевтическим действиям в случае выявления острой ЦМВИ у беременной на ранних сроках гестации, какие действия врача, если не лечение НеоЦитотектом^®, позволит снизить риск врожденной глухоты, нарушения зрения, тяжелого отставания в психическом и умственном развитии ребенка? На сегодняшний день анти-ЦМВ ИГ НеоЦитотект^® является даже не препаратом выбора, а единственным препаратом для лечения беременных с острой или вторичной активной ЦМВИ на сроках гестации до 20 нед. Терапию НеоЦитотектом^® следует начинать в максимально короткие сроки после выявления серологических маркеров острой ЦМВИ или ДНК ЦМВ в крови. Если ранее препарат применяли в дозе 1 мл на 1 кг массы тела (100 анти-ЦМВ единиц) за одно введение, то в последних исследованиях НеоЦитотект^® назначают в дозе 2 мл/кг (200 анти-ЦМВ единиц). Препарат вводят внутривенно капельно, курс лечения составляет 3 введения с интервалом 2 нед. Отметим, что для достижения аналогичного эффекта доза стандартного поликлонального иммуноглобулина должна превышать дозу анти-ЦМВ ИГ более чем в 11 раз [11].

Показания для назначения анти-ЦМВ ИГ НеоЦито-текта^® беременным:

■ наличие лабораторных маркеров острой ЦМВИ (первичного заражения вирусом) - появление анти-ЦМВ IgG в крови при их отсутствии ранее (сероконверсия) в сочетании или без анти-ЦМВ IgМ; выявление в крови низкоавидных анти-ЦМВ IgG в сочетании или без анти-ЦМВ IgМ;

■ наличие лабораторных маркеров вторичной активной ЦМВИ (как следствие реинфицирования или реактивации вируса) - выявление ДНК ЦМВ в клетках крови; наличие ДНК ЦМВ в моче в сочетании с анти-ЦМВ 1дМ в крови;

■ наличие ДНК ЦМВ в амниотической жидкости или пуповинной крови.

References

1. The website of the Federal State Statistics Service (Rosstat) “Natural movement of the population in the context of the constituent entities of the Russian Federation”, sections “Infant mortality by the constituent entities of the Russian Federation for January-December 2019”; “Information on mortality of children under 1 year of age due to causes of death in the Russian Federation for January-December 2019”. URL: https://gks.ru/free_doc/2019/demo/edn12-19.htm (in Russian)

2. Site of the Federal State Statistics Service (Rosstat) “Natural movement of the population in the context of the constituent entities of the Russian Federation”, sections: “Infant mortality in the constituent entities of the Russian Federation in January-December 2018”; “Information on mortality of children under 1 year of age due to causes of death in the Russian Federation in January-December 2018”. Moscow: FGBU «TsNIIOIZ» Minzdrava Rossiyskoy Federatsii, 2019: 169 p. (in Russian) URL: https://gks.ru/free_doc/2018/demo/edn12-18.htm (in Russian)

3. The main indicators of the health of mothers and children, the activities of the child welfare and obstetric services in the Russian Federation. Moscow: FSBI «TsNIIOIZ» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 2019.169 p. (in Russian)

4. Degtyarev D.N., Zaplatnikov A.L. Intrauterine infections. Cytomegalovirus infection. In: Neonatology: a national guide. Short edition / ed. N.N. Volodin. Moscow: GEOTAR-Media, 2013: 725-31. (in Russian)

5. Neonatology: in 2 volumes / ed. T.L. Gomella, M.D. Cunningham, F.G. Eyal; transl. from English. ed. D.N. Degtyarev. Moscow: BINOM. Laboratoriya znaniy, 2015: 708 p. (in Russian)

6. Rawlinson W.D., Boppana S.B., Fowler K.B., et al. Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet. 2017; 17 (6): e177-88 [Electronic resource]. URL: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30143-3.

7. Mussi-Pinhata M.M., Yamamoto A.Y. Natural history of congenital cytomegalovirus infection in highly seropositive populations. J Infect Dis. 2020; 221: 15-22.

8. Leruez-Ville M., Foulon I., Pass R., Ville Y. Cytomegalovirus infection during pregnancy: state of the science. Am J Obstet Gynecol. 2020; 9378 (20): 30198-8.

9. Halwachs-Baumann G., Genser B. Die konnatalezytomegalievirusin-fetion. Wien, 2003: 133 p.

10. Полин Р.А., Спитцер А.Р. Секреты неонаталогии и перинатологии. Пер. с англ. под общ. ред. Н.Н. Володина. Moscow: BINOM, 2013: 624 p. (in Russian)

11. Zaplatnikov A.L., Shakhgildyan V.I., Podzolkova N.M. et al. Is it possible to prevent the consequences of congenital cytomegalovirus infection? (the opinion of the obstetrician-gynecologist, neonatologist and infectiolo-gist) // RMJ. Medical Review. 2018. № 10. P. 45-50. (in Russian)

12. Cytomegalovirus infection in children with autism spectrum disorder: systematic review and meta-analysis. J Autism Dev Disord. 2018; 48 (5): 1483-91.

13. Korndewal M.J., Oudesluys-Murphy A.M., Kroes A.C.M., Vos-sen A.C.T.M., de Melker H.E. Congenital cytomegalovirus infection: child development, quality of life and impact on daily life. Pediatr Infect Dis J. 2017; 36 (12): 1141-7.

14. de Vries J.J.C., van Zwet E.W., Dekker F.W., Kroes A.C.M., Ver-kerk P.H., Vossen A.C.T.M. The apparent paradox of maternal seropositivity as a risk factor for congenital cytomegalovirus infection: a population-based prediction model. Rev Med Virol. 2013; 23 (4): 241-9.

15. Wang C., Zhang X., Bialek S., Cannon M.J. Attribution of congenital cytomegalovirus infection to primary versus non-primary maternal infection. Clin Infect Dis. 2011; 52 (2): e11-3.

16. Leruez-Ville M., Magny J.-F., Couderc S., Pichon C., Parodi M., Bus-sieres L., et al. Risk factors for congenital cytomegalovirus infection following primary and nonprimary maternal infection: a prospective neonatal screening study using polymerase chain reaction in saliva. Clin Infect Dis. 2017; 65 (3): 398-404.

17. Lang T.A., Sesik M. How to describe statistics in medicine. Annotated guide for authors, editors and reviewers / transl. from English, edit. by V.P. Leonov. Moscow: Prakticheskaya meditsina, 2011: 480 p. (in Russian)

18. Kenneson A., Cannon M.J. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection. Rev Med Virol. 2007; 17 (4): 253-76.

19. Dollard S.C., Grosse S.D., Ross D.S. New estimates of the prevalence of neurological and sensory sequelae and mortality associated with congenital cytomegalovirus infection. Rev Med Virol. 2007; 17 (5): 355-63.

20. Townsend C.L., Forsgren M., Ahlfors K., Ivarsson S.-A., Tookey P.A., Peckham C.S. Long-term outcomes of congenital cytomegalovirus infection in Sweden and the United Kingdom. Clin Infect Dis. 2013; 56 (9): 1232-9.

21. CDC. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2002. Morb Mortal Wkly Rep. 2002; 51: 1-80.

22. Letter of the Ministry of Health of the Russian Federation of 13.02.2020, No. 15-4 / 368-07 On clinical guidelines «Normal pregnancy» (ID288, developer of ROAG, approved in 2019)). (in Russian)

23. Kagan K.O., Enders M., Schampera M.S., et al. Prevention of maternal-fetal transmission of cytomegalovirus after primary maternal infection in the first trimester by biweekly hyperimmunoglobulin administration. Ultrasound Obstet Gynecol. 2019; 53 (3): 383-9.

24. Yinon Y., Farine D., Yudin M.H. Screening, diagnosis, and management of cytomegalovirus infection in pregnancy. Obstet Gynecol Surv. 2010; 65: 736-43.

25. Forsgren M. Prevention of congenital and perinatal infections. Euro Surveill. 2009; 14: 2-4.

26. Rahav G. Congenital cytomegalovirus infection - a question of screening. Isr Med Assoc J. 2007; 9: 392-4.

27. Doutre S. Reducing congenital cytomegalovirus infection through policy and legislation in the United States. Microbiol Aust. 2015; 36 (4): 162-4.

28. Shakhgildyan V.I. Diagnosis and treatment of cytomegalovirus infection in pregnant women and newborns Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2017; 3: 70-82. (in Russian)

29. Cahill A.G., Odibo A.O., Stamilio D.M., Macones G.A. Screening and treating for primary cytomegalovirus infection in pregnancy: where do we stand. A decision-analytic and economic analysis. Am J Obstet Gynecol. 2009; 201 (5): 466.e1-7.

30. URL: https://gateway.euro.who.int/en/indicators/hfa_603-7120-births-with-downs-syndrome-per-100-000-live-births/ (date of access July 2, 2020)

31. Kuznetsova V.V., Shahgildyan V.I., Karazhas N.V., Baranova E.B., Serebrovskaya L.V., Shipulina O.Yu., et al. Diagnosis of cytomegalovirus infection in HIV-infected pregnant women and determination of risk factors for antenatal and perinatal infection of fetus with cytomegalovirus. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2005; (2): 24-9. (in Russian)

32. Leung J., Cannon M.J., Grosse S.D., Bialek S.R. Laboratory testing and diagnostic coding for cytomegalovirus among privately insured infants in the United States: a retrospective study using administrative claims data. BMC Pediatr. 2013; 13: 90.

33. Walker S.P., Palma-Dias R., Wood E.M., Shekleton P., Giles M.L. Cytomegalovirus in pregnancy: to screen or not to screen. BMC Pregnancy Childb. 2013; 13: 96.

34. Leyder M. Primary maternal cytomegalovirus infections: accuracy of fetal ultrasound for predicting sequelae in offspring. Am J Obstet Gynecol. 2016; 215 (5): 638.e1-8.

35. Revello M.G., Furione M., Rognoni V., et al. Cytomegalovirus DNAemia in pregnant women. J Clin Virol. 2014; 61: 590-2.

36. Mace M., Sissoeff L., Rudent A., Grangeot-Keros L. A serological testing algorithm for the diagnosis of primary CMV infection in pregnant women. Prenat Diagn. 2004; 24 (11): 861-3.

37. Prince H.E., Lape-Nixon M. Role of cytomegalovirus (CMV) IgG avidity testing in diagnosing primary CMV infection during pregnancy. Clin Vaccine Immunol. 2014; 21 (10): 1377-84.

38. Shahgildyan V.I. Cytomegalovirus infection. In: Lectures on Infectious Diseases: in 2 volumes, 4^th ed. / edited by N.D. Yushchuk, Yu.Ya. Vengerov. Moscow: GEOTAR-Media, 2016; (2): 592 p. (in Russian)

39. Enders G., Daiminger A., Bader U., Exler S., Enders M. Intrauterine transmission and clinical outcome of 248 pregnancies with primary cytomegalovirus infection in relation to gestational age. J Clin Virol. 2011; 52 (3): 244-6.

40. Rahav G., Gabbay R., Ornoy A., Shechtman S., Arnon J., Diav-Citrin O. Primary versus nonprimary cytomegalovirus infection during pregnancy, Israel. Emerg Infect Dis. 2007; 13 (11): 1791-3.

41. Mussi-Pinhata M.M., Yamamoto A.Y., Aragon D.C., Duarte G., Fowler

K.B., Boppana S., et al. Seroconversion for cytomegalovirus infection during pregnancy and fetal infection in a highly seropositive population: the BraCHS Study. J Infect Dis. 2018; 218 (8): 1200-4.

42. Shakhgildyan V.I., Yadrikhinskaya M.S., Orlovsky A.A., Shipulina O.Yu., Domonova E.A., Tishkevich O.A. et al. Concentration of CMV DNA in biological materials is the key to diagnosis of cytomegalovirus pneumonia in patients with HIV infection. Zhurnal infektologii [Journal of Infectology]. 2019; 11 (3 suppl 1): 109-17. (in Russian)

43. Stagno S., Ireland K.R. Congenital cytomegalovirus infection. In: S.L. Sacks, S.E. Straus, R.J. Whitley, P.D. Griffiths (eds). Clinical Management of Herpes Viruses. IOS Press, 1995: 329-40.

44. Shahar-Nissan K., Pardo J., Peled O., Krame I., Bilavsky E., Wiz-nitzee A., et al. Valaciclovir to prevent vertical transmission of cytomegalovirus after maternal primary infection during pregnancy. In: ID Week. Washington, 2019.

45. Leruez-Ville M., et al. In utero treatment of congenital cytomegalovirus infection with valacyclovir in a multicenter, open-label, phase II study. Am J Obstet Gynecol., 2016; 215 (4): 462.e1-10.

46. Jacquemard F., Yamamoto M., Costa J.-M., Romand S., Jaqz-Aigrain E., Dejean A., et al. Maternal administration of valaciclovir in symptomatic intrauterine cytomegalovirus infection. BJOG. 2007; 114 (9): 1113-21.

47. Kimberlin D.W., et al. Valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus disease. N Engl J Med. 2015; 372 (10): 933-43.

48. Seidel V., Feiterna-Sperling C., Siedentopf J.-P., Hofmann J., Hen-rich W., Buhrer C., Weizsacker K. Intrauterine therapy of cytomegalovirus infection with valganciclovir: review of the literature. Med Microbiol Immunol. 2017; 206 (5): 347-54.

49. ShakhgiLdyan V.I., GaLina M.V., Shamshurina M.K., SiLts V.V. The first case of use of vaLgancycLovir use for the treatment of cytomegaLovirus infection in a HIV-infected pregnant woman. EpidemioLogiya i Infekt-sionnye BoLezni [EpidemioLogy and Infectious Diseases]. 2008; (3): 60-5. (in Russian)

50. Petrova G.V., Shakhgildyan V.I., Chistozvonova E.A., Pugacheva T.A., et al. Experience of using the antiviral therapy of generalized congenital cytomegalovirus infection. Detskie infektsii [Children Infections]. 2016; 15 (2): 61-8. (in Russian)

51. NeoCytotect. Instructions for the use of a medicinal product for medical use [Electronic resource]. URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_35536.htm (date of access July 2, 2020) (in Russian)

52. Nigro G., Adler S.P., La Torre R., Best A.M. Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection. N Engl J Med. 2005; 353: 1350-62.

53. Visentin S., Manara R., Milanese L., Da Roit A. Early primary cytomegalovirus infection in pregnancy: maternal hyperimmunoglobulin therapy improves outcomes among infants at 1 year of age. Clin Infect Dis. 2012; 55 (4): 497-503.

54. Revello M.G. A randomized trial of hyperimmune globulin to prevent congenital cytomegalovirus. N Engl J Med. 2014; 370 (14): 1316-26.

55. Hughes B.L. A randomized trial to prevent congenital CMV. In: ID Week Washington, 2019.

56. Hamprecht K., Kagan K.-O., Goelz R. Hyperimmune globulin to prevent congenital CMV infection. N Engl J Med. 2014; 370 (26): 2543.

57. Nigro G., Capretti I., Manganello A.M., Best A.M., Adler S.P. Primary maternal cytomegalovirus infections during pregnancy: association of CMV hyperimmune globulin with gestational age at birth and birth weight. J Ma-tern Fetal Neonatal Med. 2015; 28: 1-4.

58. Hamprecht K., Kagan K.O., Goelz R. Hyperimmune globulin to prevent congenital CMV infection. N Engl J Med. 2014; 370: 2543.

59. Coll O., Benoist G., Ville Y., et al. Guidelines on CMV congenital infection (recommendations and guidelines for perinatal practice). J Perinat Med. 2009; 37: 433-45.

60. Yamamoto A.Y., Mussi-Pinhata M.M., Boppana S.B., Novak Z., Wagatsuma V.M., Oliveira P. de F., et al. Human cytomegalovirus reinfection is associated with intrauterine transmission in a highly cytomegalovirus-immune maternal population. Am J Obstet Gynecol. 2010; 202 (3): 297.e1-8.

61. Reitter A., Buxmann H., Haberl A., Schlosser R., Kreibich M., Berger A. Incidence of CMV Co-infection in HIV-positive women and their neonates in a tertiary referral centre: a cohort study. Med Microbiol Immunol. 2016; 205 (1): 63-71.

62. Degtyareva A.V., Zubkov V.V., Nepsha O.S. et al. Experience in the use of ganciclovir in the treatment of generalized forms of congenital cytomegalovirus infection. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2012; (5): 103-8. (in Russian)

63. Valganciclovir Effective in Infants With Cytomegalovirus. In: ID Week. 2013. Abstract LB-1. Present October 5, 2013. URL: www.antibi-otic.ru/index.php-article=2367

64. Kimberlin D.W., Jester P.M., Sanchez P.J., et al. Valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus disease. N Engl J Med. 2015; 372 (10): 933-43.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)