Пандемия ожирения, захватившая современный мир, не просто спровоцировала феномен резкого увеличения частоты гестационного сахарного диабета (ГСД), но и изменила его профиль [1-3]. Так, согласно данным A.J. Reichelt и соавт. (2017), за последние 20 лет среди пациенток с ГСД доля имеющих прегестационное ожирение увеличилась минимум вдвое. Помимо этого, наблюдается эпидемиологически значимое увеличение влияния и других диабетогенных факторов (возраст, вспомогательные репродуктивные технологии и др.), что не может не влиять не только на частоту, но и на характер ГСД [1]. Таким образом, сочетание прегестационного ожирения и ГСД в настоящее время является самой типичной ситуацией [4]. С другой стороны, у пациенток, перенесших ГСД, и их потомства в 4-7 раз увеличивается риск ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета типа 2 (СД2) [5, 6].
Поэтому, исходя из общности этиологических факторов (генетических и эпигенетических), патогенетических механизмов и клинических проявлений ряд авторов рассматривают ГСД не как самостоятельное заболевание, а лишь как одно из проявлений метаболического синдрома [7-8].
Целью настоящего исследования стало изучение значимости ожирения и инсулинорезистентности (ИР) для формирования ГСД в современных условиях.
Материал и методы
В исследование были включены 219 беременных с ГСД и 33 без нарушения углеводного обмена, родоразрешенных во II втором квартале 2017 г. - III квартале 2018 г. в родильном отделении ГБУЗ "Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана" Департамента здравоохранения г. Москвы (срок гестации - 37,0-41,0 нед).
Диагноз ГСД был поставлен на основании критериев диагностики, утвержденных Министерством здравоохранения РФ в виде клинических рекомендаций (2014) [9]. Среди обследованных пациенток с ГСД в 1-ю группу были включены пациентки, получавшие инсулинотерапию (n=102, 46,5%); во 2-ю группу - пациентки только на диетотерапии (n=110); в 3-й группе были пациентки без нарушения углеводного обмена (n=33). 7 (3,2%) женщин не вошли в указанные группы: ГСД был диагностирован у них лишь после рождения ребенка с фенотипическими признаками диабетической фетопатии (ДФ). У женщин с ГСД родились 219 живых доношенных новорожденных, у женщин без нарушения углеводного обмена -33 [из них крупных - 57 (26,0%) и 2 (6,1%) соответственно].
Проводили анкетирование обследованных пациенток, изучая: 1) семейный анамнез в отношении нарушений углеводного обмена и ожирения; 2) хронические соматические и гинекологические заболевания; 3) репродуктивный анамнез; 4) осложнения настоящей беременности, сроки выявления ГСД.
У обследованных рожениц в плазме крови натощак определяли С-пептид хемилюминесцентным методом, фрук-тозамин методом восстановления в щелочной среде, холестерин, липопротеиды высокой и низкой плотности (ЛПВП, ЛПНП), триглицериды спектрофотометрически. Гликиро-ванный гемоглобин (HbA1C) исследовали в венозной крови методом иммуноингибирования.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica v. 10.0. Для всех качественных признаков указаны абсолютные и относительные частоты, для количественных - медиана Ме (25; 75%) (процентили). При сравнении бинарных признаков с целью определения статистической значимости различий использовали точный критерий Фишера, для количественных признаков - критерий Манна-Уитни (уровень значимости p<0,05).
Результаты и обсуждение
С целью общей характеристики здоровья матерей исследуемые группы сравнивали по частоте встречаемости типичных, описанных в литературе клинико-анамнестических факторов риска ГСД (табл. 1) [10, 11].
)
Как следует из табл. 1, беременные с ГСД были старше и имели большую массу тела, чем пациентки контрольной группы. Данные о частоте ожирения у беременных с ГСД поистине впечатляют: это почти половина обследованных.
Проведенный анализ подтвердил значимость основных диабетогенных факторов - возраста и избыточной прегестационной массы тела. Как следует из табл. 1, частота ожирения у беременных с ГСД превышала среднепопуляционные показатели (13,0-24,8%) в 1,7-3,2 раза [10, 12].
Более того, можно говорить о своеобразном патологическом дуэте - ожирении и ГСД. Причем более чем у половины пациенток с ГСД ожирение носило семейный характер, встречаясь среди родственников 1-й и 2-й линий. Генетический и/ или эпигенетический характер ожирения, метаболического синдрома на сегодняшний день можно считать доказанным фактом [5, 6, 10, 11]. В этой связи ГСД, бесспорно, следует рассматривать как одно из проявлений метаболического синдрома.
Беременность на фоне ГСД характеризовалась более высокой частотой дислипидемии по сравнению со здоровыми беременными. Так, уровень триглицеридов плазмы крови составил 2,97 (2,23; 3,50) и 1,96 (1,74; 2,74) ммоль/л соответственно, Ме (25; 75%), различия статистически значимы (р<0,05), а коэффициент атерогенности - 2,85 (2,45; 3,35) и 2,7 (1,8; 3,45) соответственно, Ме (25; 75%).
Как видно из табл. 1, пациентки с избыточной массой тела и ожирением чаще имели потребность в инсулинотерапии, чем нормовесные. Действительно, в группе на диетотерапии доля беременных с ожирением I-III степени была в 1,3 раза меньше, чем среди получавших инсулин (см. табл. 1). Это позволило бы рассматривать ГСД, требующий инсулинотерапии, как более тяжелую форму, с более выраженной инсулинорезистентностью (ИР), чем ГСД на диетотерапии.
Однако показатели уровня ИР, липидный спектр плазмы крови оказались значительно хуже в группе получавших диетотерапию: выше уровни холестерина, ЛПНП, коэффициент атерогенности (p>0,05), уровень С-пептида (различия статистически значимы, p<0,05) (табл. 2). Парадокс?
)
Вероятно, объяснение этого факта может быть связанно с более поздними сроками диагностики ГСД в группе получавших только диетотерапию по сравнению с инсулинотерапией: 26,0 (21,0; 30,0) и 24,0 (14,0;28,0) нед соответственно, Ме (25;75%), различия статистически значимы (p<0,05). Точно так же отличались сроки взятия на учет у эндокринолога: 29,0 (23,0; 32,0) нед на инсулинотерапии и 30,0 (26,5; 35,0) нед на диетотерапии (p<0,05). Причем это различие было обусловлено не ранней манифестацией ГСД (в I триместре), а констатацией гипергликемии натощак в конце II-III триместров у половины обследованных с диетотерапией - 57 (51,8%).
Помимо медико-социальных аспектов, среди значимых факторов риска макросомии плода при ГСД обычно выделяют прегестационную ИР (в первую очередь ожирение), а также избыточное гестационное увеличение массы тела (ГУМТ) [10, 13-14].
Важность показателей ГУМТ именно в первой половине беременности как самостоятельного фактора риска ГСД отмечает ряд авторов [15, 16]. D. Boriboonhirunsarn (2017) показал, что прибавка в массе >7 кг за I-II триместр в 2,3 раза увеличивает риск ГСД. Наши результаты полностью подтверждают эти данные. Таким образом, с точки зрения нарушения углеводного обмена, макросомии плода, крайне важен контроль за ГУМТ начиная с ранних сроков гестации.
Что касается осложнений настоящей беременности у пациенток с ГСД, как следует из табл. 3, наиболее частой была преэклампсия. Данное заболевание встречалось практически у каждой 3-й беременной, т.е. в 3 раза чаще, чем в контрольной группе (в табл. 3 различия статистически значимы, p<0,05).
)
Феномен высокой частоты преэклампсии и гипертензивных расстройств у беременных с ГСД широко известен. Как правило, это касается ГСД на фоне прегестационного ожирения, метаболического синдрома (МС): увеличение частоты преэклампсии от 12,0-17,0% до 4-5-кратного по сравнению со среднепопуляционным уровнем. Если сравнивать вероятность развития преэклампсии у беременных с ожирением и нормовесных, то у первых она может быть на порядок выше [10, 17]. Все это позволяет рассматривать преэклампсию на фоне ГСД и ожирения как одно из клинических проявлений МС.
Кроме того, обращает на себя внимание тот факт, что у пациенток с ГСД значительно чаще, чем в контрольной группе, диагностировали угрозу прерывания в первой половине беременности (см. табл. 3), различия статистически значимы (p<0,05). Это влекло за собой более частое назначение аналогов прогестерона: более 35% обследованных с ГСД получали препараты прогестерона начиная с I триместра, т.е. в 1,6 раза чаще, чем беременные без нарушений углеводного обмена. При этом средняя продолжительность курса лечения составила 11 нед (Ме), максимальная - 36 (!) нед.
Вопрос назначения препаратов прогестерона, особенно пациенткам с прегестационной ИР, крайне актуален сегодня ввиду широкого распространения вспомогательных репродуктивных технологий и прочного внедрения данных препаратов в арсенал терапевтических средств. Что первично: низкий уровень эндогенного прогестерона в первой половине беременности у пациенток с ГСД [17] или провоцирующие гипергликемию действия экзогенных препаратов прогестерона? Данные литературы по этому вопросу совершенно полярны: от констатации высоких показателей ИР у получавших аналоги прогестерона до отсутствия сколько-нибудь значимого влияния [18-20]. Наше исследование констатирует значимое (в 1,6 раза) увеличение доли пациенток, получавших аналоги прогестерона в группе с ГСД, по сравнению с контрольной. Несомненно, вопрос требует дальнейшего изучения.
Что касается показателей липидного обмена, зависимости между уровнями триглицеридов, холестерина плазмы матерей и массой тела новорожденных не выявлено. Однако липидный спектр матерей новорожденных <4000 г был более благоприятным - содержание ЛПВП было статистически значимо выше, чем при макросомии плода: 1,7 (1,43; 1,98) по сравнению с 1,4 (1,24; 1,74) ммоль/л [Ме (25; 75%), р<0,01].
Таким образом, современные особенности течения ГСД, характеризующиеся высокой частотой ИР, дислипидемии, гипертензивных расстройств, неблагоприятным прегравидарным эпигенетическим фоном (семейный характер ожирения), позволяют рассматривать ГСД в рамках концепции МС. Данная позиция требует стратификации помощи этой обширной и крайне неоднородной группе начиная с преконцепционного этапа, что патогенетически обосновано с позиции стратегии риска.
Выводы
1. У беременных с ГСД: а) частота ожирения превышала среднепопуляционные показатели в 1,7-3,3 раза;
б) частота ожирения у родственников первой и второй линии в 1,7 раза выше, чем у здоровых нормовесных беременных;
в) преэклампсия наблюдалась в 3,2 раза чаще;
г) средний уровень триглицеридов плазмы крови был в 1,5 раза выше, чем у здоровых нормовесных беременных. Это позволяет рассматривать ГСД в качестве особой формы МС.
2. В условиях запаздывания диагностики ГСД, несвоевременного начала инсулинотерапии показатели уровня ИР значимо хуже у пациенток на диетотерапии по сравнению с получавшими инсулин (С-пептид, ЛПНП).
3. Значимым фактором, определяющим массу тела плода при ГСД, является уровень ГУМТ в I триместре. Матери, родившие крупных детей, до 12 нед беременности, прибавили в массе 3,0 (2,0; 5,0) кг, тогда как родившие нормовесных -2,0 (1,0; 4,0) кг.
4. Необходимо избегать необоснованного назначения аналогов прогестерона беременным с прегестационной ИР. Обследованные с ГСД получали аналоги прогестерона в 1,6 раза чаще, чем беременные без нарушений углеводного обмена.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.