Modern therapeutic interventions for patients with regional cervical cancer

• Dmitry L. Ovodenko
• Khabas G.N.
• Makarova Anna S.
• Seregin Alexander A.
• Golitsyna Julia S.
• Ashrafyan Lev A.

Abstract

The aim of the review was to analyze Literature data on modern therapeutic intervention for patients with regionaL cervicaL cancer.

Material and methods. The review includes data from foreign and domestic articles that were found in eLibrary.ru and PubMed databases on the cantus.

Results. Modern therapeutic intervention for patients with regional cervical cancer are described, data on neoadjuvant chemotherapy usage with subsequent radical surgical interventions are analyzed.

Conclusion. Delivery of neoadjuvant chemotherapy with modern cytostatics usage as well as rentgenan-giosurgical infusion technique usage offer the challenge of inclusion of radical surgery in the program of complex treatment for patients with regional cervical cancer. Appliance of this approach can improve the results of complex treatment of such patients.

Keywords:cervical cancer, neoadjuvant chemotherapy, uterine artery embolization

Рак шейки матки (РШМ) на сегодняшний день является одним из часто встречающихся онкогинекологических заболеваний, представляя собой актуальную проблему здравоохранения [1]. Ежегодно в мире выявляется около 500 тыс. больных злокачественными новообразованиями данной локализации, примерно 300 тыс. женщин погибают от этого заболевания [2, 3].

РШМ относится к визуально определяемым опухолям, более чем у половины больных отсутствуют какие-либо клинические проявления. Несмотря на внедрение цитологического скрининга, всего 60% впервые выявленных пациенток оказываются с I и II стадиями, примерно в 40% определяются III и IV стадии опухолевого процесса.

Диагноз должен быть установлен с использованием комплекса клинических и морфологических методов исследования - осмотра, кольпоскопии, цитологического исследования цервикальных мазков, гистологического исследования биоптата шейки матки и соскоба цервикального канала.

Стадию заболевания, согласно рекомендациям FIGO, а также RUSSCO [4, 5], следует устанавливать до начала специальной терапии с использованием клинических критериев распространенности опухолевого процесса. Современные методы лучевой диагностики, такие как ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная, компьютерная и позитронно-эмиссионная томография, а также патогистологические данные, полученные при морфологическом исследовании операционного материала, могут представить ценную диагностическую информацию для планирования лечения, но не влияют на стадию РШМ, установленную при использовании физикальных методов обследования пациенток [4, 5].

В настоящее время злокачественные опухоли шейки матки принято разделять на локализованные (early stage, ранние стадии), к которым относят IA1, IA2, IB1 и IIA1 стадии, и местнораспространенные формы заболевания, включающие стадии от IB2 до IVA [6].

Эволюция подходов к лечению больных злокачественными опухолями шейки матки включала ряд последовательных этапов, характеризующих в определенные периоды времени уровни развития различных отраслей медицинской науки. Так, в зависимости от состояния научно-технической базы в онкогинекологии у таких пациенток использовали хирургическое вмешательство, лучевую и химиотерапию.

Данные методы применяли как в режимах самостоятельного воздействия, так и в качестве компонентов комплексного лечения [7-10].

В настоящее время у больных с ранними стадиями РШМ удается достичь удовлетворительных результатов лечения, используя как хирургическое вмешательство, так и сочетанную лучевую терапию [1]. 5-летняя общая выживаемость у таких пациенток составляет около 93%. Было проведено большое количество исследований, показавших преимущества хирургического лечения при начальных стадиях РШМ, данный метод включен в рекомендации ведущих мировых онкологических сообществ [5, 7, 11].

При местнораспространенных формах заболевания тактика ведения пациенток до настоящего времени остается предметом дискуссий между хирургами, химиотерапевтами и радиологами. С 1930-х гг. до недавнего времени сочетанная лучевая терапия занимала доминирующие позиции у таких пациенток, являясь для большинства не только основным, но единственно возможным методом лечения [1, 12-14].

Эффективность сочетанной лучевой терапии при местнораспространенном РШМ зависит от ряда факторов. Так, большие размеры первичного опухолевого очага, а также наличие регионарных метастазов оказывают негативное влияние на показатели общей и безрецидивной выживаемости таких пациенток [13, 15].

В последние несколько десятилетий благодаря совершенствованию техники для облучения и применению новых агрессивных схем лучевой терапии удается достичь улучшения результатов лечения пациенток. В связи с этим актуальность приобретает вопрос радиоиндуцированных первично множественных метахронных злокачественных опухолей [16-18]. Организм пациентки во время облучения подвергается определенному канцерогенному воздействию, которое в будущем может привести к развитию новой злокачественной опухоли или лейкоза. Частота первичных множественных злокачественных новообразований, развивающихся после лучевой терапии, составляет 5-26% [17, 18].

Наиболее частой причиной смерти больных является прогрессирование РШМ в области малого таза, а также возникновение отдаленных метастазов. Рецидивы заболевания после сочетанной лучевой терапии характеризуются крайне неблагоприятным прогнозом в связи с ограничениями возможностей хирургического лечения и низкой эффективностью химиотерапии. Повторное облучение малого таза при рецидиве заболевания эффективно не более чем в 10% случаев [1].

Стремление к улучшению результатов лечения больных местнораспространенным РШМ привело к идее сочетания лучевой терапии с радикальными хирургическими вмешательствами. Было показано, что облучение опухолевого очага у таких пациенток в некоторых случаях позволяло достичь уменьшения размеров новообразования за счет воздействия на радиочувствительные клетки, что приводило к созданию условий для выполнения радикальной операции. Однако в ряде рандомизированных исследований было показано, что неоадъювантная лучевая терапия с последующим хирургическим вмешательством не улучшает отдаленные результаты лечения пациенток по сравнению с радикальной химиолучевой терапией [19, 20], но увеличивает количество осложнений. В настоящее время неоадъювантная лучевая терапия с последующей расширенной гистерэктомией применяется редко.

Адъювантная лучевая терапия применяется в настоящее время после хирургического вмешательства при выявлении факторов риска прогрессирования заболевания. Предполагается, что при проведении послеоперационного облучения малого таза происходит девитализация оставшихся опухолевых клеток в зоне первичного очага и регионарных лимфоузлов, что может улучшить отдаленные результаты у таких пациенток [1]. К факторам риска прогрессирования РШМ относят метастазы в лимфатических узлах, параметриях, опухолевую ткань в краях резекции влагалища, инвазию опухолью более чем на ¹/₃ толщины миометрия шейки матки, инвазию лимфатических и кровеносных сосудов, размер первичной опухоли >4 см [5]. В некоторых исследованиях было показано, что проведение лучевой терапии после радикальной операции приводит к значительно большему количеству осложнений, чем изолированное использование любого из этих методов. В связи с этим авторы рекомендуют по возможности избегать подобного сочетания [9, 21].

Неудовлетворенность онкогинекологов результатами лечения больных местнораспространенным РШМ привела к тому, что с 1980-х гг. активно исследуется и внедряется в клиническую практику химиотерапия [22, 23]. До этого времени злокачественные опухоли данной локализации считались нечувствительными к противоопухолевым лекарственным препаратам. Развитию оптимистичных убеждений в отношении химиотерапии при этом способствовал ряд рандомизированных исследований, показавших значительное улучшение результатов стандартного облучения малого таза при комбинации его с введением платиносодержащих цитостатиков [24].

Авторы указывают, что в результате применения химиопрепаратов происходит уменьшение размеров опухоли, которое, в свою очередь, может повысить эффективность воздействия лучевой терапии. Кроме того, за счет системного распространения препаратов появляется возможность эрадикации лимфогенных и гематогенных микрометастазов [22, 25]. При введении цитостатиков одновременно с облучением шейки матки обеспечивается лучшая доставка лекарств к тканям опухоли, так как сосуды к этому моменту еще не замещены фиброзной тканью вследствие радиотерапии.

В ряде крупных рандомизированных исследований обнаружено достоверное улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости больных местнораспространенным РШМ при использовании химиолучевой терапии по сравнению с изолированным применением сочетанной лучевой терапии [26, 27]. Эксперты американского, европейского и российского онкологических сообществ с высоким уровнем доказательной базы рекомендуют проведение химиолучевой терапии у данной группы пациенток [5, 7, 8, 11, 25, 28, 29].

Несмотря на успехи химиолучевой терапии при местно-распространеном РШМ, частота рецидивов заболевания остается высокой, достигая 35% при всех стадиях, сохраняются и побочные эффекты, связанные с облучением [17, 30, 31]. В настоящее время 5-летняя выживаемость при РШМ стадии IB2 составляет около 80%, IIB - 65%, III - 40% [11, 12, 32].

В ряде работ было показано, что проведение химиотерапии у больных местнораспространенным РШМ в ряде случаев приводило к уменьшению размеров опухоли с ее пара-метральными инфильтратами, достаточному для выполнения радикальной операции. Полученные данные и результаты непрерывно продолжающихся исследований по данному вопросу свидетельствуют о том, что почти у 80-90% больных с различными стадиями местнораспространенного РШМ после неоадъювантной химиотерапии (НХТ) удается достичь условий для расширенной экстирпации матки [12, 33].

При оценке условий для выполнения операции у таких пациенток решающую роль играет возможность соблюдения принципов онкологической радикальности хирургического вмешательства. Расширенная экстрипация матки позволяет воздействовать на потенциально радиорезистентные клоны клеток новообразования, установить уровень локорегионарного распространения опухолевого процесса с морфологической верификацией, сохранить функцию яичников у молодых пациенток. Кроме того, в некоторых случаях при местнораспространенных формах РШМ появляется возможность не проводить адъювантную лучевую терапию, что позволит уменьшить число осложнений, связанных с облучением, в том числе отсроченных радиоиндуцированных опухолей.

Анализ результатов лечения этой группы пациенток показал более высокие показатели общей и безрецидивной выживаемости, чем при использовании сочетанной лучевой терапии [12, 33-36].

В настоящее время продолжаются рандомизированные исследования III фазы EORTC 55994, NCT 00193739, посвященные изучению отдаленных результатов у больных РШМ стадий IB2, IIA2 и IIB при использовании НХТ с последующей радикальной операцией.

Требованием сегодняшнего дня в медицине является достижение в короткие сроки максимального результата лечения с наименьшим количеством осложнений. При традиционном внутривенном введении цитостатиков практически всегда определяются побочные эффекты со стороны различных органов и систем пациентки. Это связано с тем, что цитостатический эффект противоопухолевых лекарственных препаратов обусловлен блокированием митотической активности клеток. Цитостатики при этом действуют циклоспецифически и оказывают максимальный повреждающий эффект на все активно делящиеся клетки организма. Наряду с опухолевыми к ним относятся клетки эпителия желудочнокишечного тракта, волосяных фолликулов, предшественники гемопоэза и некоторые другие клетки тканей с высокой регенеративной активностью [37, 38].

Появление и развитие новых хирургических технологий, внедрение рентгенэндоваскулярных вмешательств в различные отрасли медицины побудило исследователей к изучению результатов регионарного внутриартериального введения цитостатиков в сочетании с эмболизацией питающих сосудов опухоли при местнораспространенном РШМ.

Впервые внутриартериальное введение химиопрепаратов было проведено в 1962 г. при метастатическом раке печени. Многочисленные исследования показали, что использование сочетания рентгенэндоваскулярного внутриартериального введения цитостатиков с эмболизацией сосудов опухоли позволяет в достаточно короткие сроки получить максимальный терапевтический эффект при небольшом количестве побочных эффектов химиотерапии [39].

При внутриартериальной инфузии доставка химиопрепаратов осуществляется непосредственно в опухолевый очаг, что должно способствовать увеличению концентрации цитостатика в ткани новообразования и снижению системной токсичности. Эмболизация питающих артерий вызывает замедление кровотока и уменьшение кровенаполнения опухоли, что приводит к сокращению ее объема. Кроме того, учитывая важнейшее значение ангиогенеза в патогенезе злокачественных новообразований всех локализаций, гипоксия ткани опухоли является дополнительным повреждающим агентом, блокирующим образование новых сосудов, способствуя прекращению роста и частичному некрозу опухолевых клеток [40, 41].

При местнораспространенном РШМ внутриартериальная НХТ и эмболизация маточных артерий с последующим радикальным хирургическим вмешательством применяется достаточно редко, многие аспекты указанного вида лечения не изучены. Тем не менее, по данным некоторых авторов, указанный метод химиотерапии обладает значительной эффективностью, позволяя в короткие сроки достигать не только прекращения кровотечений, но и уменьшения размеров опухолии параметральных инфильтратов, в ряде случаев достаточного для проведения радикального хирургического вмешательства [42].

Таким образом, несмотря на значительное развитие технического оснащения, постоянный поиск новых технологий, направленных на повышение выживаемости пациенток с местнораспространенным РШМ, результаты, полученные к настоящему времени, нельзя признать удовлетворительными. Проведение НХТ открывает перспективу включения хирургического вмешательства в программу комплексного лечения при данном заболевании, что, возможно, позволит повысить показатели общей и безрецидивной выживаемости пациенток. Современные противоопухолевые лекарственные препараты, возможность их рентгенангиографического внутриартериального введения могут оказать значительное влияние на улучшение результатов лечения больных местнораспространенным РШМ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

References

1. Bohman Ya.V. Guide on oncogynecology. Saint Petersburg, 2002. (in Russian)

2. Torre L.A., Bray F., Siegel R.L., Ferlay J., et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J. Clin. 2015; 65 (2): 87-108.

3. Kostin A.A., Starinsky V.V., Samsonov Yu.V., Asratov A.T. Analysis of statistical data on malignant tumors associated with human papillomavirus. Issledovaniya i praktika v meditsine [Research'n Practical Medicine Journal]. 2016; 3 (1): 66-78. (in Russian)

4. Wiebe E., Denny L., Thomas G. Cancer of the cervix uteri. Int J Gynaecol Obstet. 2012; 119 (suppl. 2): S100-9.

5. Khokhlova S.V., Kolomiets L.A., Kravets O.A., Krikunova L.I. et al. Practical guidelines for medical therapy of cervical cancer. Practical recommendations of the Russian Society of Clinical Oncology for the treatment of malignant tumors. Moscow: RUSSCO, 2016. (in Russian)

6. Eifel P.J. Chemoradiotherapy in the treatment of cervical cancer. Semin Radiat Oncol. 2006; 16 (3): 177-85.

7. NCCN News. J Natl Compr Cancer Netw. 2017; 15 (1): xxvi-xxvii.

8. Ferrandina G., Distefano M.G., De Vincenzo R., Salutari V., et al. Pa-clitaxel, epirubicin, and cisplatin (TEP) regimen as neoadjuvant treatment in locally advanced cervical cancer: long-term results. Gynecol Oncol. 2013; 128 (3): 518-23.

9. Landoni F., Maneo A., Colombo A., Placa F., et al. Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer. Lancet. 1997; 350 (9077): 535-40.

10. Pfaendler K.S., Tewari K.S. Changing paradigms in the systemic treatment of advanced cervical cancer. Am J Obstet Gynecol. 2016; 214 (1): 22-30.

11. Colombo N., Carinelli S., Colombo A., Marini C., et al. Cervical cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012; 23 (suppl. 7): vii27-vii32.

12. Kveladze V.V. Multicomponent treatment of patients with locally advanced cervical cancer in conditions of induction polychemotherapy. Multicomponent treatment of patients with locally advanced cervical cancer in conditions of induction polychemotherapy. Chelyabinsk, 2005: 136. (in Russian)

13. Titova V.A., Kharchenko N.V., Stolyarova I.V. Automated radiation therapy for female reproductive system cancer (cervix, endometrium, ovaries, vulva, vagina). Moscow: Meditsina, 2006. (in Russian)

14. Al Feghali K.A., Elshaikh M.A. Why brachytherapy boost is the treatment of choice for most women with locally advanced cervical carcinoma? Brachytherapy. 2016; 15 (2): 191-9.

15. Shevchenko L.N. Radiation therapy for locally advanced cervical cancer in conditions of local laser-induced hyperthermia. Literature review. Vestnik RNTSRR [Bulletin of RSCRR]. 2010; 10: 14. (in Russian)

16. Maksimov S.Ya. Primary multiple tumors of reproductive system. Prakticheskaya onkologiya [Practical Oncology]. 2009; 10 (2): 117-23. (in Russian)

17. Shunko E.L. X-ray and chemotherapy as factors of multiple primary malignant neoplasms development (literature review). Sovremennyy prob-lemy nauki i obrazovaniya [Modern Problems of Science and Education]. 2011; 6: 10. (in Russian)

18. Solenova L.G. Second primary tumors in oncologic patients: epidemiology, the role of antineoplastic therapy. Uspekhi molekulyarnoy onkol-ogii [Advances in Molecular Oncology].2016; 3: 30-42. (in Russian)

19. Keys H.M., Bundy B.N., Stehman F.B., Okagaki T. et al.; Gynecologic Oncology Group. Radiation therapy with and without extrafascial hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol. 2003; 89 (3): 343-53.

20. Kokka F., Bryant A., Brockbank E., Powell M., et al. Hysterectomy with radiotherapy or chemotherapy or both for women with locally advanced cervical cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 4. CD010260. doi: 10.1002/14651858.CD010260.pub2.

21. Monk B.J., Wang J., Im S., Stock R.J., et al.; Gynecologic Oncology Group, Southwest Oncology Group, Radiation Therapy Oncology Group. Rethinking the use of radiation and chemotherapy after radical hysterectomy: a clinical-pathologic analysis of a Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology Group trial. Gynecol Oncol. 2005; 96 (3): 721-8.

22. Benedetti-Panici P., Greggi S., Colombo A., Amoroso M., et al. Neoadjuvant chemotherapy and radical surgery versus exclusive radiotherapy in locally advanced squamous cell cervical cancer: results from the Italian multicenter randomized study. J Clin Oncol. 2002; 20 (1): 179-88.

23. Tyulyandin S.A., Maryina L.A. Chemotherapy of locally advanced cervical cancer. In: Chemotherapy for locally advanced cervical cancer. Moscow, 2003. (in Russian)

24. Whitney C.W., Sause W., Bundy B.N., Malfetano J.H., et al. Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes: a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol. 1999; 17 (5): 1339-48.

25. Churuksaeva O.N., Kolomiets L.A. Neoadjuvant chemotherapy in locally advanced cervical cancer treatment. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal [Siberian Oncology Journal]. 2013; 56 (2): 18-24. (in Russian)

26. Wieringa H.W., van der Zee A.G., de Vries E.G., van Vugt M.A. Breaking the DNA damage response to improve cervical cancer treatment. Cancer Treat Rev. 2016; 42: 30-40.

27. Yin M., Zhang H., Li H., Li X., et al. The toxicity and long-term efficacy of nedaplatin and paclitaxel treatment as neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer. J Surg Oncol. 2012; 105 (2): 206-11.

28. Menshenina A.P., Moiseenko T.I., Ushakova N.D. Possibilities of preoperative polychemotherapy optimization in patients with invasive cervical cancer. З Zlokachestvennyye opukholi [Malignant Tumors]. 2014; 3: 30-6. (in Russian)

29. Perevodchikova N.I., Gorbunova V.A. Guidelines for tumor diseases chemotherapy. 4th ed. by N.I. Perevodchikova, V.A. Gorbunova. Moscow: Practical medicine, 2015. (in Russian)

30. Bohr Mordhorst L., Karlsson L., Barmark B., Sorbe B. Combined external and intracavitary irradiation in treatment of advanced cervical carcinomas: predictive factors for treatment outcome and early and late radiation reactions. Int J Gynecol Cancer. 2014; 24 (7): 1268-75.

31. Gao K., Ding L., Li L. [Analysis of clinical efficacy of intensity-modulated radiation therapy and the prognosis factors in advanced cervical cancer]. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2014. Vol. 49 (1): 30-5.

32. Barillot I., Horiot J. C., Pigneux J., Schraub S., et al. Carcinoma of the intact uterine cervix treated with radiotherapy alone: a French cooperative study: update and multivariate analysis of prognostics factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997; 38 (5): 969-78.

33. Panici P.B., Di Donato V., Palaia I., Visentin V.S., et al. Type B versus type C radical hysterectomy after neoadjuvant chemotherapy in locally advanced cervical carcinoma: a propensity-matched analysis. Ann Surg Oncol. 2016; 23 (7): 2176-82.

34. Ashrafyan L.A., Antonova I.B., Aleshikova O.I., Dobrovolskaya N.Yu. et al. Diagnostic aids and factors of efficiency forecast of neoadjuvated chemotherapy for locally advanced cervical cancer (IIb - IIIb stages). Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy [Tumors of Female Reproductive System]. 2007; 4: 63-71. (in Russian)

35. Angioli R., Plotti F., Luvero D., Aloisi A., et al. Feasibility and safety of carboplatin plus paclitaxel as neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer: a pilot study. Tumour Biol. 2014; 35 (3): 2741-6.

36. Osman M. The role of neoadjuvant chemotherapy in the management of locally advanced cervix cancer: a systematic review. Oncol Rev. 2014; 8 (2): 250.

37. Teletaeva G.M. Prevention and treatment of drug therapy gastrointestinal complications (nausea and vomiting, mucositis, diarrhea). Prakticheskaya onkologiya [Practical Oncology]. 2009; 10 (3): 158-67. (in Russian)

38. Petrova G.D., Chernyavskaya T.Z., Gorbunova N.V., Kostrykina V.N. et al. Efficacy of lipagfilgrastim in case of neutropenia which was induced by chemotherapy. Onkogematologiya [Oncohematology]. 2015; 10 (4): 38-43. (in Russian)

39. Nagai N., Oshita T., Murakami J., Shigemasa K., et al. Radiotherapy combined with transcatheter arterial infusion of cisplatin versus oral fluoro-pyrimidine anticancer agent for locally advanced carcinoma of the uterine cervix: a prospective follow-up study Oncol Rep. 2001; 8 (1): 119-25.

40. Ashrafyan L.A., Kiselev V.I. Modern Oncology. Molecular biology and prospects of effective therapy. Moscow: Molodaya gvardiya, 2015. (in Russian)

41. Kurmyshkina O.V., Belova L.L., Kovchur P.I., Volkova T.O. Remodeling of angiogenesis and lymphangiogenesis in development of cervical cancer. Biomeditsinskaya khimiya [Biomedical Chemistry]. 2015; 5: 57997. (in Russian)

42. Duenas-Gonzalez A., Cetina L., Mariscal I., de la Garza J. Modern management of locally advanced cervical carcinoma. Cancer Treat Rev. 2003. Vol. 29 (5): 389-99.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)