Menopausal hormone therapy and non-gynecological cancer (neoplasms of the digestive organs)

• Oksana V. Yakushevskaya
• Yureneva S.V.
• Protasova Anna E.
• Khabas G.N.
• Ashrafyan Lev A.

Abstract

The aim of the study was to conduct system analysis of available research results on the possibility of menopausal hormone therapy (MHT) usage in patients who successfully completed treatment of malignant tumors of digestive organs.

Material and methods. The review includes data from foreign articles that were found in Pubmed and Medline databases and domestic articles that were posted on elibrary.ru over the past 20 years.

Results. The attained results allow to extend MHT prescription range in patients with malignant tumors of digestive organs in past medical history. This study is the latest in series of few efforts of clinicians to justify MHT usage as one of for still imperfect oncology patient rehabilitation methods.

Conclusion. Patients who have successfully completed treatment of malignant tumors of digestive organs require the creation of special conditions of rehabilitation in order to preserve health and quality of life, and must be under close medical supervision. Adequately supported MHT prescription for the patients will allow to avoid complications associated with estrogen deficiency after surgical, radiological therapeutic interventions with systemic (cytostatic) treatment or without it

Keywords:hormone replacement therapy, systemic (cytostatic) therapy, esophageal carcinoma, esophageal squamous cell carcinoma, esophageal adenocarcinoma, stomach cancer, gastric adenocarcinoma, climacteric syndrome, medical rehabilitation

Концепция влияния эстрогенов на органы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) не нова и находится под пристальным вниманием исследователей в течение последних четырех десятилетий. Она сформирована на основании идентификации эстрогеновых рецепторов (ERα и ERβ) в органах пищеварения. Эффект эстрогенов часто проявляется как балансирующее действие между ERα и ERβ, где ERα часто играют проактивную роль, тогда как ERβ выполняют противоположную функцию. Важная клиническая иллюстрация различий между двумя изоформами ER состоит в регуляции клеточной пролиферации, при которой ERα наиболее часто проявляют пролиферативное действие, тогда как ERβ - антипролиферативное [1]. Такое неоднозначное влияние эстрогенов на клеточную пролиферацию вызвало интерес к установлению степени их влияния на сложные механизмы канцерогенеза. Попытка консолидировать эти результаты породила множество вопросов.

Анализ структуры злокачественных новообразований органов ЖКТ выявил четкие гендерные различия. Удельный вес злокачественных новообразований органов пищеварения у женщин (23,1%) ниже аналогичного показателя (31%) у мужчин. Максимальное число случаев заболеваний приходится на старшую возрастную группу 65-69 лет (17,7%): у женщин - 15,7%, мужчин - 20,0%. Как представлено в табл. 1, удельный вес злокачественных новообразований органов пищеварения у женщин в 2017 г. также существенно отличался [2].

Показатели смертности женского населения при данных нозологиях значительно ниже [2]. Столь выразительные гендерные отличия в показателях заболеваемости и смертности от новообразований ЖКТ невольно наводят на мысль о возможном защитном влиянии эндогенных эстрогенов и вызывают интерес к изучению аддитивного эффекта менопаузальной гормональной терапии (МГТ) (табл. 2).

Рак пищевода

Различают 5 гистологических типов рака пищевода (РП): плоскоклеточный рак, аденокарцинома, мелкоклеточный рак, аденоакантома, карциносаркома. Наиболее частыми морфологическими формами являются плоскоклеточный рак (95%) и аденокарцинома (3%). К основным факторам риска развития РП относятся гастроэзофагеальный рефлюкс (пищевод Барретта) и высокие значения индекса массы тела (ИМТ). Заболевание в 9 раз чаще диагностируется у мужчин [3].

Анализ значимых факторов риска развития РП и рака желудка (РЖ) среди 1 319 409 женщин проведен в исследовании Million Women Study (средний возраст - 56 лет). За период наблюдения (11,9 млн человеко-лет) было зарегистрировано 1186 случаев РП и 1194 РЖ. Риск указанных неоплазий увеличивался с возрастом и в постменопаузе составил для РП - 1,46 (1,07-2,0), РЖ -1,59 (1,15-2,2) по сравнению с участницами репродуктивного и перименопаузального возраста (р<0,05). Молодые женщины с ранней и преждевременной менопаузой также находились в группе повышенного риска: 1,18 (1,05-1,34) и 1,18 (1,04-1,34) соответственно (р<0,05). В исследовании изучена взаимосвязь паритета и истории лактации. Единственная статистически значимая ассоциация была выявлена с количеством родов в анамнезе. Высокий риск развития РП отмечался у нерожавших женщин и составил 1,31 (1,11-1,55) [4].

Экспрессия ERα в слизистой оболочке пищевода впервые была идентифицирована в 1983 г. Позже, в 1996 г. описана их вторая изоформа - ERβ. Наличие ERp в культуре диспластических клеток слизистой пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода также было подтверждено иммуногистохимическим методом [6].

Первое убедительное ингибирование пролиферации эстрогенами продемонстрировано in vitro в клеточной линии, культивированной из ткани метастатического РП. В последней преобладали ERβ. Антипролиферативный эффект эстрогенов носил дозозависимый характер [7].

В табл. 3 представлены основные результаты, полученные при исследовании влияния эстрогенов на риск развития РП.

Таким образом, на основании полученных результатов опасения клиницистов в отношении риска развития РП на фоне приема МГТ не нашли своего подтверждения. Немногочисленная достоверная информация свидетельствует о протективном влиянии эстрогенов. При использовании МГТ у женщин увеличивается риск развития гастроэзофагеального рефлюкса без влияния на риск развития эзофагеальной неоплазии [14].

Рак желудка

Гистологически по классификации Lauren (1965) выделяют 3 основных типа рака желудка (РЖ). Кишечный тип - строение опухоли сходно с раком кишки. Для нее свойственны отчетливые железистые структуры, состоящие из высокодифференцированного цилиндрического эпителия с развитой щеточной каемкой; диффузный тип - опухоль представлена слабоорганизованными группами или одиночными клетками с большим содержанием муцина (перстневидные клетки). Характерен диффузный инфильтративный рост; смешанный тип - в опухоли присутствуют участки и кишечного, и диффузного типов. Международная классификация (ВОЗ, 2010) представлена большим количеством гистологических вариантов РЖ. У мужчин РЖ диагностируется в 2 раза чаще. Предположение, что ранний возраст менархе, поздний возраст менопаузы, отсутствие беременности повышают риск развития РЖ, достоверно не подтвердилось. Факт общих молекулярных характеристик РЖ, рака молочной железы и рака эндометрия наводит на мысль об эквивалентной гормональной зависимости [19].

Преобладание мужчин в структуре заболеваемости РЖ, 10-15-летняя задержка развития РЖ у женщин и рост заболеваемости в постменопаузе поддерживают гипотезу протек-тивного влияния эстрогенов на манифестацию процесса [20].

Китайскими исследователями установлено ингибирующее влияние эстрогенов на некоторые онкогены, гиперсупрессия которых отмечается в опухолевых клетках слизистой желудка [21]. Впрочем, истинную прогностическую ценность экспрессии ER еще предстоит уточнить, так как их наличие все-таки должно быть признаком нормальной слизистой оболочки, а не маркером злокачественности. На основании полученных данных авторы считают возможным использовать МГТ после успешного завершения лечения РЖ [22].

По некоторым данным, положительная экспрессия эстрогеновых, андрогеновых и рецепторов прогестерона (ERα, PR, AR) ассоциирована с неудовлетворительными результатами лечения РЖ и плохими прогнозами [23].

В табл. 4 представлены основные результаты, полученные при исследовании влияния эстрогенов на риск развития РЖ.

Результаты проведенных исследований, представленные в табл. 2 и касающиеся приема МГТ, не продемонстрировали увеличения риска развития РЖ.

Рак желчного пузыря

Вследствие небольшой распространенности рака желчного пузыря (РЖП) исследования по изучению роли эстрогенов в развитии данной патологии немногочисленны и крайне неубедительны. Слабоположительная экспрессия ER при РЖП имеет сомнительную клиническую значимость, а терапевтические последствия остаются неопределенными.

Тема рака печени и поджелудочной железы не освещается в данной статье также вследствие небольшой частоты распространения данной патологии среди женщин, органиченности проведенных исследований и необходимости исключения лекарственной нагрузки при данных нозологиях.

Колоректальный рак (ободочной, прямой кишки)

Среди злокачественных новообразований ободочной и прямой кишки выделяют несколько гистологических вариантов опухолей (аденокарцинома, слизистая аденокарцинома, перстневидноклеточный, мелкоклеточный, плоскоклеточный, аденоплоскоклеточный, медуллярный и недифференцированный рак). У женщин чаще поражается нисходящий отдел толстой кишки. Возможно, более низкая частота рака толстого кишечника в предклимактерическом периоде женщины также обусловлена протективными эффектами эстрогенов.

ERβ более широко экспрессируются в кишечном эпителии; как считается, они ответственны за антипролиферативные эффекты эстрогенов. Было показано, что более высокая экспрессия ERβ взаимосвязана со стабилизацией жизнеспособности клеточных линий и характеризуется преимуществом выживаемости пациентов. Менее активная экспрессия коррелирует с низкой степенью дифференцировки опухоли на модели in vivo и на животных. Существует много теорий, объясняющих механизм защитного действия ERβ на слизистой оболочке толстой кишки. Одна из них заключается в том, что ERβ оказывают геномное влияние независимо от наличия эстрогена. В клеточной культуре опухоли кишечника около 20% клеток способно к нормальной пролиферации. Высказано предположение, что данные эффекты опосредованы эпидермальным фактором роста и инсулиноподобным фактором I. ERβ потенцирует апоптоз опухолевых клеток кишечника путем увеличения фрагментации ДНК и сигнальной передачи белка р53. В отличие от пищевода, желудка или желчного пузыря доказательства протективного влияния эстрогенов в отношении колоректального рака (КРР) более убедительны. Текущие противоречия в литературе в основном касаются неопределенности данных механизмов [3].

В исследовании WHI (Women's Health Initiative, 2002) в группе женщин, использующих МГТ, отмечено снижение риска развития КРР на 37% по сравнению с группой плацебо. В табл. 5 представлены соответствующие риски при различных сроках наблюдения [29].

После отмены МГТ риск развития КРР возвращается к исходным значениям. Монотерапия эстрогенами не приводила к изменению показателя заболеваемости и смертности от КРР.

Основные клинические эффекты применения МГТ в течение года и дольше в пери- и постменопаузе представлены в обзоре 22 рандомизированных контролируемых исследований 2017 г. (43 637 женщин) (табл. 6) [30].

Исследователи не обнаружили убедительных подтверждений негативного влияния МГТ на заболеваемость КРР. Как отмечено выше, частота КРР снижается у женщин на фоне МГТ на 30%, поэтому назначение МГТ больным, имеющим КРР в анамнезе, давно является мировым стандартом [31]

Заключение

Тема ведения пациентов, имеющих историю онкологического заболевания, для многих клиницистов отчасти завуалирована. Врачебные опасения, связанные с нежеланием принимать решение о назначении МГТ пациенткам с онкологическим анамнезом, вынуждают женщин оставаться наедине со своими проблемами. Дефицит эстрогенов, обусловленный недостаточностью яичников, после проведенного специального лечения (химио-, лучевая терапия), а также вследствие естественной менопаузы снижает качество жизни женщин и приводит к предсказуемым последствиям.

Подготовка данной статьи является попыткой расширить объем знаний клиницистов в отношении того, кому действительно можно, а кому нельзя назначать МГТ. Имеющиеся исследования отличаются ограниченной статистической мощностью. Большинство работ посвящено рискам развития онкологических заболеваний на фоне использования МГТ, а не определению риска их рецидива. Однако факт отсутствия достоверных статистических подтверждений канцеростимулирующего влияния эстрогенов на органы желудочнокишечного тракта позволяет сделать уже не первый шаг в использовании гормональной терапии у онкологических пациентов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

References

1. Nie X., Xie R., Tuo B. Effects of Estrogen on the Gastrointestinal Tract. Dig Dis Sci. 2018; 63 (3): 583-96. doi: 10.1007/s10620-018-4939-1. Epub 2018 Jan 31.

2. Kaprin A.D., Starinsky V.V., Petrova G.V. Malignant neoplasms in Russia in 2017 (morbidity and mortality). Moscow, 2018. (in Russian)

3. Hogan A.M., Collins D., Baird A.W., Winter D.C. Estrogen and gastrointestinal malignancy. Mol Cell Endocrinol. 2009; 307 (1-2): 19-24.

4. Green J., Roddam A., Pirie K., Kirichek O., et al.; Million Women Study Collaborators. Reproductive factors and risk of oesophageal and gastric cancer in the Million Women Study cohort. Br J Cancer. 2012; 106 (1): 210-6. doi: 10.1038/bjc.2011.525. Epub 2011 Nov 29.

5. Zhu Y., Yue D., Yuan B., Zhu L., et al. Reproductive factors are associated with oesophageal ancer risk: Results from a meta-analysis of observational studies. Eur J Cancer Prev. 2017; 26: 1-9. doi: 10.1097/CEJ.0000000000000234.

6. Abnet C.C., Arnold M., Wei W.Q. Epidemiology of esophageal squamous cell carcinoma. Gastroenterology. 2018; 154 (2): 360-73. doi: 10.1053/j.gastro.2017.08.023. Epub 2017 Aug 18.

7. Zheng D., Williams C., Vold J.A., Nguyen J.H. et al. Regulation of sex hormone receptors in sexual dimorphism of human cancers. Cancer Lett. 2018; 438: 24-31. doi: 10.1016/j.canlet.2018.09.001. Epub 2018 Sep 14.

8. Hyland P., Freedman N.D., Hu N. Genetic variants in sex hormone metabolic pathway genes and risk of esophageal squamous cell carcinoma. Carcinogenesis. 2013; 34 (5) 1062-8. doi: 10.1093/carcin/bgt030. Epub 2013 Jan 28.

9. Fernandez E., Gallus S., Bosetti C., Franceschi S., et al. Hormone replacement therapy and cancer risk: a systematic analysis from a network of case-control studies. Int J Cancer. 2003; 105: 408-12.

10. Lindblad M., Garcia Rodriguez L.A., Chandanos E., Lagergren J. Hormone replacement therapy and risks of oesophageal and gastric adenocarcinomas. Br J Cancer. 2006; 94 (1): 136-41.

11. Cronin-Fenton D.P., Murray L.J., Whiteman D.C. Reproductive and sex hormonal factors and oesophageal and gastric junction adenocarcinoma: a pooled analysis. Eur J Cancer. 2010; 46: 2067-76.

12. Freedman N.D., Lacey J.V. Jr, Hollenbeck A.R., Leitzmann M.F., et al. The association of menstrual and reproductive factors with upper gastrointestinal tract cancers in the NIH-AARP cohort. Cancer. 2010; 116: 1572-81.

13. Hui Yu. Hormonal and reproductive factors and risk of esophageal cancer in Chinese postmenopausal women: a case-control study. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2011. Vol. 12. P. 1953-1956.

14. Menon S., Nightingale P., Trudgill N. Is hormone replacement therapy in post-menopausal women associated with a reduced risk of oesophageal cancer? United European Gastroenterol J. 2014; 2 (5): 374382.

15. Lagergren K. Hormone replacement therapy and oral contraceptives and risk of oesophageal adenocarcinoma: a systematic review and meta-analysis. Int J Cancer. 2014; 135: 2183-190.

16. Wang B.J. Hormonal and reproductive factors and risk of esophageal cancer in women: a meta-analysis. Dis Esophagus. 2016; 29: 44854.

17. Brusselaers N., Maret-Ouda J., Konings P. Menopausal hormone therapy and the risk of esophageal and gastric cancer. Int J Cancer. 2017; 140: 1693-9.

18. Zhu Y., Yue D., Yuan B., Zhu L., et al. Reproductive factors are associated with oesophageal cancer risk: results from a meta-analysis of observational studies. Eur. J. Cancer Prev. 2017; 26: 1-9.

19. Matsuyama S., Ohkura Y., Eguchi H., Kobayashi Y., et al. Estrogens receptor beta is expressed in human stomach adenocarcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2002; 128 (6): 319-24.

20. Kim S.M. Protective effects of female reproductive factors on Lauren intestinal-type gastric adenocarcinoma. Yonsei Med J. 2018; 59 (1): 28-34.

21. Wu C.W., Lui W.Y., P'eng F.K., Chi C.W. Hormonal therapy for stomach cancer. Med Hypotheses. 1992; 39 (2): 137-9.

22. Ikeguchi M., Fukuda K., Oka S., Yamaguchi K., et al. Clinicopatho-logical significance of cathepsin D expression in gastric adenocarcinoma. Oncology. 2001; 61 (1): 71-8.

23. Kim H.W., Kim J.H., Lim B.J. Sex disparity in gastric cancer: female sex is a poor prognostic factor for advanced gastric cancer. Ann Surg Oncol. 2016; 23 (13): 4344-51.

24. La Vecchia C., D'Avanzo B., Franceschi S., Negri E. et al. Menstrual and reproductive factors and gastric-cancer risk in women. Int J Cancer. 1994; 59: 761-4.

25. Chandans E. Estrogen in the Development of Esophageal and Gastric Adenocarcinoma. Stockholm: Karolinska Institutet, 2007.

26. Duell E., Travier N., Lujan-Barroso L. Menstrual and reproductive factors, exogenous hormone use, and gastric cancer risk in a cohort of women from the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition. Am J Epidemiol. 2010; 172: 1384-93.

27. Camargo M., Goto Y., Zabaleta J., Morgan D.R., et al. Sex hormones, hormonal interventions and gastric cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012; 21 (1): 20-38.

28. Lope V., Fernandez de Larrea N., Perez-Gomez B. Menstrual and reproductive factors and risk of gastric and colorectal cancer in Spain. PLoS One. 2016; 11. doi: 10.1371/journal.pone.0164620. (date of access October 24, 2016)

29. Prentice R.L., Pettinger M., Beresford S.A.A., Wactawski-Wende J., et al. Colorectal cancer in relation to postmenopausal estrogen and estrogen plus progestin in the Women's Health Initiative clinical trial and observational study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009; 18 (5): 1531-7.

30. Marjoribanks J., Farquhar C., Roberts H., Lethaby A., et al. Long-termhormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women (review)/ Cochrane Database Syst Rev. 2017. Vol. 1. CD004143.

31. Genazzani A.R. Hormone Replacement Therapy and Cancer: The Current Status of Research and Practice. CRC Press, 2002. 296 p.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)