Преждевременными (ПР) считаются роды в сроке от 22 полных до 36 нед беременности. ПР - одна из важнейших медико-социальных проблем акушерской практики, перинатальной медицины и общественного здоровья в целом. ПР являются причиной 75-80% всех смертей новорожденных и неонатальной заболеваемости [2].
В последние годы отмечается снижение числа ПР в США и странах Европейского союза (ЕС). Это можно объяснить появлением в арсенале врачей лекарственных препаратов, содержащих прогестерон, влияющий на сократительную активность матки. Эффективность прогестерона для профилактики ПР была подтверждена в контролируемых клинических исследованиях, в первую очередь у пациенток с высоким риском ПР [3-6].
Среди этиологических факторов ПР большое значение имеет истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) как одна из главных причин прерывания беременности в сроке 22-28 нед. По данным разных авторов, частота данной патологии в популяции беременных составляет 15-20%, а среди женщин с привычным невынашиванием - 18-37% [6-11]. Кроме случаев с явно выраженными клиническими признаками ИЦН и данных анамнеза с указанием на наличие привычного невынашивания, особенно в поздние сроки беременности, в настоящее время возросло число беременных, которых можно отнести к группе риска по развитию данной патологии. Среди них - женщины с многоводием (на фоне хронического инфицирования), многоплодием (увеличение частоты успешного экстракорпорального оплодотворения с развитием многоплодной беременности), макросомией плода, врожденной недифференцированной дисплазией соединительной ткани с нарушением органической структуры шейки матки за счет патологии коллагена и, как следствие, снижением запирательной функции внутреннего зева [1, 2, 4, 6, 7, 9].
С целью диагностики ИЦН наиболее значимыми методами являются пальпаторная оценка состояния шейки матки при вагинальном исследовании беременной (расположение, длина, консистенция, состояние наружного зева - наличие старых разрывов, степень его раскрытия) и ультразвуковая диагностика трансвагинальным доступом [8-10, 12]. В дополнение к указанной методике с целью ранней диагностики у пациенток с высоким риском развития ИЦН правомочно применение ультразвукового цервикального стрессового теста: при трансвагинальном ультразвуковом исследовании в течение 15-30 с рукой умеренно надавливают на дно матки по ее оси в направлении влагалища. Тест считается положительным при уменьшении длины шейки матки (ШМ) на ≥2 мм, расширении внутреннего зева ШМ до ≥5 мм ( E.R. Guzman и соавт.).
Согласно международным рекомендациям FIGO 2015 г., длина цервикального канала при трансвагинальной ультразвуковой цервикометрии <35 мм свидетельствует об угрозе ПР, ≤25 мм - о высоком риске ПР в ближайшее время. Расширение внутреннего зева до ≥5 мм, особенно до 10 мм, также указывает на высокий риск ПР.
Согласно рекомендациям конгресса FIGO 2012 г. и резолюции Экспертного совета в рамках 16-го Всемирного конгресса по вопросам репродукции человека 2015 г., показано использование вагинального прогестерона для профилактики ПР при одноплодной беременности при длине шейки матки ≤25 мм при трансвагинальной эхографии на сроке гестации 19-24 нед.
Токолитический эффект прогестерона известен с 1960-х гг. Прогестерон ограничивает производство стимулирующих сократительную активность простагландинов и ингибирует экспрессию генов, продуцирующих белки, связанные с сокращением в пределах миометрия [12].
Прогестерон в зависимости от концентрации может вызывать релаксирующее действие на спонтанную сократительную активность миометрия [13, 14]. Прогестерон модулирует активность калиевых каналов, что приводит к прямому ингибированию сократительной активности. В дополнение этого эффекта на миометрий прогестерон сенсибилизирует ткани матки, улучшая результаты токолиза [4]. Показана большая эффективность использования прогестерона вместе с нифедипином и индометацином для предотвращения ПР [15].
Прогестерон относительно быстро метаболизируется, однако его активные метаболиты (20-а-гидроксипрогестерон и 17-α-гидроксипрогестерон) продлевают физиологическое действие гормона. В тканях головного мозга прогестерон превращается в физиологические нейростероиды - прегнанолон и аллопрегнанолон, обладающие некоторым седативным и анксиолитическим действие, что формирует охранительную доминанту психоэмоционального состояния женщины.
На поздних сроках беременности восстановленные 5α-и 5β-метаболиты прогестерона могут значительно влиять на стабильность беременности, обеспечивать защиту против эксайтотоксичности вследствие острого гипоксического стресса, а также на восприятие боли у матери и плода (M. Hill и соавт., 2011).
Достаточная концентрация прогестерона и его рецепторов обеспечивает функционирование механизмов, участвующих в подавлении тонуса матки и ее сократительной активности. Так, прогестерон снижает синтез простагландинов в матке, а основной метаболит прогестерона - 5α-прегнандиол, блокируя окситоциновые рецепторы, снижает чувствительность миометрия к окситоцину и простагландину F2α, уменьшает количество а-адренорецепторов в миометрии. Происходит ингибирование α-адренорецепторов без одновременной их модификации, в результате чего экспрессия β-адренорецепторов доминирует. Это обстоятельство на фоне применения прогестерона позволяет существенно снижать дозы используемых β2-адреномиметиков, что важно в практическом отношении, так как дает возможность избежать характерных для β2-адреномиметиков побочных эффектов при сохранении их терапевтических преимуществ.
Не менее важно, что достаточные уровни прогестерона обеспечивают поддержание соответствующей ультраструктурной организации миометрия - предупреждается формирование в нем межклеточных щелевых соединений, через которые передаются импульсы. Тем самым затрудняется возможность генерализации сокращения отдельных мышечных волокон в сокращении всей матки в ответ на различные виды ее стимуляции.
Применение прогестерона при ИЦН имеет принципиальное значение и обусловлено двумя основными причинами: необходимостью снижения тонуса матки при укорочении ее шейки и создания благоприятных условий для формирования адекватного эпителиального слоя во влагалище за счет его утолщения и увеличения эластичности клеток промежуточного слоя, что создает необходимую среду для существования и размножения лактобактерий [16, 17].
В исследовании S. Chawanpaiboon (2011) беременные с угрожающими ПР получали терапию прогестероном совместно с нифедипином. Полученные данные указывают на снижение количества ПР при использовании данной схемы лечения [18, 21, 29].
Сочетание прогестерона с другими препаратами для терапии угрожающих ПР на сегодняшний день является наиболее перспективным [22, 28]. Эта комбинация снижает потребность в высокой концентрации β-агонистов, которые могут иметь значительные и потенциально опасные побочные эффекты.
Метаанализ 5 рандомизированных исследований показал, что женщины, получавшие вагинальный прогестерон для поддерживающей терапии после предотвращения ПР, достоверно реже имели рецидивы заболевания и были родоразрешены на более поздних сроках беременности по сравнению с пациентками, не получавшими поддерживающую терапию прогестероном [23].
Препарат Ипрожин в качестве действующего вещества содержит натуральный микронизированный прогестерон, выпускается итальянской фармацевтической компанией "Италфармако" (Милан, Италия), полный цикл производства препарата осуществляется во Франции (производитель фармацевтическая компания Каталент Франс Бейнхейм С.А./ Капсуджель Плоэрмель для Лаборатории Эффик), зарегистрирован как в Российской Федерации, так и в ЕС. Производимый препарат в основном реализуется в странах ЕС и одним из первых появился на европейском рынке.
Использование в препарате Ипрожин арахисового масла с самой высокой вязкостью (75,9 мм2/с) обеспечивает высокую биодоступность натурального прогестерона [30]. При вагинальном пути введения удается быстро создать необходимые концентрации прогестерона в тканях матки. Bulletti и соавт. подробно описали механизм первичного прохождения через матку (непосредственная прямая доставка прогестерона из влагалища в матку), что объясняет преимущество таргетного действия при вагинальном применении. Это позволяет добиться максимальной эффективности прогестерона при минимальных побочных эффектах. Уникальный состав препарата Ипрожин способствует максимальной биодоступности прогестерона при интравагинальном введении, а эффективная концентрация поддерживается более стабильно и продолжительно.
Во второй половине 1970-х гг. было показано, что уменьшение размера частиц посредством микронизации существенно повышает биодоступность прогестерона. Препараты микронизированного прогестерона широко применяются в гинекологической практике начиная с 1980 г. Необходимо отметить, что благодаря длительному применению препаратов микронизированного прогестерона установлена их высокая эффективность и безопасность при применении по зарегистрированным показаниям, терапия хорошо переносится большинством пациенток.
Микронизация прогестерона с внесением его в липосферы увеличивает степень абсорбции и решает проблему биодоступности прогестерона.
Препараты микронизированного прогестерона хорошо изучены и с точки зрения безопасности, опыт применения прогестерона для профилактики ПР превышает 30 лет.
Ни в одном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании не установлено негативного влияния микронизированного прогестерона на неонатальную заболеваемость и смертность. Наблюдение за детьми до 2-летнего возраста не изменило выводов о безопасности прогестерона (Norman et al., 2016).
Показано, что препараты микронизированного прогестерона не оказывают негативное влияние на массу тела, жировой и углеводный обмен, коагуляционный потенциал крови и артериальное давление.
Заключение
Большое количество научных исследований, посвященных изучению влияния прогестерона на сократительную активность матки, указывают на несомненно важную роль данного препарата в борьбе с ИЦН и ПР.
Высокая биодоступность препарата Ипрожин открывает большие перспективы в российской акушерско-гинекологической практике и репродуктивной медицине. Применение препарата Ипрожин как в монотерапии, так и совместно с другими препаратами из группы адреномиметиков, селективных блокаторов кальциевых каналов II класса показано для проведения длительной поддерживающей терапии. Данная схема позволит добиться наилучших результатов в борьбе с угрожающими ПР и снизить частоту побочных эффектов. Препарат Ипрожин сочетает высокую эффективность применения с доказанной в клинических исследованиях и широкой практике безопасностью.
Накопленный международный опыт на сегодняшний день указывает на необходимость проведения дальнейших исследований в данном направлении.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Hamilton B., Martin J., Osterman M., Curtin S. Preliminary data for 2014. National Vital Statistics Reports. 2015; 64.
2. Goldenberg R.L., Culhane J.F., Iams J.D., Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet. 2008; 371:75-84.
3. Meis P.J., Klebanoff M., Thom E., et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. N Engl J Med. 2003; 348: 2379-85.
4. da Fonseca E.B., Bittar R.E., Carvalho M.H., Zugaib M. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Obstet Gynecol. 2003; 188: 419-24.
5. O'brien J., Adair C., Lewis D., et al. Progesterone vaginal gel for the reduction of recurrent preterm birth: primary results from a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30:.687-96.
6. Hassan S., Romero R., Vidyadhari D., et al. Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011; 38:.18-31.
7. Navathe R., Berghella V. Tocolysis for acute preterm labor: where have we been, where are we now, and where are we going? Am J Perinatol. 2016; 33: 229-35.
8. Fuchs F., Stakemann G. Treatment of threatened premature labor with large doses of progesterone. Obstet Gynecol. 1960; 79: 172-6.
9. Hayes E.J., Paul D.A., Stahl G.E., et al. Effect of antenatal corticosteroids on survival for neonates born at 23 weeks of gestation. Obstet Gynecol. 2008; 111: 921-6.
10. Roberts D., Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2006; 19: CD004454.
11. American College of Obstetricians and Gynecologists. Committee on Practice Bulletins - Obstetrics. ACOG practice bulletin no. 127: Management of preterm labor. Obstet Gynecol. 2012; 119: 1308-17.
12. Norwitz E.R., Robinson J.N., Challis J.R. The control of labor. N Engl J Med. 1999; 341: 660-6.
13. Vivat V., Cohen-Tannoudji J., Revelli J.P., et al. Progesterone transcriptionally regulates the beta 2-adrenergic receptor gene in pregnant rat myometrium. J Biol Chem. 1992; 267: 7975-8.
14. Gaspar R., Ducza E., Mihalyi A., et al. Pregnancy-induced decrease in the relaxant effect of terbutaline in the late-pregnant rat myometrium: role of G-protein activation and progesterone. Reproduction. 2005; 130: 113-22.
15. Baumbach J., Shi S., Shi L., et al. Inhibition of uterine contractility with various tocolytics with and without progesterone: in vitro studies. Am J Obstet Gynecol. 2012; 206: 254.e1-254.e5.
16. Romero R., et al. Ultrasound Obstet Gynecol; 2016 [in press].
17. Johnson J.W., Austin K.L., Jones G.S., et al. Efficacy of 17a-hydroxyprogesterone caproate in the prevention of premature labor. N Engl J Med. 1975; 293: 675-80.