В настоящее время вопросы лечения супружеских пар с привычным выкидышем (ПВ) продолжают активно обсуждаться. Согласно публикациям последних лет, среди причин, ведущих к бесплодию и ПВ, много общих факторов: анатомические, эндокринные, генетические, иммунные нарушения, мужской фактор бесплодия и ПВ [1].
Известно, что пациентки с ПВ составляют группу риска развития вторичного бесплодия после 3-й потери беременности. Реализация акушерских, так называемых плацента-ассоциированных осложнений, - еще одна проблема женщин с повторными потерями беременности. Прежде всего речь идет о преждевременных родах, отслойках плаценты, плацентарной недостаточности, задержке роста, антенатальной гибели плода, возможны также потери II триместра из-за истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН) [1, 2].
В то же время при многоплодной беременности риски ранних и поздних выкидышей, преждевременных родов, плацентарной недостаточности, преэклампсии также заметно возрастают. Сочетание ПВ и многоплодной беременности - актуальная проблема в связи с субфертильностью женщин с ПВ, частым вторичным бесплодием и проведением программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у данной группы женщин [13]. Подобной ситуации способствует также тенденция к планированию беременности в старшем репродуктивном возрасте и неоднократные репродуктивные неудачи [1, 4].
Одним из методов лечения пациенток с ПВ является терапия препаратами прогестерона [1, 3]. В настоящее время убедительно доказано, что дидрогестерон достоверно снижает частоту ранних потерь беременности у женщин с ПВ [5, 6]. Это послужило основанием для включения дидрогестерона в рекомендации Европейского общества по изучению репродукции человека и эмбриологии (ESHRE -European Society of Human Reproduction and Embryology) для лечения женщин с ПВ [4]. Авторы рекомендаций, опираясь на результаты проведенных исследований и мета-анализов, утверждают, что вагинальный прогестерон не показал эффективности в лечении женщин с неоднократными потерями беременностей [4, 7, 8, 10]. Доказательная база по эффективности дидрогестерона у беременных с угрожающим и с привычным выкидышем свидетельствует о достоверных положительных результатах в пролонгировании беременностей [5, 8-12]. Это послужило основанием для авторов рекомендаций включить именно дидрогестерон как наиболее эффективный гестаген в алгоритм лечения женщин с ПВ.
В отделении профилактики и терапии невынашивания беременности ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России с 2007 по 2017 г. проведено проспективное исследование.
Цель исследования - проанализировать частоту осложнений одноплодных и дихориальных многоплодных беременностей у женщин с ПВ на фоне приема дидрогестерона при самопроизвольном наступлении беременностей и после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
Вне беременности всем парам проведено полное обследование, отбор пациенток осуществляли на основании критериев включения/исключения.
Обследование супругов проводилось по следующей программе:
■ кариотип супругов;
■ гормональное обследование;
■ ультразвуковое исследование органов малого таза;
■ обследование на антифосфолипидный синдром: проба на волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, β2-гликопротеину, аннексину, протромбину;
■ исследование на гистосовместимость супругов (антигены системы HLA II класса);
■ генетическая предрасположенность к развитию тромбофилий.
Критерии включения: возраст женщин от 20 до 40 лет; ≥3 самопроизвольных прерываний беременностей от одного и того же партнера до 20 нед беременности или ≥2, если в каждом случае был доказан нормальный кариотип абортуса; нормальный кариотип партнеров; нормозооспермия супруга; регулярный менструальный цикл; отсутствие грубых гормональных нарушений и анатомических факторов потерь беременности; нормальный уровень антикардиолипиновых антител, отрицательная проба на волчаночный антикоагулянт, отсутствие антител к β2-гликопротеину; подписанная пациенткой форма информированного согласия на проведение исследования.
Критерии исключения: невозможность продолжить проведение всех мероприятий, запланированных в данном исследовании, со стороны пациента; желание пациента добровольно прекратить участие в исследовании.
Пациентки с ПВ были разделены на 2 группы в зависимости от наличия одно- или многоплодной беременности. 1-ю группу составили 118 женщин с ПВ и одноплодной беременностью [самопроизвольно наступившей (n=64) и после ЭКО (n=54)], 2-ю группу с двойнями [наступивших самопроизвольно (n=28) и в результате использования ВРТ (n=84)].
Дизайн исследования представлен на рисунке.
)
Все беременные наблюдались в научно-поликлиническом отделении, при необходимости госпитализировались в акушерские отделения центра. Были проведены мониторинг течения и исходов беременностей, анализ возникающих осложнений.
Все беременные до 20 нед получали дидрогестерон в дозе от 20 до 40 мг: профилактический прием в дозе 20 мг, при наличии угрозы прерывания беременности суточная доза увеличивалась до 40 мг. Препарат отменяли после 20 нед, постепенно, по 5 мг в неделю, согласно инструкции [14]. У 73% женщин с многоплодной беременностью и у 37,3% пациенток с одноплодной по заключению врачебной комиссии и после подписания информированного согласия прием дидрогестерона был продолжен до 36 нед беременности.
Средний возраст женщин, включенных в исследование, составил 32,3±3,6 года. Всего в анамнезе было 5307 беременностей, из них 4920 выкидышей, в среднем - 4,4 потери на пациентку. В I триместре беременности суммарно произошло 91,7% всех потерь. Средний срок беременности, в котором произошли выкидыши, составил 7,2±2,8 нед. У 77,7% женщин было 3-4 выкидыша, у 22,3% - 5-7 выкидышей. У 72,7% женщин, включенных в исследование, никогда не было родов (первичный ПВ), в 27,3% случаев имели место роды (вторичный ПВ).
Были проанализированы течение и исходы беременностей у женщин исследуемых групп.
Обращало на себя внимание, что не было достоверных различий в частоте угрожающего выкидыша, ранних выкидышей, частоте анеуплоидных беременностей у женщин со спонтанным наступлением беременности и пациентками после программ ВРТ.
По-видимому, наличие ПВ в анамнезе в большей мере определяет частоту осложнений I триместра беременности, а не способ достижения беременности. Неразвивающиеся беременности у женщин с ПВ встречались с частотой от 11,9 до 14,3%, причем более чем в половине случаев имели место анеуплоидии абортусов, установленные по данным цитогенетического анализа погибшего плодного яйца. Пациентки исследуемых групп получали терапию дидрогестероном, что не воспрепятствовало элиминации генетически неполноценных эмбрионов (табл. 1).
)
При анализе частоты прерывания беременностей с нормальным кариотипом эмбриона установлено, что она колебалась от 4,7 до 7,1%, достигая наибольшей частоты в подгруппе со спонтанным наступлением дихориальной двойни. В этой же подгруппе частота самопроизвольной редукции эмбрионов была выше (7,1%) по сравнению с беременностями, наступившими после ЭКО.
Ожидаемо достоверно выше была частота ИЦН при многоплодной беременности. Такая высокая частота, по-видимому, была обусловлена неоднократными внутриматочными вмешательствами у женщин с ПВ в сочетании с многоплодием [1, 4].
В целом, обобщая данные результаты, можно утверждать, что доля анеуплоидных беременностей в группах с одно-и многоплодной беременностью у женщин с ПВ достоверно не отличалась и составила 7,6 и 7,1% соответственно. Суммарно неразвивающиеся беременности в группах при одно-и многоплодной беременностях встречались с равной частотой - 12,7 и 12,5%, при этом самопроизвольные потери с нормальным кариотипом составили 5,1 и 5,4% соответственно. Полученные данные согласуются с нашими предыдущими результатами: на фоне проводимой терапии гестагенами (дидрогестероном) удается достичь минимизации потерь беременностей с нормальным кариотипом. Суммарно ИЦН встречалась в 2,4 раза чаще в группе с многоплодием (26,5 и 62,5% соответственно, р<0,001).
Была проанализирована частота осложнений второй половины беременности и ее исходы у женщин исследуемых групп.
Как следует из данных, представленных в табл. 2, частота осложнений и исходов беременностей у женщин с ПВ и дихориальными двойнями в группах спонтанного наступления беременности и после ЭКО достоверно не отличалась. Вероятно, многоплодие и ПВ являются двумя факторами, определяющими частоту осложнений в большей мере, чем способ наступления беременности. Необходимо отметить, что бесплодие у женщин, обратившихся для проведения программы ЭКО, было вторичным - во всех случаях ему предшествовало привычное невынашивание, а иногда и рождение ребенка. В этой связи фактор проведения ВРТ в нашем исследовании не оказал значимого воздействия на течение и исходы беременностей. Данная тенденция прослеживалась и в группе с одноплодной беременностью.
)
Частота преждевременных родов была достоверно выше в группе с многоплодием, однако благодаря проводимой терапии (дидрогестерон, своевременная хирургическая коррекция ИЦН) сроки родоразрешения варьировали в интервале от 33 до 36 нед, что позволило достичь благоприятных перинатальных исходов.
Процент преэклампсии и плацентарной недостаточности был, как и ожидалось, достоверно выше в группе с многоплодием, как и частота оперативного родоразрешения.
Высокая частота проведения кесарева сечения была обусловлена возрастом первородящих женщин, сроками родоразрешений и другими относительными показаниями (тазовое предлежание плода, офтальмологические заболевания и др.).
В целом, частота поздних гестационных осложнений была достоверно выше в группе с многоплодной беременностью (табл. 3), однако проведение терапии позволило достичь своевременных родов у 78% женщин с одноплодной и у 63,4% пациенток с многоплодной беременностью. Преждевременные роды отмечены в интервале 33-36 нед, т.е. в группах не было ранних преждевременных родов, что обусловлено наблюдением, терапией и мониторингом показателей в течение всего гестационного процесса.
Обобщая результаты проведенного исследования, можно сделать следующие выводы:
1. Кровотечения в I триместре беременности - частое осложнение у женщин с ПВ: оно отмечено в 71-86% наблюдений. Тем не менее на фоне проводимой терапии дидрогестероном в подавляющем большинстве случаев удается пролонгировать беременность.
2. Частота ранних потерь беременностей у пациенток с ПВ составляет 12-14% и достоверно не отличается у женщин с дихориальными двойнями и одноплодной беременностью.
3. У женщин с ПВ нет достоверных различий в частоте выкидышей между индуцированными и самопроизвольными беременностями как при одноплодных, так и при многоплодных беременностях.
4. Анеуплоидии встречались с равной частотой во всех группах женщин с ПВ. Использование гестагенной поддержки (дидрогестероном) не способствует пролонгированию анеуплоидных беременностей.
5. ИЦН, преэклампсия и преждевременные роды наиболее часто отмечены у женщин с многоплодной беременностью и ПВ.
Таким образом, пациентки с ПВ составляют группу риска по развитию поздних гестационных осложнений, частота которых достоверно выше при многоплодии. При тщательном мониторинге показателей и гестагенной поддержке дидрогестероном в течение первых 20 нед беременности можно предотвратить очень ранние и ранние преждевременные роды, а также тяжелые формы плацентарной недостаточности. В то же время использование гестагенов (дидрогестерона) не способствует пролонгированию анеуплоидных беременностей как одноплодных, так и многоплодных; среди новорожденных не было детей с хромосомными аномалиями.
Требуются дальнейшие исследования в данной области для определения роли терапии гестагенами на различных гестационных сроках в пролонгировании беременностей у женщин с ПВ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гинекология : национальное руководство. 2-е изд. / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, И.Б. Манухина, В.Е. Радзинского. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. 1048 с.
2. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности : руководство для практикующих врачей. М. : МИА, 2011. 516 с.
3. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 ноября 2012 г. № 572н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)"".
4. Recurrent Pregnancy Loss. Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). 154 p. URL: https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Recurrent-pregnancy-loss.aspx.
5. Mirza F.G., Patki A., Pexman-Fieth C. Dydrogesterone use in early pregnancy // Gynecol. Endocrinol. 2016. Vol. 32, N 2. P. 97-106.
6. Kumar A. et al. Oral dydrogesterone treatment during early pregnancy to prevent recurrent pregnancy loss and its role in modulation of cytokine production: a double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled trial // Fertil. Steril. 2014. Vol. 102, N 5. P. 1357-1363.
7. Coomarasamy A. et al A Randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages (PROMISE) // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373, N 22. P. 2141-2148.
8. Saccone G., Schoen C., Franasiak J.M. et al. Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials // Fertil. Steril. 2017. Vol. 107, N 2. P. 430-438.
9. Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of recurrent miscarriage // Gynecol. Endocrinol. 2015. Vol. 31, N 6. Р. 422-430. [PMID: 13042138] 10. Carp H.J. Progestogens in the prevention of miscarriage // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2016. Vol. 27, N 2. P. 55-62.
11. Carp H.J.A. Progestogens and pregnancy loss // Climacteric. 2018 March 22. doi: 10.1080/13697137.2018.1436166.
12. Lee H.J., Park T.C., Kim H.J. et al. The influence of oral dydrogesterone and vaginal progesterone on threatened abortion: A Systematic Review and Meta-Analysis // BioMed Res. Int. 2017. Article ID 3616875. 10 p. doi. org/10.1155/2017/3616875.
13. Tournaye H., Sukhikh G.T., Kahler E., Griesinger G. A phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization // Hum. Reprod. 2017. Vol. 32, N 5. P. 1019-1027.
14. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дюфастон® от 26.02.2018. URL: http://www.grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=%D0%94%D1%8E%D1%84%D0%B0%D1%81%D1%82%D0 %BE%D0%BD