Рак шейки матки (РШМ) относится к наиболее распространенным онкологическим заболеваниям органов репродуктивной системы женщин, на сегодняшний день будучи одной из самых актуальных проблем здравоохранения. Новообразования данной локализации составляют около 5% от всех злокачественных опухолей и примерно 20% от онкогинекологических заболеваний [1, 2]. Актуальность проблемы РШМ обусловлена не только высокими уровнями заболеваемости и смертности, но и неблагоприятной тенденцией к увеличению заболеваемости у молодых женщин [3, 4]. Летальность в течение первого года с момента установки диагноза составляет примерно 15%, что может свидетельствовать о поздней диагностике и неудовлетворительных результатах лечения таких пациенток [5-9].
В зависимости от распространенности опухолевого процесса в настоящее время принято выделять локализованные (early-stage, ранние стадии), а также местнораспространенные формы РШМ. К первым относят стадии IA1, IA2, IB1 и IIA1 (FIGO, 2009), ко вторым - IB2-IVA [10].
РШМ относится к опухолям визуальной локализации, тем не менее выявляются всего около 60% больных с I и II стадиями заболевания, примерно в 40% случаев определяются III и IV стадии.
Стандартом лечения больных локализованными формами РШМ является хирургическое вмешательство, результаты 5-летней выживаемости при этом превышают 95% [7, 9]. Пациенткам с местнораспространенными формами заболевания в основном проводят химиолучевую терапию [11, 12]. Результаты лечения этих больных не вполне удовлетворительны - количество рецидивов повышается с увеличением местно-регионарного распространения опухолевого процесса, достигая, по данным различных авторов, 54-91% [13, 14].
За последние несколько десятилетий проведено множество исследований, указывающих на значительную эффективность лечения пациенток с местнораспространенным РШМ при использовании неоадъювантной химиотерапии с последующей радикальной операцией. Основной идеей данного подхода является комбинация системного и местного воздействия на опухолевый очаг и зоны его возможной диссеминации, что проявляется уменьшением размеров опухоли с ее инфильтратами в параметриях, снижением частоты выявления лимфогенных и гематогенных метастазов. При этом в ряде случаев у больных местнораспространенным РШМ появляются условия для выполнения радикального хирургического вмешательства. Это позволяет провести точное морфологическое стадирование опухолевого процесса, сохранить или выполнить транспозицию яичников у пациенток молодого возраста. Включение радикальной операции в программу лечения пациенток связано с удалением потенциально радиорезистентных клонов опухолевых клеток. Все это может улучшить результаты лечения больных местнораспространенным РШМ, а также уменьшить частоту применения адъювантной лучевой терапии. Многие зарубежные и отечественные авторы указывают, что применение указанного подхода приводит к увеличению показателей общей и безрецидивной выживаемости пациенток [15-17].
Несомненно, во главу угла при использовании данной схемы лечения положена возможность выполнения радикальных хирургических вмешательств с соблюдением принципов и правил онкологической хирургии. При местнораспространенном РШМ обязательным условием для реализации абластичной техники выполнения операций является достаточная эффективность первого этапа лечения пациенток. Степень ответа опухоли на неоадъювантную химиотерапию может быть определена при оценке динамики морфометрических характеристик опухоли до начала специального лечения, а также после проведения химиотерапии. Применение современных лучевых методов исследования при этом в дополнение к стандартной клинической оценке позволяет получить объективные данные о размерах, структуре, конфигурации и других показателях локорегионарного распространения опухолевого процесса, что имеет решающее значение для определения тактики лечения пациентки.
Цель исследования - оценить эффективность неоадъювантной химиотерапии с использованием внутриартериальной и внутривенной инфузии цитостатиков у пациенток с местнораспространенным РШМ.
Материал и методы
В данной работе проанализированы результаты лечения 209 пациенток с местнораспространенным РШМ, которым проводили неоадъювантную химиотерапию с последующим радикальным хирургическим вмешательством. Все исследованные больные проходили лечение в отделении инновационной онкологии и гинекологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России с 2014 по 2017 г.
Морфологические варианты новообразований соответствовали плоскоклеточному раку - ороговевающему (52,0%) и неороговевающему (48,0%).
До начала специального лечения, а также на всех его этапах пациенткам проводили комплексное обследование с использованием общеклинических методов диагностики, а также ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ).
Стадирование заболевания проводили на основании клинических данных, согласно критериям FIGO и TNM. Морфологические характеристики локорегионарного распространения опухолевого процесса, полученные при исследовании операционного материала, установленную по FIGO стадию не изменяли, но отмечали отдельно с использованием номенклатуры pTNM.
На первом этапе лечения всем пациенткам проводили неоадъювантную химиотерапию. Использовали схему, включающую паклитаксел и карбоплатин. В зависимости от способа введения цитостатиков пациенток разделили на 2 группы. В основную вошли 142 больные, которым неоадъювантную химиотерапию проводили с использованием внутривенного введения цитостатиков, и контрольную -67 больных, которым первый этап лечения осуществляли с применением внутриартериальной инфузии в сочетании с эмболизацией маточных артерий.
Распределение пациенток обеих исследованных групп по стадиям заболевания представлено в табл. 1.
)
Больным основной группы после стандартной премедикации внутривенно капельно вводили паклитаксел в дозе 175 мг/м2 и карбоплатин в дозировке AUC6. Через 21 сут проводили повторный курс химиотерапии по аналогичной схеме.
Пациенткам контрольной группы проводили 1 курс химиотерапии. Использовали следующую схему: 1-й день -внутривенная инфузия паклитаксела в дозировке 175 мг/м2 и карбоплатина в дозировке 1/2AUC6 на фоне стандартной премедикации и применения антиэметиков. 2-й день - внутриартериальное введение карбоплатина в оставшейся дозировке 1/2 AUC6 в сочетании с эмболизацией маточных артерий.
Основным показателем эффективности неоадъювантной химиотерапии считали изменение объема опухоли, в который включали параметральные инфильтраты (при наличии). Для вычисления объема новообразования использовали данные морфометрии опухоли в трех плоскостях, полученные при физикальном обследовании пациентки, УЗИ и МРТ. Волюметрию осуществляли с использованием формулы объема эллипсоида.
Полученные данные, характеризующие динамику объема новообразования на фоне проведения неоадъювантной химиотерапии, оценивали в соответствии с критериями RECIST 1.1 [18]. Определяли наличие или отсутствие условий для выполнения радикального хирургического вмешательства, после чего формировали тактику дальнейшего лечения пациентки.
В группах исследованных больных оценивали эффективность первого этапа лечения, переносимость химиотерапии, количество побочных эффектов при введении цитостатиков, диагностическую ценность различных методов обследования при определении степени ответа опухоли на лекарственную терапию и формировании тактики дальнейшего ведения пациенток.
Результаты и обсуждение
Характеристика опухолевого очага до начала лечения
У больных раком шейки матки IB2 и IIA2 стадий объем опухоли, определенный при физикальном обследовании, варьировал от 28,1 до 131,0 см3 (в среднем - 46,5±19,4 см3), IIB - от 4,2 до 152,9 см3 (в среднем - 61,8±27,8 см3), при IIIB стадии - от 35,1 до 152,9 см3 (в среднем - 70,5± 23,6 см3).
При МРТ наличие опухолевого очага было установлено у всех больных местнораспространенным РШМ. Опухоль характеризовалась неправильной формой и нечеткими неровными контурами. Размеры новообразования, установленные при МРТ, были следующими: при IB2 и IIA2 стадиях - от 3,0 до 73,3 см3 (в среднем - 36,6±17,0 см3), при стадии IIB -от 32,2 до 103,1 см3 (в среднем - 64,9±19,9 см3), при IIIB стадии - от 32,2 до 145,1 см3 (в среднем - 72,3±23,6 см3).
При сонографическом исследовании в режиме серой шкалы (В-режим) объем опухоли варьировал от 0,8 до 169,5 см3, в среднем составляя 61,7±27,0 см3. При IB2 и IIA2 стадиях заболевания данный показатель составлял 39,3±26,3 см3 (от 6,7 до 169,5 см3), при IIB - 64,0±24,7 см3 (от 0,8 до 129,8 см3), при IIIB - 70,7±24,9 см3 (от 36,6 до 129,8 см3; табл. 2).
Следует отметить, что у большинства (82,4%) больных РШМ стадий IB2 и IIA2 объем новообразований не превышал 50 см3. При наличии инфильтратов в параметриях объем опухоли, определенный как при физикальном исследовании, так и при УЗИ и МРТ, в подавляющем большинстве случаев был >50 см3.
В группе больных местнораспространенным РШМ, которым проводили только внутривенное введение цитостатиков, при стадиях IB2 и IIA2 после по результатам клинического обследования выявлено уменьшение размеров опухоли в среднем на 54,0%, IIB - на 48,9%, IIIB - на 46,1%.
По данным МРТ, при IB2 и IIA2 стадиях РШМ объем опухоли уменьшался в среднем на 47,5%, при IIB стадии -на 47,5%, при IIIB - на 76,5%.
По данным УЗИ в В-режиме объем новообразования уменьшался в среднем на 51,7; 53,0 и 55,5% при РШМ стадий IB2 (IIA2), IIB и IIIB соответственно.
Достижение полного ответа (RECIST 1.1) в данной группе больных при IB2 и IIA2 стадиях РШМ отмечено у 6 (35,3%) пациенток, частичного - у 10 (58,8%). Отсутствие изменений отмечено в 1 (5,9%) случае. У пациенток с IIB стадией заболевания полный ответ наблюдался в 16 (18,4%) случаях, частичный - в 63 (72,4%), отсутствие изменений -в 8 (9,2%). При РШМ стадии IIIB полный, частичный ответ и отсутствие изменений отмечались в 1 (2,7%), 33 (86,8%) и 4 (10,5%) случаях соответственно. Прогрессирования заболевания на фоне неоадъювантной химиотерапии не отмечено.
При проведении рентгенэндоваскулярного хирургического вмешательства перед внутриартериальным введением цитостатика и эмболизацией маточных артерий проводили ангиографическое исследование. У всех пациенток в области шейки матки определялась патологическая сеть кровеносных сосудов, свидетельствующая о ее опухолевом поражении, кроме того, в некоторых случаях определялись патологические сосудистые сети за пределами шейки матки, вероятно, за счет локорегионарного распространения опухолевого процесса. После введения цитостатиков и эмболизации артерий опухоли отмечалась выраженная редукция кровотока в данной области.
Степень ответа опухоли на лечение оценивали через 2 нед после проведения курса химиотерапии. При физикальном обследовании у больных РШМ стадий IB2 и IIA2 выявлено уменьшение размеров опухоли в среднем на 50,1%, IIB - 43,7%, IIIB - 51,2%.
По данным МРТ при IB2 и IIA2 разница объема новообразования в среднем составила 33,3%, IIB - 47,5%, IIIB -52,1%. По УЗИ объем новообразования уменьшался в среднем на 35,6; 48,4 и 44,8% у больных РШМ стадий IB2 (IIA2), IIB и IIIB соответственно.
Полный ответ в соответствии с критериями RECIST 1.1 достигнут у 6 (35,3%) больных РШМ стадий IB2 и IIA2, частичный - у 9 (52,9%), отсутствие изменений - в 2 (11,8%) случаях. При IIB стадии заболевания полный ответ отмечен у 7 (20,6%) пациенток, частичный - у 23 (67,6%), отсутствие изменений - в 4 (11,7%) случаях, при IIIB стадии полного ответа не наблюдали, частичный ответ и отсутствие изменений отмечались в 13 (81,3%) и 3 (18,7%) случаях соответственно. Прогрессирования заболевания на фоне неоадъювантной химиотерапии не отмечено.
Показатели сравнительной эффективности неоадъювантной химиотерапии, проведенной различными способами у больных местнораспространенным РШМ, представлены в табл. 3 и на рис. 1 и 2.
)
)
В целом в обеих группах исследованных пациенток с местнораспространенным РШМ после проведения неоадъювантной химиотерапии полный ответ был зарегистрирован у 36 (17,2%) пациенток, частичный - у 151 (72,2%), отсутствие изменений - у 22 (10,5%). Прогрессирования заболевания во время неоадъювантной химиотерапии не отмечено. Не найдено различий в эффективности химиотерапии, проведенной с использованием внутривенной инфузии цитостатиков, а также их внутриартериального введения в сочетании с эмболизацией маточных артерий.
У пациенток, которым проводили внутриартериальную рентгенангиохирургическую инфузию лекарственных препаратов, ответ новообразования наблюдали в более короткие сроки, что может быть связано с введением цитостатиков непосредственно в артериальное русло опухоли. Возможно, ишемическое воздействие на ткань новообразования вследствие эмболизации ветвей маточных артерий также участвует в реализации лечебного эффекта неоадъювантной химиотерапии.
При определении эффективности лечения и условий для радикального хирургического вмешательства первостепенную роль играют методы физикального (визуального и пальпаторного) обследования пациенток. Тем не менее современные лучевые способы визуализации позволяют получить объективные задокументированные данные, свидетельствующие о степени ответа опухоли на введение цитостатиков. Показатели объема шейки матки, полученные при традиционном клиническом исследовании, а также УЗИ и МРТ, значительно не отличались от истинного размера опухоли, измеренного при макроскопическом исследовании операционного материала.
В результате проведения неоадъювантной химиотерапии удалось достигнуть условий для выполнения радикального хирургического лечения у 133 (93,7%) пациенток из группы внутривенного введения цитостатиков и у 59 (91,9%) больных, которым химиотерапию проводили с помощью рентгенангиохирургического введения препаратов в сочетании с эмболизацией маточных артерий.
Хирургическое вмешательство выполняли в объеме расширенной экстирпации матки Piver III (тип C2 по классификации Querleu-Morrow) [19, 20]. После получения патоморфологического описания операционного материала, в соответствии с критериями RUSSCO [21], выявляли группы риска по прогрессированию заболевания, при необходимости пациенток направляли на адъювантную химиолучевую терапию.
Не достигли резектабельности процесса у 9 (6,3%) пациенток после неоадъювантной химиотерапии с использованием внутривенной инфузии и 8 (11,9%) больных с внутриартериальным введением цитостатиков. У большинства пациенток, которым не выполняли радикальную операцию, ответ опухоли по классификации RECIST 1.1 расценивался как отсутствие изменений, что свидетельствовало о низкой чувствительности ткани опухоли к применяемым противоопухолевым лекарственным препаратам. У данной категории больных после проведения химиотерапии объем шейки матки, определенный при клиническом обследовании и подтвержденный данными УЗИ и МРТ, превышал 50 см3, что, как правило, сопровождалось наличием инфильтратов в параметральных тканях. В нашем исследовании ответ опухоли, соответствующий критерию "отсутствие изменений" по классификации RECIST 1.1, а также объем новообразования >50 см3 рассматривали как ограничивающие факторы для радикального хирургического вмешательства.
В целом можно отметить значительную эффективность неоадъювантной химиотерапии у пациенток с местнораспространенным РШМ, что свидетельствует о достаточно высокой чувствительности опухолевой ткани к применяемым цитостатикам. Хороший ответ новообразования на первом этапе лечения отмечался как при традиционной внутривенной инфузии, так и при внутриартериальном введении препаратов в сочетании с эмболизацией артерий опухоли. Преимуществом рентгенэндоваскулярной техники является возможность доставки лекарственных препаратов в артериальное русло новообразования, а также ишемический компонент воздействия на опухолевую ткань, что позволяет в более короткие сроки получить эффект от лечения.
Выводы
1. Неоадъювантная химиотерапия у больных местнораспространенным РШМ обладает достаточной эффективностью и в ряде случаев позволяет достигнуть условий для выполнения радикального хирургического вмешательства.
2. Внутриартериальное введение цитостатиков в сочетании с эмболизацией питающих сосудов опухоли позволяет в более короткие сроки достигнуть ответа опухоли на химиотерапию.
3. Ограничивающими факторами для радикального хирургического вмешательства после неоадъювантной химиотерапии является ответ опухоли, соответствующий критерию "отсутствие изменений" по классификации RECIST 1.1, а также объем новообразования >50 см3.
ЛИТЕРАТУРА
1. Torre L.A., Bray F., Siegel R.L., Ferlay J., et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015; 65: 87-108.
2. Костин А.А., Старинский В.В., Самсонов Ю.В., Асратов А.Т. Анализ статистических данных о злокачественных новообразованиях, ассоциированных с вирусом папилломы человека // Исследования и практика в медицине. 2016. № 3. С. 66-78.
3. Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Басова О.И., Ивашина С.В. и др. Возможные пути реорганизации первичной медико-санитарной помощи в гинекологии в аспекте эффективной ранней диагностики рака репродуктивных органов // Опухоли жен. репрод. системы. 2008. № 4. С. 57-63.
4. Ferlay J., Shin H.R., Bray F., Forman D. et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008 // Int. J. Cancer. 2010. Vol. 127. P. 2893-2917.
5. Коломиец Л.А., Чуруксаева О.Н. Роль химиотерапии в лечении местно-распространенных форм рака шейки матки // Сибир. онкол. журн. 2006. № 1. С. 61-63.
6. Denny L. Cervical cancer: the South African perspective // FIGO 6th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2006. Vol. 95. P. 211-214.
7. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб., 2002.
8. Квеладзе В.В. Многокомпонентное лечение больных с местнораспространенным раком шейки матки в условиях индукционной полихимиотерапии : дис. ... канд. мед. наук. Челябинск, 2005. 136 с.
9. Кузнецов В.В., Лебедев А.И., Морхов А.А. Хирургия инвазивного рака шейки матки. СПб., 2008.
10. Eifel P.J. Chemoradiotherapy in the treatment of cervical cancer // Semin. Radiat. Oncol. 2006. Vol. 16. P. 177-185.
11. Винокуров В.Л. Рак шейки матки, тела матки и яичников: итоги и перспективы исследований в ЦНИРРИ Минздрава РФ // Вопр. онкол. 2003. № 5. С. 656-662.
12. Кравец О.А., Марьина Л.А., Чехонадский В.Н., Русанов А.О. Лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки // Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии. 2002.
13. Горбунова В.В. Оптимизация сочетанной лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки и рецидивов рака яичников с химиотерапией в терапевтическом режиме : дис. ... д-ра мед. наук. М., 2002.
14. Limbergen V. Научно-обоснованные рекомендации по проведению лучевой терапии при раке шейки матки. Европейская школа онкологии. Семинар на Красной площади "Современные аспекты онкогинекологии" . М., 2009. С. 11-27.
15. Benedetti-Panici P., Bellati F., Manci N., Pernice M. et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery in patients affected by FIGO stage IVA cervical cancer // Ann. Surg. Oncol. 2007. Vol. 14. P. 2643-2648.
16. Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Алешикова О.И., Добровольская Н.Ю. и др. Диагностические критерии и факторы прогноза эффективности неоадъюванной химиотерапии местно-распространенного рака шейки матки (IIb-IIIb стадии) // Опухоли жен. репродукт. системы. 2007. № 4. С. 63-71.
17. Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Алешикова О.И., Добровольская Н.Ю. Хирургический этап как один из основных компонентов в лечении рака шейки матки IIb-IIIb стадий // Рос. онкол. журн. 2007. № 3. С. 21-25.
18. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., Schwartz L.H. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1) // Eur. J. Cancer. 2009. Vol. 45. P. 228-247.
19. Piver M.S., Rutledge F., Smith J.P. Five classes of extended hysterectomy for women with cervical cancer // Obstet. Gynecol. 1974. Vol. 44. P. 265-272.
20. Querleu D., Morrow C.P. Classification of radical hysterectomy // Gynecol. Oncol. 2009. Vol. 115. P. 314-315.
21. Кравец О.А., Кузнецов В.В., Морхов К.Ю., Нечушкина В.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака шейки матки. М., 2014.