В течение многих десятилетий рак шейки матки (РШМ) продолжает оставаться в центре внимания ведущих отечественных и зарубежных онкологов. Неуклонный рост числа женщин со злокачественными новообразованиями шейки матки и выраженная тенденция к омоложению болезни свидетельствуют об актуальности поиска, разработки и внедрения новых подходов к профилактике, диагностике и лечению РШМ. В успешной реализации этих задач важная роль отводится этиологическому фактору цервикального канцерогенеза - вирусу папилломы человека (ВПЧ), ДНК которого обладает высокой онкогенной потенцией и обнаруживается в 99,7% случаев РШМ [1, 15].
Не менее важным направлением современной онкологии является профилактика рецидивов цервикальных интраэпителиальных неоплазий (CIN) и раннего РШМ после органосохранного лечения. Возобновление опухолевого процесса может указывать на ведущий фактор в стимулировании процессов пролиферации эпителия - ВПЧ [3]. Этот вирусный агент способен инициировать развитие рецидивов CIN и начального РШМ в течение первых 3 лет после основного лечения, их частота, по данным ряда авторов, вариабельна и составляет 15-75% [5, 11, 19, 20]. В рецидивных опухолях степень тяжести морфологических изменений наиболее выражена по сравнению с состоянием эпителия до лечения [7, 15].
Методы лечения QN и раннего РШМ условно можно разделить на 2 вида: деструктивные (диатермо- и радиокоагуляция, криодеструкция, лазерная вапоризация) и хирургические (ножевая, лазерная, электро- и радиоволновая конизация) [7, 11]. Эти лечебные мероприятия снижают риск развития цервикальных рецидивов, однако он остается высоким в силу отсутствия целенаправленного патогенетически обусловленного воздействия на папилломавирусы без учета особенностей жизненного цикла ВПЧ и физического статуса вирусного генома. В результате штаммы вируса сохраняются и персистируют во внешне неизмененных тканях, окружающих край резекции или деструкции, а также в зоне некроза [7, 10, 18].
Причины сохранения вирусной инфекции после лечения:
■ отсутствие точечных воздействий на мультифокальные очаги ВПЧ со скрытой латентной и субклинической формами папилломавирусной инфекции (ПВИ), переходный эпителий, очаги метаплазированного плоского эпителия в цервикальном канале;
■ недостаточная глубина деструкции с разрушением только поверхностного эпителия без санации клеток базального слоя, где расположен резервуар активно размножающихся вирусов, а также уничтожение клеток с эписомальной формой ВПЧ без разрушения интегрированных форм генома вируса [8, 17].
В совокупности указанные факторы сохранения ВПЧ после первичного лечения ведут к реактивации латентной инфекции до субклинической и клинической форм вирусного генома, экспрессии паповавирусов в окружающие ткани, что обусловливает достаточно высокий риск рецидивов CIN и начального РШМ [4]. Именно пациентки с латентной формой инфекции представляют группу риска по развитию цервикальных рецидивов [2, 14]. К причинам возобновления заболевания следует отнести и неэффективность иммуномодулирующих препаратов при длительности инфицирования более 1 года, когда вирус уже интегрирован в геном клетки и вероятность эрадикации низкая [9].
Таким образом, вирусная концепция цервикального рака и ВПЧ-ассоциированный характер ранних стадий РШМ диктует необходимость пересмотра традиционных подходов к лечению предопухолевой и начальной опухолевой патологии шейки матки, поиска новых эффективных патогенетически обоснованных методов элиминации вирусного генома с воздействием на факторы риска злокачественной прогрессии ПВИ, что значительно снизит риск цервикальных рецидивов.
Материал и методы
В качестве одного из перспективных методов противовирусной терапии и, соответственно, профилактики цервикальных ВПЧ-ассоциированных рецидивов рассматривают фотодинамическую терапию (ФДТ). Метод основан на избирательном накоплении фотосенсибилизатора (ФС) в злокачественных клетках и взаимодействии этого лекарственного препарата с излучением света определенной длины волны и инициацией серии фотофизических процессов, ведущих к повреждению и/или разрушению структур опухоли [13]. В отделении гинекологии МНИОИ им. П.А. Герцена в клинических исследованиях с CIN II и CIN III при оценке противоопухолевой эффективности ФДТ был зарегистрирован значительный противовирусный эффект (94%), оценка которого в начале работы не входила в задачи исследования. Мы преследовали своей целью только изучение частоты распространенности высокоонкогенных гентотипов ВПЧ у женщин с начальными опухолевыми изменениями в шейке матки. Однако, когда появились данные об эрадикации ВПЧ, а это стало случайной находкой, встал вопрос об оценке не только противоопухолевой, но и противовирусной эффективности ФДТ.
Сроки выполнения исследования - 2008-2016 гг.
При отборе пациенток для выполнения ФДТ культи шейки матки после органосохранного лечения были приняты следующие критерии включения: возраст старше 18 лет, морфологическая верификация cr in situ, РШМ стадии IА1 в удаленном конусе шейки матки, гистологический вариант - плоскоклеточный рак (GI), молекулярно-биологическая идентификация ВПЧ, сохраненная функция печени и почек.
Критерии исключения: инвазивный РШМ (по данным планового морфологического исследования удаленного конуса шейки матки), воспалительные заболевания гениталий с подострым и острым течением, стеноз оставшейся части цервикального канала, сопутствующие заболевания печени, сопровождающиеся повышением активности трансаминаз.
ФДТ культи шейки матки с отечественным препаратом аласенс проведена во втором этапе комбинированного лечения после высокой конусовидной ампутации шейки матки 60 пациенткам с cr in situ и 40 больным РШМ стадии IА1 (средний возраст женщин - 35,6±3,7 года). Среди факторов риска ПВИ, способствующих активации вируса и прогрессии клеточных изменений в цервикальном эпителии, следует отметить молодой возраст (более половины женщин 25-36 лет), раннее начало половой жизни до 16 лет (40%), большое число половых партнеров (53,5%), инфицированность бактериальной и вирусной флорой (18,2%), прием оральных контрацептивов (5%), массовое курение и незащищенный секс практически в каждом клиническом случае.
Идентификацию и дифференциацию ДНК ВПЧ во всех исследованиях выполняли несколькими методами детекции вирусного генома: качественными - с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) - и количественными (ПЦР RT, Hybrid Capture II). Качественный метод (ПЦР) проводился у всех пациенток при первичном обследовании, что позволило выделить вирус-позитивных женщин, установить частоту встречаемости различных типов ПВИ в зависимости от тяжести морфологических изменений в шейке матки, дать оценку противовирусной эффективности ФДТ, определить количество наблюдений с моно- и со смешанной инфекцией, выявить возрастные особенности инфицированных женщин.
Количественные методы исследования вирусной нагрузки выполнены с целью изучения активности вирусного генома в стимуляции пролиферации эпителия у больных с начальным РШМ, сопоставления значений концентрации вируса с тяжестью морфологических изменений, оценки и контроля противовирусной эффективности ФДТ в зависимости от генотипа, моно- или микс-инфицирования и вирусной нагрузки.
С помощью метода ПЦР в реальном времени (ПЦР RT) можно количественно оценить экспрессию тех или иных генов в образце, нормируя количество вируса на количество клеток человека, поэтому в качестве единицы измерения используется логарифм копий ДНК ВПЧ на 105 эпителиальных клеток (lg/105 клеток). Метод Hybrid Capture II (Digen-тест) определяет клинически значимую концентрацию вируса генокопий ВПЧ в единице объема. Цифровой результат представляет собой относительную оценку степени превышения клинически значимого порогового уровня (этот порог оценивается как концентрация 100 тыс. генокопий/мл, или 1 мг/мл). Показатель активности вирусного генома в стимуляции пролиферации эпителия ниже этого значения означает, что в цервикальном образце не обнаружено присутствие ни одного генотипа высокого онкогенного риска ВПЧ в клинически значимой концентрации. Считается, что при показателях уровня ДНК ВПЧ >100 тыс. генокопий/мл вероятность развития патологического процесса высока, ниже - низка.
Диагностический соскоб на вирусологическое исследование для оценки противовирусной эффективности ФДТ выполняли не только из цервикального канала и зоны резекции, но и из прилежащих и окружающих шейку матки слизистых свода влагалища, в которых может персистировать ВПЧ - сильнейший канцероген и ключевой фактор рецидивов заболевания.
Обнаружение в цервикальном соскобе ДНК ВПЧ было показанием к ФДТ культи шейки матки с препаратом аласенс. От повторного теста на ДНК ВПЧ через 3-4 нед после лечения решено было отказаться, так как после удаления патологических изменений в цервикальном эпителии и, соответственно, клинических форм жизнедеятельности ВПЧ папилломавирусы в основном принимают латентное течение, не определяемое молекулярно-биологическими методами детекции ВПЧ. Однако в первые 3 года ВПЧ может активизироваться и перейти в субклиническую и клиническую формы с индуцированием ВПЧ-ассоциированных рецидивов. Лечение проводили на 6-8-й день менструального цикла. Интервал времени между двумя этапами лечения составлял 3-4 нед и зависел от сроков эпителизации в зоне хирургического вмешательства.
Исследования по идентификации и типированию ДНК ВПЧ в цервикальных мазках проводили в течение первого года наблюдения каждые 3 мес, второго года - 2 раза в год и в последующие годы - 1 раз в год. Количественные характеристики вирусного генома исследовали через 3, 6, 12 мес после лечения, в последующие годы - только при идентификации высокоонкогенных генотипов ДНК ВПЧ.
Противовирусную эффективность ФДТ оценивали по следующим критериям:
■ полный эффект - полная эрадикация ДНК ВПЧ, отсутствие вирусной нагрузки;
■ без эффекта - отсутствие эрадикации всех типов ДНК ВПЧ и снижения значений вирусной нагрузки.
При разработке методики ФДТ культи шейки матки учитывали необходимость облучения не только ее покровного эпителия, но и оставшейся после высокой конусовидной ампутации шейки матки части цервикального канала, а также сводов влагалища. Такой подход обеспечивает воздействие не только на зону резекции или деструкции, но и на внешне неизмененные ткани, окружающие опухолево измененную шейку матки.
ФДТ культи шейки матки выполняли с препаратом аласенс в дозе 0,1 мг/см2, который в виде 20% мази аппликационно наносили на культю шейки матки с захватом сводов влагалища за 6 ч до лечения (время экспозиции). Больным рекомендовали соблюдать световой режим в течение 48 ч, т.е. избегать контакта открытых участков тела с солнечным или электрическим светом, пользоваться солнцезащитными кремами и применять антиоксидантные препараты в течение 2-3 сут.
В качестве источника светового излучения использовали диодный лазер "ЛФТ-630-01-БИОСПЕК", регистрационное удостоверение № 29/05020400/0616-00 от 27.07.2000 (Россия). Длина волны излучения соответствовала 635 нм, плотность энергии - 150 Дж/см2, плотность мощности -150-250 мВт/см2, глубина проникновения света в терапевтической дозе - 4-5 мм.
ФДТ цервикального канала осуществляли гибким моноволоконным кварцевым световодом с цилиндрическим диффузором, дающим матрицу света на 360%, и длиной, соответствующей протяженности эндоцервикса (от 1 до 1,5 см). Фотодинамическое воздействие на влагалищную порцию культи шейки матки проводили дистанционно с использованием световода с линзой диаметром 1,5-2 см, перпендикулярно подведенной к органу. Использовали полипозиционную методику облучения, начиная с области маточного зева, последовательно перемещая световое пятно вдоль всей поверхности культи шейки матки с обязательным перекрыванием края каждого предыдущего светового пятна и широким захватом сводов и стенок влагалища (рис. 1).
)
Реакция цервикального эпителия в зоне фотодинамического воздействия представляла собой незначительный отек и легкую гиперемию тканей (рис. 2) с развитием пленчатого некроза на 2-3-е сутки без существенного нарастания этих явлений в последующие дни (рис. 2А). Процессы эпителизации завершались к 13-15-му дню лечения (рис. 2Б).
Ни в одном клиническом наблюдении локальное введение аласенса не вызвало побочных или местных аллергических реакций, переносимость фармпрепарата была удовлетворительной. Сеанс ФДТ был безболезненным, в первые минуты лазерного облучения наблюдалось легкое жжение, обусловленное фотохимической реакцией между локально введенным препаратом и лазерным облучением, что приводит к снижению уровня фотосенсибилизатора и, соответственно, фотохимическому потреблению кислорода. Кожная фототоксичность в виде фотодерматоза не отмечена ни в одном наблюдении.
Все пациентки (n=230) после ФДТ шейки матки или ее культи оставались под динамическим наблюдением, сроки которого варьировали от 1 года до 8 лет (медиана - 4,9 лет). Результаты исследования использованы в качестве критериев оценки противовирусной эффективности ФДТ культи шейки матки с препаратом аласенс.
Результаты
Исследование общей распространенности типов ВПЧ, которая складывается из суммы частоты встречаемости вируса в виде монотипа и ассоциации его с другими типами, выявило значительную долю женщин, инфицированных 16-м (58,9%) типом (р<0,05). Остальные типы по частоте распространенности распределились следующим образом: 18 - 12,8%, 31 - 10%, 45 - 7%, 33 - 4,5%, 35 - 3,8%, 56 - 2,6%, 58 - 0,2%. В незначительном количестве случаев идентифицированы 39, 48, 51 и 52 типы. Полученные данные совпадают с широкомасштабными эпидемиологическими исследованиями, в которых в развитии РШМ установлена ведущая роль высокоонкогенных генотипов ВПЧ, среди которых 16-й и 18-й встречаются в 70% случаев.
Больных, инфицированных двумя и более типами ВПЧ, оказалось достоверно больше (62,8%), чем одним типом (37,2%) (p=0,000006), при этом частота множественных типов вирусного генома не зависела от распространенности начального опухолевого процесса (p<0,05). ВПЧ16 в виде монотипа был идентифицирован значительно чаще (73%) по сравнению с 18-м (16%), 33-м (7%) и 45-м (3%) монотипами, различия достоверно значимы (p<0,01). Различий в частоте инфицирования ВПЧ 16-го и 18-го типов в обеих группах наблюдений не выявлено, что свидетельствует о высоком риске атипических изменений при персистенции этими типами вируса.
В возрастной категории до 40 лет больных, инфицированных несколькими типами ППЧ, было больше (75,6%), чем в группе женщин старшего возраста (24,4%). Данный факт можно связать с более высокой сексуальной активностью в репродуктивном возрасте. Частота встречаемости ВПЧ 16-го типа была примерно одинакова у больных репродуктивного, пре- и постменопаузального возрастов, соответственно в 88,2%; 86,7% и 86,3% случаев, что указывает на ведущую этиологическую роль 16-го типа ВПЧ в индуцировании злокачественной трансформации в цервикальном эпителии независимо от возрастных особенностей. Множественные типы ПВИ идентифицированы у больных с cr in situ и РШМ стадии 1А1 соответственно в 70,6 и в 70,4% случаев.
Противовирусная эффективность ФДТ была оценена методом ПЦР в 100 клинических наблюдениях. Полная эрадикация ДНК ВПЧ достигнута у 94% пациенток. В тех случаях, где элиминация вирусного генотипа не была зарегистрирована, отмечалось инфицирование несколькими типами ВПЧ, в основном представленными 16-м и 18-м штаммами вируса в ассоциации друг с другом или с другими типами вирусов.
В 65 клинических наблюдениях вирусная нагрузка и противовирусная эффективность ФДТ была оценена с использованием метода ПЦР RT, который позволяет одновременно исследовать количественные характеристики ВПЧ и структуру ДНК ВПЧ с распределением его штаммов по генитальным филогенетическим группам: А9 (16, 31, 33, 35, 52, 58 типы), А7 (18, 39, 45, 59 типы), А5 (51-й тип) и А6 (56-й тип). Чаще концентрация вируса достоверно имела место в наблюдениях, в которых идентифицированы типы ВПЧ, входящие в группу А9 (55,9%), реже - А7 (36,9%) и в минимальном количестве наблюдений - А6 (7,2%) (p<0,05). 16-й тип в виде монотипа зарегистрирован в большем проценте случаев (53,8%), практически в 2 раза реже - 18-й. Ассоциация 16-го и 18-го типов выявлена чаще по сравнению с другими вариантами смешанной инфекции (табл. 1).
)
Клинически малозначимое количество ВПЧ не зарегистрировано ни в одном клиническом наблюдении (<3lg/105 клеток). Клинически значимое количество ВПЧ (<5lg/105 клеток) выявлено менее чем у половины женщин (46,2%), в остальных случаях (53,8%) отмечалась повышенная вирусная нагрузка (>5lg/105 клеток) (табл. 2). Полученные данные отражают индукцию ВПЧ опухолевой трансформации в клеточном геноме по мере повышения вирусной нагрузки, что, вероятно, связано с трансформирующим потенциалом ВПЧ, ведущим к прогрессированию морфологических изменений в цервикальном эпителии (Dhanawada K.R., Garrett L., Smith P. 2009).
)
В 93,8% случаев после ФДТ была достигнута полная эрадикация ВПЧ, в остальных наблюдениях, где имела место повышенная вирусная нагрузка, она снизилась до клинически малозначимого уровня. Отрицательные значения концентрации ВПЧ выявлены во всех случаях инфицирования одним типом ВПЧ, тогда как при микс-инфекции достичь аналогичного результата удавалось не всегда. Эти данные свидетельствуют о зависимости темпов эрадикации ВПЧ не только от его генотипа, но и от моно- или от смешанной инфекции.
Таким образом, исследование вирусной нагрузки методом ПЦР RT позволяет дать количественную оценку экспрессии ВПЧ, которую можно рассматривать как один из прогностических факторов клинически значимой инфекции с высоким риском индуцирования вирус-ассоциированных изменений в цервикальном эпителии. Повышенная активность вирусного генома в стимулировании процессов пролиферации эпителия в большинстве случаев неинвазивного и инвазивного РШМ, вероятно, связана с интегрированной формой жизнедеятельности вируса, которая ведет к прогрессированию заболевания.
Активность вирусного генома в стимуляции пролиферации эпителия у 40 больных c начальными стадиями РШМ также оценивали методом Hybrid Capture II. Значения вирусной нагрузки варьировали в широких пределах. Показатель средней концентрации вирусных гетерокопий в исследуемой группе больных имел сверхпороговый уровень и составлял 1224±86*. В клинических наблюдениях с персистенцией 16-го типа вирусная нагрузка соответствовала 1441±89*, 18-го типа - 880±45*, 16, 18 типов - 1599±57*, 16, 18, 31, 35 типов - 1090±46*, 31, 33, 58 типов - 303±8*, 31, 33, 35, 45 типов - 495±0*. Наиболее высокая напряженность вирусного штамма была зарегистрирована в наблюдениях с двумя и более типами ВПЧ, особенно при ассоциации 16-го и 18-го типов друг с другом. В то же самое время вирусная нагрузка данных папилломавирусов в виде монотипа характеризовалась менее высокими значениями. Сравнительный анализ результатов ВПЧ тестирования до и после лечения показал статистически достоверно высокую эффективность метода в эрадикации вирусного генома и нейтрализации его активности в стимулировании процессов пролиферации эпителия (91,1%) (p<0,05). Значения этих показателей были снижены при множественной инфекции, особенно при персистенции 16-го и 18-го типов в сочетании друг с другом. У остальных женщин с продолжающейся персистенцией ВПЧ вирусная нагрузка характеризовалась клинически малозначимой концентрацией (8,9%), в основном это были случаи инфицирования более чем одним типом вируса. Независимо от уровня вирусной концентрации в исследованиях с одним типом вируса показатель экспрессии вирусной ДНК после фотодинамического воздействия соответствовал отрицательным значениям. Среднее значение вирусной нагрузки после лечения снизилось до 68±34. Значимых различий по количеству случаев с отрицательными значениями напряженности вирусного генома и степенью тяжести морфологических изменений в цервикальном эпителии не выявлено, что свидетельствует об отсутствии прямой корреляции между эффективностью фотодинамического воздействия на концентрацию вирусов и степенью атипической трансформации цервикального эпителия. В наблюдениях с продолжающейся активностью вирусного генома после фотодинамической деструкции был выполнен второй сеанс лечения с аласенсом и достигнут положительный противовирусный результат.
За время наблюдения у 97% женщин рецидивы заболевания и реинфицирование ВПЧ не отмечены. Большинство из них (85%) реализовали репродуктивную функцию и находятся под динамическим наблюдением онколога. Рецидивы заболевания зарегистрированы в 3% случаев через 3 и 4 года после хирургического лечения и ФДТ у 2 женщин с преинвазивным и у одной - неинвазивным РШМ, где морфологический край резекции был интактен. В этих наблюдениях до лечения определялись высокоонкогенные генотипы 16-го и 18-го типов со сверхпороговыми значениями вирусной нагрузки (от 1441 до 1599), которая была нейтрализована одним сеансом ФДТ. Через 3 и 6 мес после завершения лечения результаты цитологического, вирусологического и кольпоскопического исследований были отрицательными. Женщины наблюдались у онколога нерегулярно, рекомендации по вакцинации против ВПЧ и вирусологическому обследованию полового партнера не были выполнены, а также не применялись барьерные меры противовирусной защиты во время сексуальных контактов. В цервикальных соскобах, взятых с культи шейки матки, при обнаружении рецидива заболевания идентифицированы 16-й, 18-й, 33-й и 45-й типы ВПЧ: в одном исследовании 16-й тип в ассоциации с 18-м и 45-м типами; во втором наблюдении - 18-й и 33-й типы; в третьем случае - 16-й, 33-й и 45-й типы. Вирусная нагрузка по данным ПРЦ RT во всех цервикальных образцах была повышена (>5lg/105 клеток), что свидетельствует о высокой активности вирусного генома в стимулировании процессов пролиферации эпителия. При гистологическом исследовании биоптатов культи шейки матки во всех случаях диагностированы CIN III, а также койлоцитоз. Таким образом, рецидивы РШМ ВПЧ-индуцированы. Отсутствие опухолевых изменений в резецированном крае конуса шейки матки, отрицательные результаты ВПЧ-тестирования после ФДТ, невыполнение рекомендаций по вакцинации может свидетельствовать о реинфицировании от полового партнера. Последний фактор и стал, по всей вероятности, учитывая этиологическую роль ВПЧ в цервикальном канцерогенезе, пусковым механизмом развития рецидива заболевания, сроки которого были ускорены по сравнению с таковыми при первичном течении болезни, где они варьируют от 8 до 10 лет. Эти данные согласуются с мнением Т.П. Лапцевич о значительной морфологической выраженности опухолевых изменений за небольшой промежуток времени с момента лечения.
Таким образом, исследование вирусной нагрузки позволяет не только повысить информативность диагностики, определить активность вируса в стимулировании процессов пролиферации эпителия, установить характер протекающего вирусного процесса, но и контролировать эффективность противовирусной терапии, а также своевременно предпринять лечебные меры для предупреждения малигнизации цервикального эпителия.
Сверхпороговые значения вирусной нагрузки свидетельствуют об интегративной форме жизнедеятельности вируса, когда противовирусные препараты неэффективны, так как вируса как такового в клетках нет. Следовательно, при обнаружении вирусной нагрузки необходимы деструктивные методы лечения, воздействующие на всю толщу эпителиального пласта и разрушающие его до базальной мембраны с резервуаром вирусных копий.
Результаты эффективности ФДТ в нейтрализации вирусной нагрузки свидетельствуют о правильно выбранной методике и режимов облучения (способ введения фотосенсибилизатора, дозы облучения и время экспозиции) достаточных для достижения значительных результатов противовирусного воздействия.
Отсутствие рецидивов заболевания на протяжении длительного периода наблюдения объясняется воздействием не только на ВПЧ, но и на вирусную нагрузку, что минимизирует риск активации вирусного процесса после излечения.
Заключение ФДТ культи шейки матки после органосохранного лечения обеспечивает выраженный противовирусный эффект у вирус-позитивных пациенток, одновременно являясь профилактикой развития вирус-ассоциированных рецидивов заболевания. Наиболее высокие показатели эрадикации онкогенных типов ПВИ по сравнению с терапевтическими, хирургическими и физическими методами воздействия на ВПЧ, отсутствие реактивации инфекции на протяжении длительного периода наблюдения, вероятно, связаны с селективным накоплением фотосенсибилизатора в клетках, инфицированных ВПЧ, с их последующим прямым фототоксическим разрушением до базальных и парабазальных клеточных слоев, в которых происходит репликация вируса. Выраженный противовирусный эффект ФДТ объясняется точечным воздействием на мультифокальные очаги вирусного поражения не только при клинической, но и при субклинической и латентной формах ПВИ, облучением влагалищной порции шейки матки, переходной зоны и цервикального канала, уничтожением клеток с интегрированной формой ВПЧ, когда противовирусные препараты не эффективны. В совокупности представленные факты ведут к значительному снижению вероятности возникновения рецидивов ПВИ, сокращению продолжительности противовирусной терапии и значительному снижению экономических затрат по сравнению со стандартными терапевтическими подходами.
Противовирусная эффективность ФДТ с препаратом аласенс - индуктором синтеза эндогенного протопорфирина IX (ПП IX) связана с аккумулированием ПП IX ВПЧ-инфицированными клетками с последующим фотохимическим разрушением латентных и субклинических форм ВПЧ с невидимой пролиферацией клеток, что обеспечивает эрадикацию вирусного генома и является профилактикой развития рецидивов заболевания.
ФДТ культи шейки матки может быть рекомендована с противовирусной целью после ножевой ампутации, лазерной, электро-, радиоволновой эксцизии и конизации шейки матки, а также как альтернативный диатермо- и радиокоагуляции, криодеструкции, лазерной вапоризации метод лечения цервикальной ПВИ.
ФДТ не является профилактикой реинфицирования ПВИ, так как не вызывает стойкой активации клеточного иммунитета и, соответственно, выработку специфических антител. С целью профилактики реинфицирования и развития рецидивов заболевания показана вакцинация против ВПЧ. Одновременное обследование на инфицирование генитальными штаммами папилломавирусов половых партнеров женщин с ВПЧ-ассоциированной предопухолевой и начальной опухолевой патологией шейки матки позволяет значительно снизить риск полового пути передачи ПВИ и реинфицирования. Такой многоэтапный подход к профилактике рецидивов заболевания дает возможность не только излечить женщин от этого грозного заболевания, но и реализовать в будущем репродуктивную функцию.
Полученные данные противовирусной эффективности ФДТ представляют большой интерес в свете доказанной этиологической роли ВПЧ в цервикальном канцерогенезе.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bedford S. Cervical cancer: physiology, risk factors and treatment // Br. J. Nurs. 2009. Vol. 18 (20). С. 80-84.
2. Waggoner S. Cervical cancer // Lancet. 2009. Vol. 361. Р. 2217-2225.
3. Fu Y., Chen C., Feng S., Cheng X., Wang X., Xie X., Lu W. Residual disease and risk factors in patients with high-grade cervical intraepithelial neoplasia and positive margins after initial conization // Ther. Clin. Risk Manag. 2015. Vol. 11. Р. 851-856.
4. Herfs M., Somja J., Howitt B.E., Suarez-Carmona M., Kustermans G., Hubert P. et al. Unique recurrence patterns of cervical intraepithelial neoplasia after excision of the squamocolumnar junction // Int. J. Cancer. 2015. Vol. 136. Р. 1043-1052.
5. Jin J., Li L., Zhang F. Meta-analysis of high risk factors of residue or relapse of cervical intraepithelial neoplasia after conization // J. Biol. Regul. Homeost. Agents 2015; Vol. 29 (02) Р. 451-458.
6. Ostojic D., Vrdoljak-Mozetic D., Stemberger-Papic S., Finderle A., Eminovic S. Cervical cytology and HPV test in follow-up after conisation or LLETZ // Coll. Antropol. 2010. Vol. 34 (1). P. 219-224.
7. Tyler L.N., Andrews N., Parrish R.S., Hazlett L.J., Korourian S. Significance of margin and extent of dysplasia in loop electrosurgery excision procedure biopsies performed for high-grade squamous intraepithelial lesion in predicting persistent disease // Arch. Pathol. Labor. Med. 2007. Vol. 131, N 4. Р. 622-624.
8. Ruano Y., Torrents M., Ferrer F.J. Human papillomavirus combined with cytology and margin status identifies patients at risk for recurrence after conization for high-grade cervical intraepithelial neoplasia // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2015. Vol. 36. Р. 245-251.
9. Sach K.V., Kessis T.D., Sach F.P. Human papillomavirus investigation of patients with cervical intraepithelial neoplasia 3, some of whom progressed to invasive canser // Int. J. Gynecol. Pathol. 2010. Vol. 15. P. 127-130.
10. Santesso N., Mustafa R.A., Wiercioch W. et al. Systematic reviews and meta-analyses of benefits and harms of cryotherapy, LEEP, and cold knife conization to treat cervical intraepithelial neoplasia // Int. J. Gynecol. Obstet. 2016. Vol. 132. Р. 266-271.
11. Wilkinson T.M., Sykes P.H.H., Simcock B. et al. Recurrence of high-grade cervical abnormalities following conservative management of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 212. Р. 769. e1-7.
12. Wu J., Jia Y., Luo M., Duan Z. Analysis of residual/recurrent disease and its risk factors after loop electrosurgical excision procedure for highgrade cervical intraepithelial neoplasia // Gynecol. Obstet. Invest. 2016. Vol. 81 (4). Р. 296-301.
13. Xi L.F., Kiviat N.B., Wheeler C.M., Kreimer A., Ho J., Koutsky L.A. Risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 after loop electrosurgical excision procedure associated with human papillomavirus type 16 variants // J. Infect. Dis. 2007. Vol. 195 (9). Р. 1340-1344.
14. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. М. : Фолиант, 2002.
15. Гейниц А.В. и др. Фотодинамическая терапия. История создания метода и ее механизмы // Лазер. мед. 2007. Т. 11, № 3. С. 42-46.
16. Долгушина В.Ф., Абрамовских О.С. Распространенность различных типов вируса папилломы человека при патологии шейки матки // Акуш. и гин. 2011. № 4. С. 69-74.
17. Киселева В.И., Крикунова Л.И., Любина Л.В. Инфицирование вирусом папилломы человека и прогноз РШМ // Вопр. онкологии. 2010. № 2. С. 185-190.
18. Лапцевич Т.П., Истомин Ю.П., Чалов В.Н. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей: основы, история развития, перспективы. Обзор литературы. Минск, 2010. 12 с.
19. Минкина Г. Н., Калинина В.С., Гаврикова М.В. Постлечебный мониторинг цервикальных интраэпителиальных неоплазий // Журн. акуш. и жен. бол. 2011. Т. LX. № 1. С. 109-113.
20. Минкина Г. Н., Манухин И. Б., Гаврикова М.В. и др. Диагностика остаточных /рецидивных предраковых заболеваний шейки матки после электроэксцизии // Вопр. гин., акуш. и перинатол. 2009. Т. 8, № 5. С. 23-27.
21. Подистов Ю.И., Лактионов К.П., Петровичев Н.Н., Брюзгин В.В. Эпителиальные дисплазии шейки матки (диагностика и лечение). М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. 136 с.
22. Сухих Г.Т., Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки. Руководство для врачей. М. : МЕДпресс-информ, 2012. С. 20-39, 79-86.