Estrogen-associated migraine and hormonal contraception

• Pustotina O.A.

AbstractIn this paper migraine definition, its epidemioLogy, diagnosis and pathogenesis are given. ALso treatment was touched on the topic and preventive services of estrogen-associated migraine are specified. The Latter comprises: proLonged combined hormonaL contraceptives (CGC) intake regime; additionaL estrogens administration during hormone-free intervaL (HFI) of CGC intake or in perimenstruaL period of naturaL menstruaL cycLe; HFI reduction in case of cycLic mode of CGC administration; pure hormonaL contraceptives with desogestreL.

Keywords:estrogen, migraine, headache, sex hormones, combined hormonal contraceptives

Мигрень - одна из тяжелых форм головной боли, характеризующаяся периодически повторяющимися приступами интенсивной пульсирующей боли преи­мущественно в одной половине головы. В большинстве случаев боль сопровождается тошнотой, иногда рвотой, фоно- и фотофобией, усиливается при физической актив­ности [45]. Мигренозный приступ длится от 2 ч до 3 сут, причиняя не только тяжелые страдания, нередко приво­дящие к депрессии и потере трудоспособности, но и снижа­ющие качество жизни, оказывающие негативное воздей­ствие на семейную и общественную жизнь, а также на трудовую деятельность [1].

Эпидемиология

Мигренозной головной болью страдает более 12% на­селения во всем мире, при этом у женщин она встречается в 3 раза чаще, чем у мужчин [27]. Более 70% случаев ми­грени у женщин ассоциировано с менструальным циклом: первые приступы появляются в период менархе, достигают максимальной распространенности в 20-55 лет и проходят после менопаузы [26, 32, 53]. Строгая корреляция частоты головных болей с флюктуацией гормонов во время менстру­ального цикла показывает, что определяющим фактором в развитии мигрени у женщин является циклическое сни­жение уровня эстрогенов. Эстроген-ассоциированная, или менструальная, мигрень проявляется в периоды резкого падения уровня эстрогенов после достижения ими пиковых концентраций: как правило, перед менструацией и после овуляции [31]. Причем к менструальной мигрени приводит именно резкое снижение, а не дефицит эстрогенов. Зна­чимые колебания уровня женских половых гормонов начи­наются еще в препубертатном возрасте, поэтому приступы циклических головных болей могут появиться и до наступления менархе. Анализ состояния здоровья у подростков показал, что ежемесячными головными болями страдают 25% девочек 9-12 лет, и только у половины из них отмечены менструации [14]. Пик распространенности мигренозных головных болей приходится на перименопаузальный период и достигает 41% среди женщин 40-50 лет, что обусловлено выраженной нестабильностью работы яичников в этом воз­расте [25]. Частота мигрени значительно уменьшается после стабилизации уровня эстрогенов в постменопаузальном пе­риоде [25], а также во время беременности и лактации [42].

Согласно классификации Международного общества го­ловной боли (International Headache Society) [21], истинной менструальной мигренью называют приступы головной боли, возникающие в промежутке между 2 днями до и пер­выми 3 днями начала менструации, в течение не менее двух из трех циклов. Она встречается у 7-21% женщин, страда­ющих мигренозными головными болями [32]. Более часто -у 35-56% женщин [32] - приступы возникают не только в перименструальном периоде, но и в другие дни цикла и на­зываются менструально-ассоциированной мигренью.

Эстроген-ассоциированная мигрень при приеме эстрогенсодержащих препаратов

Эстроген-ассоциированную головную боль также могут вызвать циклический прием комбинированных гормональных контрацептивов (КГК), прекращение терапии эстроген-содержащими препаратами или нарушение режима их приема.

Диагностика мигренозных головных болей и ауры (по материалам WHO, Family Planning, 2011) [55] Если женщина сообщает о периодическом появлении сильных головных болей, необходимо установить их от­ношение к мигрени путем опроса. При ответе "да" хотя бы на 2 вопроса устанавливаю диагноз "мигрень".

За последние 3 мес сопровождалась ли головная боль сле­дующими симптомами:

■ тошнотой или рвотой;

■ непереносимостью света и звуков;

■ ограничивала ли головная боль работоспособность, учебу или повседневные дела как минимум на 1 день?

Если женщина утвердительно отвечает и на нижеприве­денный вопрос, устанавливают диагноз "мигренозная аура".

Были ли у вас случаи, когда в глазах появлялось яркое пятно, сохранявшееся на протяжении 5-60 мин со сниже­нием четкости зрения (обычно односторонним), после ко­торого появлялась головная боль?

Патогенез

Патогенез мигрени сложен и полностью не изучен. В последние годы накоплены научные и экспериментальные данные о важной патогенетической роли различных био­логически активных веществ, и среди них наибольшее зна­чение придается нарушению обмена серотонина [15]. Серотонин выполняет в организме многообразные функции: поддерживает тонус гладкомышечных волокон (в сосудах, кишечнике, матке), будучи одновременно медиатором цен­тральной нервной системы (ЦНС) (нейротрансмиттером). Центральное действие серотонина проявляется снижением болевой чувствительности, блокировкой центра отрица­тельных эмоций и антидепрессивным эффектом, а также успокаивающим действием за счет подавления мозговой возбудимости и обеспечения баланса между сном и бодр­ствованием [31, 32].

Во время приступа мигрени количество серотонина в крови резко падает, вызывая расширение и перерастя­жение сосудов твердой мозговой оболочки, в иннервации которых участвуют тригемино-васкулярные волокна трой­ничного нерва. Активация тригемино-васкулярной системы занимает центральное место в патогенезе мигрени. Она со­провождается нейрогенным воспалительным отеком сосу­дистой стенки с выделением большого количества воспали­тельных нейропептидов: кальцитонин-ген-связанного пеп­тида (calcitonin gene-related peptide, CGRP), нейрокинина А (NK-A), субстанции Р (SP) и др., усилением активности циклооксигеназы и синтеза простагландинов. Снижение уровня серотонина в ЦНС нарушает центральную регуляцию боли и повышает чувствительность болевых рецепторов тригемино-васкулярной системы [4, 41].

Одним из триггеров аномальной сенсибилизации мозга является флюктуация женских половых гормонов, которые, воздействуя на нейротрансмиттерные и тригемино-васкулярную системы, а также на обмен простагландинов, ионов магния и оксида азота, активно включаются в патогенез менструальной мигрени [31, 32]. Резкое снижение концен­трации эстрогенов в конце лютеиновой и начале фоллику­лярной фазы менструального цикла тормозит активность серотонинергической, опиатной и глутаматергической си­стем и стимулирует симпатическую нервную систему. В ре­зультате подавляется энергетический обмен, в то время как нейрональная возбудимость остается высокой, вызывая феномен распространяющейся корковой депрессии. Она характеризуется нарушением трансмембранных ионных по­токов и увеличением внутриклеточного кальция на фоне накопления в синаптической щели внеклеточного калия, глутамата, арахидоновой кислоты и оксида азота, что уси­ливает сенсибилизацию (возбудимость) тригемино-сосудистых нейронов, вызывающих пульсирующую боль [40, 55]. В исследовании, опубликованном в 2017 г., было показано, что снижение серотонинергической активности и развитие мигренозного приступа обусловлено не только падением уровня серотонина, но также и временной резистентностью его церебральных рецепторов, возникшей в результате пред­шествовавшей их стимуляцией высокой концентрацией серотонина в ответ на пиковый подъем секреции эстрогенов в середине второй фазы менструального цикла [16].

Еще в начале 1970-х гг. B.W. Somerwille [46, 47] доказал, что введение эстрогена в предменструальный период су­щественно откладывало мигренозный приступ у женщин с тяжелой менструальной мигренью, но не влияло на время возникновения менструации. И напротив, введение проге­стерона откладывало начало менструации, но не влияло на время возникновения приступов мигрени.

Лечение эстроген-ассоциированной мигрени

Лечение приступов эстроген-ассоциированной мигрени не отличается от других видов мигренозной головной боли. С этой целью используются триптаны, нестероидные проти­вовоспалительные средства, препараты магния, эрготамины и различные комбинации лекарственных средств [56]. При этом следует учитывать, что менструальная (эстроген-ассоциированная) мигрень протекает более тяжело: приступы головной боли более интенсивные и длительные, редко ассоциированы с аурой и значительно чаще резистентны к специфической терапии [39, 56]. Эффективность использу­емых препаратов при купировании приступа менструальной мигрени варьирует от 32 до 73% [56].

Профилактика эстроген-ассоциированной мигрени

Гормональная контрацепция и эстроген-ассоциированная мигрень

Доказанная триггерная роль эстрогенов в развитии мен­струальной мигрени дает широкие возможности для про­филактики мигренозных приступов с использованием КГК, механизм действия которых обусловлен стабилизирующим влиянием на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему и предотвращением колебаний уровня женских половых гор­монов, связанных с менструальным циклом [11, 20]. Так, 81% женщин, страдающих менструальной мигренью, отметили ис­чезновение мигренозных приступов после применения ме­тодов гормональной контрацепции [8]. В то же время, учи­тывая возможные сосудистые осложнения, ассоциированные с мигренью, необходимо дифференцированно подходить к назначению КГК. Так, по данным эпидемиологического анализа 25 887 случаев ишемического инсульта среди женщин 15-49 лет [12], мигренозная головная боль, с аурой или без нее, является независимым фактором риска острого нарушения мозгового кровообращения.

Было показано, что прием КГК у женщин, страдающих мигренью с аурой, увеличивает риск инсульта еще в 2 раза [ОР 6,06 (3,07-12,05) и 2,65 (1,91-3,67) соответственно], поэтому, согласно критериям безопасности методов контра­цепции (ВОЗ, 2015) [54], любые виды эстроген-содержащих препаратов (таблетки, пластырь, кольцо) им противопока­заны. В то же время авторы систематизированного обзора, опубликованного в 2017 г. [10], подвергают сомнению такую концепцию, основанную в основном на публика­циях 1970-х годов с использованием высокодозированных КГК, содержащих 50 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ). По данным исследований с низкодозированными КГК, средства, со­держащие 20-25 мкг ЭЭ, не влияют на риск артериальных тромбозов у женщин, страдающих мигренью с аурой, а пролонгированный ежедневный прием КГК с 10-15 мкг ЭЭ может снизить частоту мигренозных приступов и риск инсульта [43, 7].

Назначение КГК женщинам с мигренозными головными болями без ауры, характерной для большинства менструально-ассоциированных приступов, не только не повышает, а наоборот, достоверно снижает риск инсульта в срав­нении с теми, кто не использует гормональную контра­цепцию [ОР 1,77 (95% ДИ 1,09-2,88) и 2,24 (95% ДИ 1,86-2,69) соответственно]. Но, несмотря на отсутствие противопоказаний к применению КГК при менструальной мигрени без ауры, нужно учитывать их неоднозначное влияние на течение заболевания, напрямую зависящее от используемого режима. По данным систематического обзора Massiou H. и соавт. [33] при стандартном цикли­ческом режиме приема КГК 39-65% женщин не обнару­живают каких-либо изменений течения мигрени, 3-35% -отмечают улучшение и 18-50% - ухудшение. Симптомы мигрени могут также впервые появиться при приеме КГК, хотя у многих женщин постепенно уменьшаются с увели­чением длительности использования контрацептива [2]. Популяционное исследование с участием 46 506 женщин, принимавших комбинированные оральные контрацептивы (КОК), показало, что частота головных болей при приеме КОК увеличивается с возрастом. Если в 20-24 года ей страдают 22% женщин, в 25-29 - 28%, то в 30-34 - 33% и в 35-39 - более 37%. При этом была выявлена прямая корреляционная зависимость от дозы ЭЭ и отсутствие связи с чистогестагенными контрацептивами (ЧГК) [48].

Головная боль, ассоциированная с КГК, как правило, возникает в свободный от приема гормонов период, когда первоначально сывороточный уровень стероидов резко снижается и затем происходит кратковременный вы­брос эндогенных эстрогенов и прогестерона. Так, падение уровня эстрогенов в течение 4-7-дневного безгормональ­ного интервала (БГИ) в приеме КГК сопоставимо со сни­жением, наблюдаемым при естественном менструальном цикле [28].

Для уменьшения частоты и выраженности приступов ци­клических эстроген-ассоциированных головных болей как в течение естественного менструального цикла, так и во время приема КГК международные эксперты рекомендуют:

■ пролонгированный режим приема КГК;

■ дополнительное назначение эстрогенов во время БГИ при приеме КГК или в перименструальном периоде естественного менструального цикла;

■ сокращение БГИ при циклическом режиме приема КГК;

■ ЧГК с дезогестрелом.

Пролонгированный режим приема комбинированных гормональных контрацептивов

Пролонгированный режим приема КГК с отсутствием БГИ позволяет исключить ежемесячное снижение уровня эстрогенов, характерное как для естественного менструаль­ного цикла, так и для циклического приема КГК, и предотвра­тить большинство неблагоприятных проявлений, связанных с этим периодом [35]. Так, после перехода с циклического (21/7) на пролонгированный режим (168/7) приема КОК, содержащего дроспиренон и 30 мкг ЭЭ, у 102 женщин значи­тельно уменьшились количество и выраженность приступов головной боли [49]. Аналогичные результаты были получены при пролонгированном использовании трансдермального пластыря и вагинального кольца [50].

Пролонгированный режим приема эстроген-содержащих ГК не имеет дополнительных противопоказаний к ис­пользованию [54] и ассоциирован с такими медицинскими рисками, что и циклический режим [22]. В исследованиях по безопасности пролонгированного режима в сравнении с циклическим не обнаружено изменения риска развития венозных или артериальных тромбозов, изменений показа­телей артериального давления, липидного и углеводного об­менов, а также периода восстановления фертильности после отмены [35, 23]. Кохрановский обзор 216 исследований показал, что пролонгированный и циклический режимы приема КГК сопоставимы по эффективности и количеству продолжающих пользователей, а также не отличаются по длительности кровотечений отмены и частоте нерегулярных кровотечений [17].

Дополнительное назначение эстрогенов во время БГИ приема КГК или в перименструальном периоде естественного менструального цикла

Снижение сывороточной концентрации эстрадиола в конце лютеиновой фазы естественного менструального цикла эквивалентно его снижению после прекращения ис­пользования КОК, содержащих 20-25 мкг ЭЭ, поэтому тради­ционные КГК, используемые циклически, не предотвращают менструальную мигрень, а ЭЭ, содержащие 30-35 мкг, могут ее даже ухудшить. Предупреждение мигренозных при­ступов при приеме КГК у большинства женщин происходит при снижении уровня эстрогенов не более чем на 10 мкг. Поэтому женщинам с эстроген-ассоциированной мигренью при приеме КГК, содержащих 20-25 мкг ЭЭ, в БГИ реко­мендуется дополнительно принимать 10 мкг эстрадиола ежедневно, тогда как при приеме КГК с 30-35 мкг ЭЭ -≥20 мкг [18]. В одном исследовании было показано, что применение 0,9 мг конъюгированных эстрогенов, что со­ответствует 10 мкг эстрадиола, в течение 7 дней БГИ после 21-дневного цикла приема КОК с 20 мкг ЭЭ на 78% снизило число дней головной боли в месяц [9]. При использовании контрацептивного пластыря, содержащего 20 мкг ЭЭ с норэлгестромином, в БГИ назначается однократная доза 0,1 мг трансдермального 17β-эстрадиола [51].

Еще более эффективной профилактикой менструальной мигрени, как и других менструально-ассоциированных по­бочных эффектов, является сочетание пролонгированного режима КОК с дополнительным приемом низкой дозы эстро­гена в БГИ.

Модэлль Либера - первый микродозированный КОК, за­регистрированный в нашей стране, для пролонгированного применения в течение 91 дня, сокращающий число менстру­аций до 4 в год. Каждая упаковка контрацептива содержит 84 активных таблетки с 20 мкг ЭЭ и 100 мкг левоноргестрела и 7 таблеток с 10 мкг ЭЭ вместо плацебо [3, 18]. Такой режим обеспечивает не только лучшую фолликулярную супрессию и, возможно, контрацептивный эффект, но и предотвращает значимое снижение эстрадиола после окончания приема ак­тивных таблеток, являющееся триггером приступа эстроген-ассоциированной мигрени. По мнению международных экспертов, применение пролонгированного режима КОК с дополнительной дозой ЭЭ вместо БГИ - не только безопасный и надежный метод контрацепции, но и эффективный способ снижения проявлений предменструального син­дрома, в том числе приступов головной боли, эндометриоза и дисменореи [5, 24].

У женщин, страдающих менструальной мигренью и име­ющих абсолютные противопоказания к использованию КГК, можно использовать трансдермальные формы эстрадиола в виде пластыря (0,1 мг 17р-эстрадиола однократно) или геля (1,5 мг 17р-эстрадиола ежедневно) в течение первых 7 дней менструального цикла [3].

Сокращение БГИ при циклическом режиме приема КГК подразумевает замену КГК с 4-7-дневными перерывами на новый циклический КОК с 2-дневным БГИ. В его состав входит 26 таблеток, содержащих эстрадиола валерат и диеногест с динамическим режимом дозирования, и 2 таблетки плацебо. Последние активные таблетки содержат 1 мг эстрадиола валерата (эквивалентно 10 мкг эстрадиола), что незначительно снижает уровень эстрогена в БГИ и предот­вращает приступы менструальной мигрени у большинства женщин [37].

Чисто гестагеннные контрацептивы с дезогестрелом

Прогестерон является агонистом гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и обладает выраженным нейропротективным эффектом, оказывая в том числе противосудорожное, антидепрессивное и противомигренозное действие [19, 34]. Доказана эффективность контрацепции на основе только синтетического гестагена в профилактике мигрени с аурой, не связанной с эстрогенами [34], тогда как при эстроген-зависимой мигрени имеют значение вид геста-гена и его механизм действия. В частности, пероральные ЧГК, содержащие 75 мкг дезогестрела в одной таблетке, не только не повышают риск сосудистых осложнений и по­этому могут безопасно назначаться при мигрени с аурой [54], но и достоверно уменьшают тяжесть менструальных мигренозных головных болей (длительность, интенсивность, число дней приема анальгетиков), в том числе у женщин c прогрессирующей мигренью на фоне приема КОК [34, 36]. Более того, при замене КОК на ЧГК с дезогестрелом купи­руется большинство других эстроген-зависимых побочных эффектов: тошнота - у 92%, нагрубание молочных желез -у 90%, отеки - у 74% и дисменорея - у 93% женщин [44]. Данные эффекты можно распространить и на подкожный имплантат, содержащий метаболит дезогестрела - этоногестрел.

Другие пероральные ЧГК, так же как и внутриматочный контрацептив с левоноргестрелом, механизм дей­ствия которых не связан со стойким ингибированием гормональных колебаний в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, не будут эффективны при профилактике эстроген-ассоциированных мигренозных головных болей. Внутримышечные инъекции депо-медроксипрогестерона ацетата, хотя и блокируют флюктуацию половых гормонов, могут повышать риск тромботических осложнений, по­этому женщинам с мигренью их назначать не рекомен­дуется [54].

Заключение

Таким образом, эстроген-ассоциированная мигренозная головная боль, несмотря на высокую распространенность, выраженность клинических симптомов и частую рези­стентность к специфической терапии, имеет широкие возможности профилактики с использованием современных методов гормональной контрацепции. Наиболее пер­спективными в этом плане являются микродозированные КГК в пролонгированном режиме с дополнительным при­емом низкой дозы ЭЭ вместо плацебо и ЧГК с дезогестрелом.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. WHO. Headache disorders. Fact sheet. Updated April 2016. № 277, 2016. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs277/ru/ (in Russian)

2. Aegidius K., Zwart J.A., Hagen K., et al. Oral contraceptives and increased headache prevalence: the Head-HUNT Study. Neurology 2006; 66: 349-53.

3. Almen-Christensson A., Hammar M., Lindh-Astrand L., et al. Preven­tion of menstrual migraine with perimenstrual transdermal 17-β-estradiol: a randomized, placebo-controlled, double-blind crossover study. Fertil Steril. 2011; 96 (2): 498-500.

4. Bernstein C., Burstein R. Sensitization of the trigeminovascular pathway: perspective and implications to migraine pathophysiology. J Clin Neurol. 2012; 8: 89-99.

5. Bonnema R.A., Spencer A.L. The new extended-cycle Levonorgestrel-ethinyl estradiol oral contraceptives. Clin Med Insights Reprod Health. 2011; 5: 49-54

6. Burstein R., Jakubowski M., Rauch S.D. The science of migraine. J Vestib Res. 2011; 21: 305-14.

7. Calhoun A., Ford S., Pruitt A. The impact of extended-cycle vaginal ring contraception on migraine aura: a retrospective case series. Head­ache. 2012; 52: 1246-53.

8. Calhoun A., Ford S. Elimination of menstrual-related migraine ben­eficially impacts chronification and medication overuse. Headache. 2008; 48: 1186-93.

9. Calhoun A.H. A novel specific prophylaxis for menstrual-associated migraine. South Med J. 2004; 97 (9): 819-22.

10. Calhoun A.H. Hormonal contraceptives and migraine with aura - is there still a risk? Headache. 2017; 57: 184-93.

11. Calhoun A. Four hypotheses for understanding menstrual mi­graine. Female Patient. 2004; 29: 38-43.

12. Champaloux S.W., Tepper N.K., Monsour M., et al. Use of combined hormonal contraceptives among women with migraines and risk of ischemic stroke. Am J Obstet Gynecol. 2017; 216: 489.e1-7.

13. Couturier E.G., Bomhof M.A., Neven A.K., van Duijn N.P. Menstrual migraine in a representative Dutch population sample: prevalence, dis­ability and treatment. Cephalalgia. 2003; 23 (4): 302-8.

14. Crawford M.J., Lehman L., Slater S., et al. Menstrual migraine in adolescents. Headache. 2009; 49 (3): 341-7.

15. Deen M., Christensen C.E., Hougaard A., et al. Serotonergic mecha­nisms in the migraine brain - a systematic review. Cephalalgia. 2017; 37: 251-64.

16. Deen M., Hansen H.D., Hougaard A., et al. Low 5-HT1B receptor binding in the migraine brain: A PET study. Cephalalgia. 2017 March 15. doi: 10.1177/0333102417698708.

17. Edelman A. et al. Continuous or extended cycle vs cyclic use of combined hormonal contraceptives for contraception (Review). Cochrane Database Syst Rev 2014; 29 (7): CD004695.

18. Edlow A.G., Bartz D. Hormonal contraceptive options for women with headache: a review of the evidence. Rev Obstet Gynecol. 2010; 3: 55-65.

19. Finocchi C., Ferrari M. Female reproductive steroids and neuronal excitability. Neurol Sci. 2011; 32 (S1): S31-5.

20. Grow D.R. Metabolism of endogenous and exogenous reproductive hormones. Obstet Gynecol Clin North Am. 2002; 29: 425-36.

21. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders. 3^rd ed. Cephalalgia. 2013; 33: 629-808.

22. Jacobson J.C., Likis F.E., Murphy P.A. Extended and continuous combined contraceptive regimens for menstrual suppression. J Midwifery Womens Health 2012; 57: 585-92.

23. Klipping C., Duijkers I., Fortier M.P., et al. Contraceptive efficacy and tolerability of ethinylestradiol 20 μg/drospirenone 3 mg in a flexible extended regimen: an open-label, multicentre, randomised, controlled study. J Fam Plann Reprod Health Care. 2012; 38 (2): 73-83.

24. Kroll R., Reape K.Z., Margolis M. The efficacy and safety of a low-dose, 91-day, extended-regimen oral contraceptive with continuous ethinylestradiol. Contraception. 2010; 81: 41-8.

25. Launer L.J., Terwindt G.M., Ferrari M.D. The prevalence and char­acteristics of migraine in a population-based cohort: the GEM study. Neu­rology. 1999; 53 (3): 537-42.

26. Lipton R.B., Bigal M.E., Diamond M., et al. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology. 2007; 68 (5): 343-9.

27. Lipton R.B., Stewart W.F., Diamond S., et al. Prevalence and burden of migraine in the United States: data from the American Migraine Study II. Headache. 2001; 41 (7): 646-57.

28. Ludicke F., et al. Dose finding in a low-dose 21-day combined oral contraceptive containing gestodene. Contraception. 2001; 64 (4): 243-8.

29. Maasumi K., Tepper S.J., Kriegler J.S. Menstrual migraine and treatment options. Review. Headache. 2016 Dec 2. doi: 10.1111/head. 12978.

30. Macone A.E., PerLoff M.D. Triptans and migraine: advances in use, administration, formuLation, and deveLopment. Expert Opin Pharmacother. 2017; 18 (4): 387-97.

31. Martin V.T., Behbehani M. Ovarian hormones and migraine head­ache: understanding mechanisms and pathogenesis - pt I. Headache. 2006; 46 (1): 3-23.

32. Martin V.T., Behbehani M. Ovarian hormones and migraine head­ache: understanding mechanisms and pathogenesis - pt 2. Headache. 2006; 46 (3): 365-86.

33. Massiou H., MacGregor E.A. EvoLution and treatment of migraine with oraL contraceptives. CephaLaLgia . 2000, 20: 170-4.

34. Merki-FeLd G.S., Imthurn B., Langner R., et aL. Positive effects of the progestin desogestreL 75 μg on migraine frequency and use of acute medication are sustained over a treatment period of 180 days. J Headache Pain. 2015; 16: 39.

35. Nappi R., et aL. Extended regimen combined oraL contraception: a review of evoLving concepts and acceptance by women and cLinicians. Eur J Contracept Reprod HeaLth Care. 2016; 21 (2): 106-15.

36. Nappi R.E., Merki-FeLd G.S., Terreno E. HormonaL contraception in women with migraine: is progestogen-onLy contraception a better choice? J Headache Pain. 2013; 14 (1): 66.

37. Nappi R.E., Terreno E., Sances G., Martini E., et aL. Effect of a con­traceptive piLL containing estradioL vaLerate and dienogest (E2V/DNG) in women with menstruaLLy-reLated migraine (MRM). Contraception. 2013; 18: 117-23.

38. OLesen J., Burstein R., Ashina M., TfeLt-Hansen P. Origin of pain in migraine: evidence for peripheraL sensitisation. Lancet NeuroL. 2009; 8: 679-90.

39. PavLovic J.M., Stewart W.F., Bruce C.A., et aL. Burden of migraine re­Lated to menses: resuLts from the AMPP study. J Headache Pain. 2015; 16: 24.

40. Pietrobon D., Moskowitz M.A. Chaos and commotion in the wake of corticaL spreading depression and spreading depoLarizations. Nat Rev Neurosci. 2014; 15: 379-93.

41. Pietrobon D., Moskowitz M.A. PathophysioLogy of migraine. Annu Rev PhysioL. 2013; 75: 365-91.

42. Sances G., GraneLLa F., Nappi R.E., et aL. Course of migraine during preg­nancy and postpartum: a prospective study. CephaLaLgia. 2003; 23: 197-205.

43. Schwartz S.M., Petitti D.B., Siscovick D.S., et aL. Stroke and use of Low-dose oraL contraceptives in young women: a pooLed anaLysis of two US studies. Stroke 1998; 29: 2277-84.

44. ShuLman L.P. The state of hormonaL contraception today: benefits and risks of hormonaL contraceptives: combined estrogen and progestin contraceptives. Am J Obstet GynecoL. 2011, 205: S9-13. doi: 10.1016/j. ajog.2011.06.057.

45. Smetana G.W. The diagnostic vaLue of historicaL features in pri­mary headache syndromes: a comprehensive review. Arch Intern Med. 2000; 160: 2729-37.

46. SomerwiLLe B.W. The roLe of estradioL withdrawaL in the etioLogy of menstruaL migraine. NeuroLogy. 1972; 22: 355-65.

47. SomerwiLLe B.W. The roLe of progesterone in menstruaL migraine. NeuroLogy. 1971; 21: 853-9.

48. Stewart W.F., Wood C., Reed M.L., et aL. CumuLative Lifetime mi­graine incidence in women and men. CephaLaLgia. 2008; 28: 1170-8.

49. SuLak P., WiLLis S., KuehL T., et aL. Headaches and oraL contracep­tives: impact of eLiminating the standard 7-day pLacebo intervaL. Head­ache. 2007; 47: 27-37.

50. SuLak P.J., Scow R.D., Preece C., et aL. Hormone withdrawaL symp­toms in oraL contraceptive users. Obstet GynecoL. 2000; 95 (2): 261-6.

51. TassoreLLi C., Greco R., ALLena M., Terreno E., et aL. TransdermaL hor­monaL therapy in perimenstruaL migraine: why, when and how? Curr Pain Headache Rep. 2012, 16: 467-73.

52. Teichmann A.T., KLuft C., Grubb G., et aL. Comparative triaL of continuous-use and 21-day cycLic LevonorgestreL and ethinyL estradioL oraL contraceptive. Obstet GynecoL. 2006; 107 (SuppL.): 12S.

53. Vetvik K.G., Macgregor E.A., Lundqvist C., RusseLL M.B. PrevaLence of menstruaL migraine: a popuLation-based study. CephaLaLgia. 2014; 34: 280-8.

54. WHO. MedicaL ELigibiLity Criteria for Contraceptive Use. 5^th ed. 2015: 125 р.

55. WHO/RHR. FamiLy PLanning: A GLobaL Handbook for Providers. BaL­timore; Geneva: CCP and WHO, 2011.

56. Zhang X., Levy D., Kainz V., Noseda R., et aL. Activation of centraL trigeminovascuLar neurons by corticaL spreading depression. Ann NeuroL. 2011; 69: 855-65.