Polycystic ovarian syndrome in the 21st century

• Larisa V. Suturina

AbstractPolycystic ovarian syndrome (PCOS) is one of the most frequent endocrine diseases in women of reproductive age. In the review modern concepts of epidemiology and PCOS diagnosing criteria, its clinical phenotypes, complications and comorbid conditions are reflected. Key information concerning syndrome pathophysiology is represented. In addition, the article contains analysis of PCOS modern diagnostic methods and differential diagnosis in women of reproductive age and the section summarizing approaches to management of patients with different reproductive attitudes from a perspective of evidence based medicine.

Keywords:polycystic ovarian syndrome, hyperandrogenism, oligoanovulation, infertility, obesity, insulin resistance

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) (код МКБ 10: Е 28.2) - распространенное эндокринное расстрой­ство, основными проявлениями которого являются гиперандрогенизм, нарушения менструальной и/или овуляторной функции и мелкокистозная трансформация яич­ников.

Классические диагностические критерии СПКЯ были сформулированы в 1990 г. группой экспертов NIH (National Institutes of Health) США и включали одновременно все вы­шеперечисленные признаки: клинический гиперандрогенизм и/или гиперандрогенемия и хроническая ановуляция. Согласно этим критериям, необходимо было исключить заболевания со сходной симптоматикой: гиперпролактинемию, гипотиреоз, неклассическую форму врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), андроген-секретирующие опухоли, синдром тяжелой инсулинрезистентности [Hyperandrogenism (HA), insulin resistance (IR) and acanthosis nigricans (AN) - HAIR-AN], синдром и болезнь Иценко-Кушинга [1].

В 2003 г. эксперты Европейского общества по репро­дукции человека и эмбриологии и Американского общества репродуктивной медицины (ESHRE/ASRM) в Роттердаме при­няли новый согласованный диагностический консенсус, ко­торый позволил диагностировать не только классические, но и более мягкие фенотипы СПКЯ на основе использования двух из трех следующих критериев: олигоановуляция, клини­ческий или/и биохимический гиперандрогенизм и наличие поликистозных яичников по данным ультразвукового иссле­дования (УЗИ), после исключении заболеваний со сходной симптоматикой [2].

В то же время, по мнению экспертов Американского общества по изучению андрогензависимых заболеваний (AES), опубликованному в 2006 г., для диагностики СПКЯ не­обходимо наличие всех следующих состояний: гиперандрогенизм (гирсутизм и/или гиперандрогенемия), овариальная дисфункция (олигоановуляция) и/или поликистозные яич­ники. Поскольку сохраняется важное условие - исключение заболеваний со сходной симптоматикой, СПКЯ в опреде­ленной степени является диагнозом исключения [3].

В последних рекомендациях экспертов NIH (2012) был поддержан диагностический подход, принятый в Роттердаме, поскольку он включает классические критерии NIH и AE-PCOS, при этом было отмечено, что в каждом конкретном случае необходимо определять клинический фенотип СПКЯ [4].

По последним сводным данным, при применении класси­ческих критериев (NIH, 1990, 2012) частота СПКЯ в женских популяциях составляет около 6% (5-8%), а при использо­вании критериев ESHRE/ASRM (Rotterdam, 2003) и AE-PCOS (2006) в среднем достигает 10% (7-13%) [5]. Класси­ческие фенотипы чаще выявляются у женщин, активно обращающихся в медицинские учреждения, а мягкие клинические формы преобладают у женщин с СПКЯ, иден­тифицированных в неселективных популяциях [6]. Имеются этнические отличия по эпидемиологии СПКЯ - существенно более низкая частота этого синдрома отмечена в азиатской популяции [7-9].

СПКЯ ассоциирован с повышенным риском метаболиче­ского синдрома, нарушений толерантности к углеводам (НТГ), сахарного диабета типа 2, сердечно-сосудистых заболеваний, депрессии, ряда онкологических заболеваний. В то же время не все исследователи подтверждают ассоциацию СПКЯ с по­вышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Хрони­ческая ановуляция у женщин с СПКЯ является фактором риска развития гиперплазии и рака эндометрия, что в значительной степени связано с избыточным весом или ожирением. Бере­менность при СПКЯ характеризуется повышенным риском преэклампсии, преждевременных родов, гестационного диа­бета и неонатальных осложнений, не зависящих от методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), которые часто используются при СПКЯ [10-13].

Одним из основных симптомов СПКЯ, описанных еще Штейном и Левенталем, является бесплодие. В то же время почти у 75% пациенток с СПКЯ отмечаются спонтанные беременности [14, 15]. По всей вероятности, существуют некоторые адаптационные механизмы, которые обеспечи­вают выживание и воспроизводство этих женщин [16].

СПКЯ характеризуется достаточно широким индивиду­альным спектром клинических проявлений (табл. 1) [17].

Патофизиология синдром поликистозных яичников

Генетическую природу СПКЯ подтверждает семейный анамнез пациенток. По результатам полногеномных исследо­вания (GWAS), проведенных у азиаток и женщин европеоидной расы, были выявлены локусы, связанные с риском СПКЯ. Иден­тифицированы гены, ассоциированные с риском СПКЯ, которые модулируют секрецию и действие гонадотропинов, отвечают за регуляцию овариального стероидогенеза, могут быть вовле­чены в процессы старения яичников или способствуют вос­приимчивости к развитию диабета типа 2. Однако роль многих генов, ассоциированных с риском СПКЯ, пока неизвестна, и, в целом, доля наследуемости СПКЯ, определяемая идентифи­цированными до настоящего времени локусами, не превышает 10%. При СПКЯ также активно изучается роль фетального про­граммирования и эпигенетических нарушений [18-22].

Для СПКЯ характерны гонадотропная дисфункция, уси­ление базальной и стимулированной продукции тестосте­рона клетками овариальной теки с нарушением его аро­матизации в эстрадиол из-за недостаточной активности ФСГ-стимулированной ароматазы гранулезных клеток, уменьшение чувствительности гипоталамо-гипофизарной оси к эффектам эстрадиола и прогестерона с формирова­нием порочного круга СПКЯ. Кроме того, ановуляторные фенотипы СПКЯ характеризуются нарушением процесса ре­гулярного выбора и созревания доминантного фолликула, что является следствием недостаточной секреции ФСГ и его локального подавления действия под влиянием внутриовариальных факторов, причем одним из них является увели­ченный уровень антимюллерового гормона (AMP).

Достаточно часто с СПКЯ ассоциированы инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия. Гиперинсулинемия стимулирует секрецию овариальных андрогенов при СПКЯ и снижает синтез глобулина, связывающего половые сте­роиды (ГСПС), а это приводит к увеличению свободных фракций тестостерона. При этом ИР затрагивает преиму­щественно метаболические, но не митогенные сигнальные пути, что может объяснять устойчивое парадоксальное вли­яние инсулина на репродуктивную систему в условиях си­стемной ИР. Имеются убедительные доказательства того, что периферическая резистентность к инсулину, наблюдаемая при СПКЯ, в какой-то степени может быть следствием дис­функции адипоцитов [10, 19, 23, 24].

Роль ожирения при СПКЯ активно обсуждается в связи с тем, что имеется убедительная связь индекса массы тела (ИМТ) с риском репродуктивных нарушений, а снижение веса существенно увеличивает шансы наступления бере­менности. Ранее было продемонстрировано, что ожирение у женщин с СПКЯ коррелирует с выраженностью гиперандрогенизма и усугубляет имеющуюся ИР. Однако в не­давно проведенных исследованиях было установлено, что частота метаболического синдрома может не отличаться у женщин с СПКЯ при наличии ожирения и его отсутствии [25-29]. Частота ожирения при СПКЯ зависит от его кли­нического фенотипа и особенностей популяции (госпи­тальной или неселективной): более высокий ИМТ харак­терен для пациенток с СПКЯ из селективных (госпитальных) выборок. Имеются также сведения о расовых и этнических различиях распространенности избыточной массы тела и ожирения среди женщин с СПКЯ. Данные о распростра­ненности СПКЯ среди пациенток с ожирением тоже про­тиворечивы, что, по-видимому, связано с фенотипической гетерогенностью синдрома и этническими различиями [6, 8, 26-31, 33].

Современные подходы к диагностике СПКЯ основаны на оценке клинических и лабораторных проявлений гиперандрогенизма, нарушений овуляторной функции и изменений ультразвуковых характеристик яичников. Основным клини­ческим симптомом гиперандрогенизма является гирсутизм, распространенность которого при классическом СПКЯ до­стигает 75%. В настоящее время гирсутизм оценивают по модифицированной шкале Ферримана-Галлвея [34]. Акне и алопеции не рассматривают в качестве самостоятельных критериев диагностики СПКЯ, однако принимают во вни­мание при сочетании с овуляторной дисфункцией или поликистозной морфологией яичников [14, 35]. Критерии, используемые при оценке гирсутизма, не стандартизованы. У представительниц европеоидной и негроидной рас патогномонично повышение значения суммы баллов по указанной шкале >8 баллов, хотя, по некоторым данным, о гирсутизме свидетельствует его повышение >6. У представительниц Юго-Восточной Азии диагностически значимым считается повышение суммы баллов по шкале Ферримана-Галлвея >2-4 [8, 14, 26, 36, 37, 44].

Критериями диагностики овуляторной дисфункции яв­ляются нарушения менструального цикла (НМЦ): продол­жительность цикла <21 дня или >35 дней [14, 17]. При этом НМЦ в среднем встречаются у 75-85% пациенток с СПКЯ. При сохранном менструальном цикле необходимо измерить уровень прогестерона в сыворотке крови на 20-24-й дни цикла - при его снижении <3-4 нг/мл цикл считается ановуляторным. О хронической овуляторной дисфункции свиде­тельствует отсутствие овуляции в двух циклах из трех [3, 17]. Хотя, согласно действующим классификациям менструаль­ного цикла, его нормальная продолжительность составляет 25-35 дней, для клинической оценки овуляторной функции при СПКЯ применяется другой норматив (21-35 дней) [14]. Использование преимущественно косвенных, субъективных оценок овуляторной функции не способствует точности диа­гностики, так как НМЦ не исключают овуляцию. Известно также, что характер менструального цикла у женщин с СПКЯ меняется на протяжении жизни, однако в диагностических алгоритмах это, как правило, не учитывается [38].

Для выявления гиперандрогенемии оптимальным счи­тается исследование концентраций общего тестостерона с помощью жидкостной (LC-MS) или газовой (GC-MS) хрома­тографии с масс-спектрометрией или с помощью радиоим­мунологического анализа с экстракцией органическими рас­творителями с последующей хромотографией. На основании уровней тестостерона, определенного с помощью высоко­информативных методов, и ГСПС рекомендуется вычислять свободную фракцию тестостерона. Дегидроэпиандростерон и андростендион являются вспомогательными маркерами биохимического гиперандрогенизма при СПКЯ. Методы определения общего тестостерона, основанные на иммуноферментном анализе, а также прямые методы определения уровня свободного тестостерона, менее информативны [14, 39, 40].

Одна из проблем заключается в отсутствии универ­сальных нормативов и стандартных критериев гиперандрогенемии, так как они в значительной степени зависят от возраста и этнической принадлежности женщин. С учетом этого каждая лаборатория должна иметь собственные референсные интервалы концентраций тестостерона, разрабо­танные на основе локальных популяционных исследований [41-43].

Для диагностики ПКЯ при ультрасонографии необходимо, чтобы в яичнике было >12 фолликулов диаметром 2-9 мм и/или его овариальный объем был >10 см³. Предпочтительно использовать трансвагинальный доступ, при регулярных менструациях - в ранней фолликулярной фазе, а при олиго-или аменорее - в любое время либо на 3-5-й дни после мен­струации, индуцированной прогестероном. Для диагностики ПКЯ достаточно, если данным критериям отвечает хотя бы один яичник. При обнаружении доминантного фолликула (>10 мм в диаметре) или желтого тела, УЗИ повторяют в сле­дующем цикле. Данные критерии не применимы у женщин, получающих комбинированные оральные контрацептивы (КОК). При кистах яичников или их асимметрии требуется дополнительное обследование. Увеличение овариального объема считается более надежным критерием диагностики СПКЯ, чем количество фолликулов. При трансвагинальном исследовании с использованием ультразвуковых аппаратов последнего поколения предлагается использовать обнов­ленные критерии ультразвуковой диагностики ПКЯ Обще­ства по гиперандрогениям и СПКЯ (AE-PCOS Society), ко­торые предусматривают наличие ≥25 фолликулов диаметром 2-10 мм в яичнике и/или объем яичника >10 см³ [2, 44]. Не­обходимо отметить, что существующие консенсусы не учиты­вают особенности ультразвуковых характеристик у женщин различного возраста и этнической принадлежности.

Основные цели лечения СПКЯ - устранение клиниче­ских проявлений гиперандрогенизма, восстановление овуляторного менструального цикла и фертильности, а также при необходимости нормализация массы тела, коррекция метаболических нарушений и предупреждение поздних осложнений СПКЯ. Монотерапия комбинированными гор­мональными контрацептивами (КГК): КОК, пластыри, ваги­нальные кольца, - является первой линией терапии женщин с СПКЯ и нарушениями менструального цикла, гирсутизмом и акне с доказанной высокой эффективностью. КГК эффективно подавляют секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и снижают продукцию овариальных андрогенов. Уро­вень этинилэстрадиола, входящего в состав большинства КГК, способствует повышению уровней ГСПС со снижением уровней свободно циркулирующего тестостерона. Прогестин в составе КГК может конкурентно взаимодействовать с 5а-редуктазой на уровне рецепторов к андрогенам. Не­многочисленные сравнительные исследования свидетель­ствуют в пользу КОК, содержащих гестагены с антиандрогенным действием [14, 26, 45].

Несмотря на то что КГК являются препаратами выбора для коррекции проявлений СПКЯ, официально они для этой цели не зарегистрированы и применяются "off-label". Для оценки возможных противопоказаний к применению КГК в лечебных целях рекомендуется использовать обще­принятые критерии, которые отражены в соответствующих руководствах по приемлемости контрацептивов. Если име­ются противопоказания к использованию КГК или отмеча­ется их непереносимость, в качестве терапии второй линии у пациенток с СПКЯ и нерегулярными менструациями может быть рекомендован метформин. В случае умеренного гирсутизма при неэффективности монотерапии КГК или при более выраженном гирсутизме целесообразно применять КГК в комбинации с антиандрогенами. Монотерапия антиандрогенами для коррекции гирсутизма применяется только при наличии противопоказаний к применению КГК или при их непереносимости, при этом необходимо обеспечить на­дежную контрацепцию. При гирсутизме показаны антиандрогенные свойства ингибитора 5α-редуктазы финастерида, однако при длительном применении эффективность спиронолактона выше. Использование нестероидного антиандрогена флутамида для лечения гирсутизма не рекомендуется в связи с его гепатотоксичностью. В качестве дополнения к лекарственной терапии при гирсутизме рекомендуется применение косметических методов для удаления волос, на­пример фотоэпиляция. При акне наряду с ГКГ эффективны системные антибиотики групп тетрациклинов, макролидов и изотретиноин. Системная антибактериальная терапия и изотретиноин должен назначать дерматолог [14, 26].

Критерии эффективности лечения СПКЯ: нормализа­ция менструального цикла, регресс кожных проявлений гиперандрогенизма, снижение уровней андрогенов и умень­шение объема яичников при УЗИ. На фоне применения КГК коррекция НМЦ обеспечивается достаточно быстро, оценку эффективности лечения гирсутизма, а также динамики гор­мональных показателей и ультразвуковых характеристик ре­комендуется проводить не ранее чем через 3-6 мес после начала терапии. После достижения эффекта длительность лечения определяется прежде всего репродуктивными уста­новками. Женщинам с СПКЯ, не заинтересованным в бе­ременности, рекомендуются любые методы контрацепции с учетом критериев приемлемости.

Хотя СПКЯ, согласно современным критериям приемле­мости контрацепции, не является противопоказанием для применения КОК, ожирение, часто ассоциированное с СПКЯ, в определенной степени может ограничивать их использо­вание в связи с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Однако в целом при применении КГК у большинства пациенток с СПКЯ польза превышает риски, кроме того, доказано, что КГК не оказывают негативного влияния на фертильность пациентки в будущем [26, 46].

Для снижения веса при ожирении и избыточной массе тела, а также для профилактики сердечно-сосудистых забо­леваний и сахарного диабета типа 2 у пациенток с СПКЯ ре­комендуется проводить терапевтическую модификацию об­раза жизни (ТМОЖ), включающую физические упражнения и диету. Существенного влияния на гирсутизм снижение веса на фоне ТМОЖ при СПКЯ не оказывает; метформин с целью лечения ожирения не используется, применение инсулиносенситайзеров у пациенток с СПКЯ рекомендуется при отсутствии эффекта от ТМОЖ при НТГ или при сахарном диабете типа 2 [14].

Фармакотерапии подлежат пациенты с ИМТ >30 кг/м² или ИМТ >27 кг/м² при наличии хотя бы одного из следу­ющих осложнений: гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет типа 2, синдром обструктивного апноэ сна. При ИМТ >40 кг/м² или 35 кг/м² при наличии осложнений, связанных с ожирением, рекомендуется применение бариатрической хирургии [47].

Основные принципы лечения бесплодия при СПКЯ опре­делены в консенсусе, принятом группой экспертов в 2008 г. в г. Тессалоники (Греция) [48]. Основная цель лечения -восстановление овуляторных менструальных циклов. Со­гласно мнению экспертов, ТМОЖ, в частности лечению ожирения, должны предшествовать индукции овуляции. При обследовании должны быть исключены другие по­тенциальные причины бесплодия в паре (трубно-перитонеальный и мужской факторы), которые часто сочетаются с ановуляцией [49].

Методом терапии первой линии при ановуляторном бес­плодии у женщин с СПКЯ является использование кломифена цитрата (КЦ) [14, 48]. Лечение КЦ проводится, как правило, в течение ≤6 овуляторных циклов. Эффективность стиму­ляции овуляции достигает 70-80%, частота зачатия - 22% на цикл, кумулятивная частота рождения живых детей в рас­чете на 6 циклов индукции овуляции составляет 50-60%, синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) при приеме КЦ развивается редко, а частота многоплодной беременности не превышает 10%. При использовании КЦ дополнительное назначение хорионического гонадотропина в середине цикла не повышает вероятность наступления беременности. В то же время в ряде случаев КЦ неэффективен.

Предикторами неэффективного применения, по неко­торым данным, КЦ являются повышенный индекс свобод­ного тестостерона, ИМТ, наличие аменореи и увеличенный объем яичников. В качестве терапии первой линии как альтернатива КЦ для индукции овуляции при СПКЯ может применяться летрозол, однако его использование ограни­чено и поддерживается не всеми экспертами. Убедительных данных, свидетельствующих о большей эффективности изо­лированного применения метформина и его комбинации с КЦ по сравнению с монотерапией КЦ нет, поэтому рутинное использование метформина для индукции овуляции не реко­мендуется [14]. При неэффективности или невозможности использовать КЦ проводится стимуляция овуляции гонадотропинами (как правило, ФСГ) или лапароскопия. Продолжительность использования гонадотропинов не должна превы­шать 6 циклов, при этом предполагается мониторирование овариального ответа. Эффективность комбинированного применения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропинов для индукции овуляции у пациенток с СПКЯ не доказана [14, 48, 50].

Основными показаниями к лапароскопии у женщин с СПКЯ и бесплодием являются резистентность к КЦ, высокий уровень лютеинизирующего гормона, прочие показания к лапароскопической операции (эндометриоз, трубно-перитонеальный фактор бесплодия), невозможность монито­ринга при использовании гонадотропинов. У части паци­ентов после лапароскопии требуется индукция овуляции. Использовать КЦ рекомендуется, если через 12 нед после лапароскопии овуляция отсутствует. После 6 мес приме­нения КЦ можно использовать гонадотропины. При неэф­фективности стимуляции овуляции и лапароскопии, сопут­ствующей патологии (трубно-перитонеальный или мужской фактор бесплодия, эндометриоз), а также при необходи­мости проведения преимплантационной диагностики, ра­ционально использовать вспомогательные репродуктивные технологии. Применение последних у женщин с СПКЯ эф­фективно - частота наступления клинической беремен­ности на лечебный цикл сопоставима с таковой у пациенток без СПКЯ [14, 48].

Заключение

Таким образом, в настоящее время для диагностики СПКЯ наиболее целесообразно использовать диагностический консенсус, принятый в Роттердаме (2003), поскольку под­ходы к диагностике, отраженные в нем, с одной стороны, включают классические критерии, а с другой - позволяют идентифицировать все возможные клинические варианты СПКЯ. Верифицировать клинический фенотип СПКЯ и оце­нить репродуктивные планы пациентки необходимо для индивидуализации лечебной тактики. Оптимизация лабо­раторной и инструментальной диагностики должна базиро­ваться на использовании высокоинформативных методов исследования тестостерона и УЗИ, а также она предполагает разработку локальных популяционных лабораторных норм с учетом расовых и возрастных особенностей пациенток.

Наибольшую эффективность и безопасность при кор­рекции гиперандрогенизма и других проявлений СПКЯ про­демонстрировали КГК, хотя они в основном применяются "off-label". Стандартизация протоколов стимуляции ову­ляции, подходов к отбору пациенток, подлежащих хирур­гическому лечению или применению ВРТ с одновременным учетом индивидуальных фенотипических, расовых и других отличий, является залогом эффективного решения репро­дуктивных проблем, ассоциированных с СПКЯ.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Zawadzki J., Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syn­drome: towards a rational approach. In: A. Dunaif, J. Givens, F. Haseltine Haseltine, G. Haseltine G (eds). Polycystic Ovary Syndrome. 1st ed. Oxford, England: Blackwell Scientific, 1992: 377-84.

2. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004; 19 (1): 41-7.

3. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, et al.; Androgen Excess Society. Positions statement: criteria for de ning polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91 (11): 4237-45.

4. URL: http://prevention.nih.gov/workshops/2012/pcos/docs/FinalReport.pdf.

5. Bozdag G., Mumusoglu S., Zengin D., Karabulut E., et al. The prevalence and phenotypic features of polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2016; 31 (12): 2841-55.

6. Lizneva D., Kirubakaran R., Mykhalchenko K., Suturina L., et al. Phenotypes and body mass in women with polycystic ovary syndrome identi­fied in referral versus unselected populations: systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2016; 106 (6): 1510-20.

7. Wang S., Alvero R. Racial and ethnic differences in physiology and clinical symptoms of polycystic ovary syndrome. Semin Reprod Med. 2013; 31: 365-9.

8. Chen X., et al. Prevalence of polycystic ovary syndrome in un-selected women from southern China. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008; 139: 59-64.

9. Li R., et al. Prevalence of polycystic ovary syndrome in women in China: a large community-based study. Hum Reprod. 2013; 28: 2562-9.

10. Dunaif A. Perspectives in polycystic ovary syndrome: from hair to eternity J Clin Endocrinol Metab. 2016, 101 (3): 759-68.

11. Zore T., Joshi N.V., Lizneva D., Azziz R. Polycystic ovarian syndrome: long-term Health consequences. Semin Reprod Med. 2017; 35 (3): 271-81. doi: 10.1055/s-0037-1603096. Epub 2017 Jun 28. PubMed PMID: 28658711.

12. Roos N., et al. Risk of adverse pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome: population based cohort study. BMJ. 2011; 343: d6309.

13. Wild S., Pierpoint T., McKeigue P., Jacobs H. Cardiovascular disease in women with polycystic ovary syndrome at long-term follow-up: a retro­spective cohort study. Clin Endocrinol (Oxf). 2000; 52: 595-600.

14. Legro R.S., Arslanian S.A., Ehrmann D.A., Hoeger K.M., et al. Di­agnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (12): 4565-9.

15. Hudecova M., HoLte J., OLosson M., Sundstrom Poromaa I. Long-term foLLow-up of patients with poLycystic ovary syndrome: reproductive outcome and ovarian reserve. Hum Reprod. 2009; 24: 1176-83.

16. FessLer D.M.T., Natterson-Horowitz B., Azziz R. EvoLutionary deter­minants of poLycystic ovary syndrome. Pt 2. FertiL SteriL. 2016; 106 (1): 42-7.

17. Lizneva D., Suturina L., WaLker W., Brakta S., et aL. Criteria, prevaLence, and phenotypes of poLycystic ovary syndrome. FertiL SteriL. 2016; 106 (1): 6-15.

18. MykhaLchenko K., Lizneva D., Trofimova T., WaLker W., et aL. Ge­netics of poLycystic ovary syndrome. Expert Rev MoL Diagn. 2017; 17 (7): 723-33. doi: 10.1080/14737159.2017.1340833. Epub 2017 Jun 19.

19. McALLister J.M., Legro R.S., Modi B.P., Strauss J.F. 3rd. FunctionaL genomics of PCOS: from GWAS to moLecuLar mechanisms. Trends EndocrinoL Metab. 2015; 26: 118-24.

20. Abbott D.H., NicoL L.E., Levine J.E., Xu N., et aL. Nonhuman primate modeLs of poLycystic ovary syndrome. MoL CeLL EndocrinoL. 2013; 373: 21-8.

21. WaLters K.A. Androgens in poLycystic ovary syndrome: Lessons from experimentaL modeLs. Curr Opin EndocrinoL Diabetes Obes. 2016; 23: 257-63.

22. Gur E.B., Karadeniz M., Turan G.A. FetaL programming of poLycystic ovary syndrome. World J Diabetes. 2015; 6 (7): 936-42. doi: 10.4239/wjd.v6.i7.936.

23. Azziz R., Carmina E., Chen Z.J., Dunaif A., et aL. PoLycystic ovary syn­drome. Nat Rev Dis Primers. 2016; 2: 16057. doi: 10.1038/nrdp.2016.57.

24. Diamanti-Kandarakis E., Dunaif A. InsuLin resistance and the poLy-cystic ovary syndrome revisited: an update on mechanisms and impLications. Endocr Rev. 2012; 33: 981-1030.

25. Obesity and reproduction: a committee opinion. Practice Com­mittee of the American Society for Reproductive Medicine. FertiL SteriL. 2015; 104 (5): 1116-26.

26. Fauser B.C., TarLatzis B.C., Rebar R.W., Legro R.S., et aL Consensus on women's heaLth aspects of poLycystic ovary syndrome (PCOS): the Am­sterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. FertiL SteriL. 2012; 97: 28-38.

27. Cupisti S., HaeberLe L., ScheLL C., Richter H., et aL. The different phenotypes of poLycystic ovary syndrome: no advantages for identifying women with aggravated insuLin resistance or impaired Lipids. Exp CLin EndocrinoL Diabetes. 2011; 119: 502-8.

28. Panidis D., TziomaLos K., Misichronis G., Papadakis E., et aL. InsuLin resistance and endocrine characteristics of the different phenotypes of poLy-cystic ovary syndrome: a prospective study. Hum Reprod. 2012; 27: 541-9.

29. Lim S., Davies M.J., Norman R.J., Moran L.J. Overweight, obesity and centraL obesity in women with poLycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-anaLysis. Hum Reprod Update. 2012; 18: 618-37.

30. Ezeh U., YiLdiz B.O., Azziz R. ReferraL bias in defining the phenotype and prevaLence of obesity in poLycystic ovary syndrome. J CLin EndocrinoL Metab. 2013; 98: E1088-96.

31. Zhao Y., Qiao J. Ethnic differences in the phenotypic expression of poLycystic ovary syndrome. Steroids. 2013; 78: 755-60.

32. Suturina L.V., AtaLyan A.V., Darzhaev Z.Y., BeLenkaya L.V., et aL. Overweight and obesity prevaLence in referraL popuLation of infertiLe women with poLycystic ovary syndrome. Adv Obes Weight Manag ControL. 2017; 7 (1): 00188. doi: 10.15406/aowmc.2017.07.00188

33. AL-Jefout M., ALnawaiseh N., AL-Qtaitat A. InsuLin resistance and obesity among infertiLe women with different poLycystic ovary syndrome phenotypes. Sci Rep. 2017; 7: 5339. PubLished onLine:13 JuLy 2017. doi: 10.1038/s41598-017-05717-y.

34. YiLdiz B.O., BoLour S., Woods K., Moore A., et aL. VisuaLLy scoring hirsutism. Hum Reprod Update. 2010; 16: 51-64.

35. Karrer-VoegeLi S., Rey F., Reymond M.J., MeuwLy J.Y., et aL. An-drogen dependence of hirsutism, acne, and aLopecia inwomen: retrospective anaLysis of 228 patients investigated for hyperandrogenism. Medicine (BaLtimore). 2009; 88: 32-45.

36. Escobar-MorreaLe H.F., Carmina E., DewaiLLy D., et aL. EpidemioLogy, diagnosis and management of hirsutism: a consensus statement by the An­drogen Excess and PoLycystic Ovary Syndrome Society. Hum Reprod Update. 2012; 18 (2): 146-70.

37. Cheewadhanaraks S., Peeyananjarassri K., Choksuchat C. CLinicaL diagnosis of hirsutism in Thai women. J Med Assoc Thai. 2004; 87 (5): 459-63.

38. Reed B.G., Carr B.R. The NormaL MenstruaL CycLe and the ControL of OvuLation. In: L.J. De Groot, G. Chrousos, K. Dungan, et aL. (eds). Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc., 2000-2015 May 22. URL: https://www.ncbi.nLm.nih.gov/books/NBK279054/

39. Rosner W. Position statement: UtiLity, Limitations, and pitfaLLs in measuring testosterone: an Endocrine Society position statement. J CLin EndocrinoL Metab. 2007; 92 (2): 405-13.

40. Legro R.S., SchLaff W.D., Diamond M.P., et aL. TotaL testosterone assays in women with poLycystic ovary syndrome: precision and correLation with hirsutism. J CLin EndocrinoL Metab. 2010; 95: 5305-5313.

41. Zhou Z., Li R., Qiao J. Androgen profiLe in Chinese women with poLycystic ovary syndrome in their reproductive years. Reprod Biomed OnLine. 2017 Jun 16. pii: S1472-6483(17)30257-2. doi: 10.1016/ j.rbmo.2017.05.019. [Epub ahead of print]

42. PinoLa P., PiLtonen T.T., Puurunen J., Vanky E., et aL. Androgen profiLe through Life in women with poLycystic ovary ayndrome: A Nordic MuLticenter CoLLaboration Study. J CLin EndocrinoL Metab. 2015; 100 (9): 3400-7. doi: 10.1210/jc.2015-2123. Epub 2015 JuL 20.

43. Azziz R., Carmina E., DewaiLLy D., Diamanti-Kandarakis E., et aL. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the poLycystic ovary syndrome: the compLete task force report. FertiL SteriL. 2009; 91 (2): 456-88.

44. DewaiLLy D., Lujan M.E., Carmina E., et aL. Definition and signifi­cance of poLycystic ovarian morphoLogy: a task force report from the An-drogen Excess and PoLycystic Ovary Syndrome Society. Hum Reprod Update. 2014; 20 (3): 334-52.

45. ArowojoLu A.O., GaLLo M.F., Lopez L.M., Grimes D.A., et aL. Combined oraL contraceptive piLLs for treatment of acne. Cochrane Database Syst Rev. 2009; 3: CD004425. doi: 10.1002/14651858.CD004425.pub4.

46. Horton L.G., Simmons K.B., Curtis K.M. Combined hormonaL con­traceptive use among obese women and risk for cardiovascuLar events: a systematic review. Contraception. 2016; 94 (6): 590-604. doi: 10.1016/ j.contraception.2016.05.014.

47. Apovian C.M., Aronne L.J., Bessesen D.H., et aL. PharmacoLogicaL management of obesity:an Endocrine Society cLinicaL practice guideLine. J CLin EndocrinoL Metab. 2015; 100 (2): 342-62.

48. Consensus on infertiLity treatment reLated to poLycystic ovary syn­drome. ThessaLoniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Hum Reprod. 2008; 23 (3): 462-77.

49. Goodman N.F., Cobin R.H., Futterweit W., GLueck J.S., et aL. Amer­ican Association of CLinicaL EndocrinoLogists, American CoLLege of Endo­crinoLogy, and Androgen Excess and PCOS Society Disease State CLinicaL Review. Guide to the best practices in the evaLuation and treatment of poLycystic ovary syndrome - pt 2. Endocr Pract. 2015; 21 (12): 1415-26. doi: 10.4158/EP15748.DSCPT2.

50. Imani B., Eijkemans M.J., te VeLde E.R., et aL. A nomogram to predict the probabiLity of Live birth after cLomiphene citrate induction of ovuLation in normogonadotropic oLigoamenorrheic infertiLity. FertiL SteriL. 2002; 77 (1): 91-7.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)