Metabolic syndrome and diabetes mellitus: how to overcome the risks of unfavorable concequences?

• Devyatova E.A.
• Papysheva Olga V.
• Kotaysh Galina A.
• Agamurad A. Orazmuradov

AbstractIn spite of sustained growth of Metabolic Syndrome (МС) and Diabetes Mellitus (DM) morbidity worldwide, final effective strategies for Gestational Diabetes Mellitus (GDM) prophylaxis and decreasing its short and longtime unfavorable risks for the mother and her newborn are not worked out. GDM screening is difficult even today. Search of new biomarkers which make prognosis for GDM during the I trimester of pregnancy real is being continued. This review aimed at the major associated with GDM problems takes the recent data from PubMed, Medline and ISI Web of Knowledgeе. Epigenetic mechanisms of obesity and DM pandemic, questions for individual risk assessment, prophylaxis and screening for GDM are being reviewed.

Keywords:diabetes mellitus, pregnancy, complications, metabolic syndrome, risk, biomarkers for gestational diabetes

Гестационный сахарный диабет (ГСД) определяют как гипергликемию, впервые возникшую или выяв­ленную в период беременности [4]. ГСД характери­зуется нарушением толерантности к глюкозе у матери, в результате чего развиваются гипергликемия, нарушение функции β-клеток поджелудочной железы и резистентность к инсулину. По данным мировой статистики, ГСД разви­вается приблизительно в 5% случаев беременности [3]. Во всем мире отмечается рост числа случаев ГСД. Так, в Вели­кобритании предполагается развитие ГСД ежегодно примерно у 5% из 700 тыс. беременных [4]. ГСД - это гетерогенное состояние. Гипергликемия обусловлена ухудшением контроля гликемии на фоне патологического и/или посте­пенно ухудшающегося гомеостаза глюкозы при беремен­ности. В норме для беременности характерны кратко­временные изменения уровней глюкозы в организме. В I - начале II триместра концентрация глюкозы в крови может быть нормальной или низкой, но примерно после 20-28 нед часто развивается инсулинорезистентность. Ее развитие, по-видимому, обусловлено множеством факторов: повышением концентрации плацентарного лактогена, плацентарного гормона роста, фактора некроза опухоли а (ФНОα) либо снижением концентрации адипонектина. По расчетам, у всех женщин во время беремен­ности потребность в инсулине возрастает на 200-250%, и в организме здоровой беременной эугликемия поддержи­вается за счет повышения продукции инсулина [4]. Несмотря на выраженный инсулиновый ответ, у многих женщин с ГСД такое компенсаторное повышение инсулина не обеспе­чивает эффективного снижения уровня пре- и/или постпрандиальной гликемии до нормальных значений.

Увеличение распространенности СД - серьезная мировая проблема; она связана не только с бременем экономиче­ских затрат на лечение осложнений данного заболевания, но и с влиянием СД на здоровье последующих поколений. Многочисленные исследования помогли сформулировать концепцию, согласно которой данные о гипергликемии во время беременности свидетельствуют об угрожающей пан­демии материнской смертности (МС). Такая распростра­ненность МС грозит печальными кратко- и долгосрочными последствиями как для матери, так и для ее ребенка [5].

СД характеризуется тотальным поражением всех видов обмена (углеводного, жирового и белкового), из них наи­более выражено нарушение обмена глюкозы. Нарушение регуляции обмена веществ также может вызвать изменения уровня жирных кислот и аминокислот. В результате форми­руется измененная среда, в которой у эмбриона или плода может изменяться экспрессия генов и отмечаться повы­шенный тератогенез. Глюкоза и другие метаболиты могут вызывать множественные патологические процессы, воз­никающие у потомства матери, больной СД. Эти патологи­ческие состояния находятся в широчайшем диапазоне [1].

Установлена прямая связь ГСД с такими нежелательными ис­ходами для плода или новорожденного, как врожденные по­роки развития, мертворождение или смерть в младенческом возрасте, макросомия, дистоция плечиков, родовая травма, недоношенность, развитие респираторного дистресс-син­дрома новорожденных и метаболических расстройств (гипо­гликемия, гипербилирубинемия новорожденного), развитие детского ожирения [2].

ГСД небезопасен и для матери: существует доказанная связь с такими осложнениями гестации, как гипертензия, ассоциированная с беременностью, преэклампсия (ПЭ), кровотечение и преждевременные роды, повышенный риск родостимуляции, оперативного родоразрешения путем кесарева сечения (КС) и родового травматизма ма­тери [3]. ГСД ассоциирован с повышенным краткосрочным риском и 7-кратным увеличением долгосрочного риска развития СД типа 2 и заболеваний сердечно-сосуди­стой системы в течение предстоящей жизни как у матери, так и у ее ребенка [3, 5].

В качестве ключевого фактора риска идентифицировано исходное нарушение обмена веществ у матери. Учитывая увеличивающееся количество женщин с недиагностированным СД типа 2 во время беременности, разработаны рекомендации для проведения скрининга у женщин с на­личием факторов риска (предположительно уже имеющих СД) во время 1-го визита по поводу наблюдения за течением беременности. ГСД все еще диагностируют в конце II - на­чале III триместра, так как пока отсутствуют точные методы детекции ГСД в I триместре [3]. Неверно было бы исклю­чать участие в развитии ГСД целого ряда патологических процессов, например, предсуществующую беременности инсулинорезистентность, фоновую инсулиновую недоста­точность, спровоцированную действием гормонов бере­менности, кратковременных нарушений выработки или об­мена инсулина. Эти скрытые патологические различия мало изучены, но они могут быть связаны с различиями в мате­ринских фенотипах, перинатальных исходах и отдаленных рисках СД. В отсутствие диагностики и терапии ГСД приводит к повышению риска нежелательных исходов для матери и ее новорожденного [4].

Не вызывает сомнений тот факт, что можно предотвра­тить осложнения или снизить их риск путем своевременного выявления ГСД и назначения надлежащей терапии, направ­ленной на нормализацию уровня гликемии. В то же время междисциплинарный преконцепционный подход при на­личии повышенного риска - наиболее эффективная мера по снижению риска развития ГСД и его неблагоприятных последствий. Диагностика ГСД способствует укреплению здоровья населения в целом и позволяет давать женщинам рекомендации по правильному питанию и образу жизни, которые окажутся полезными не только для пациенток, но и для их семей. Тем не менее данных, указывающих на благо­приятное влияние диагностики ГСД на частоту развития ожи­рения или на снижение частоты обращений за медицинской помощью и связанных с этим расходов в результате ранней диагностики СД типа 2, очень мало.

Решить проблему полноценного питания матери - вот серьезная отправная точка для общественного здравоох­ранения (особенно в странах с низким уровнем дохода на душу населения), так как оно влияет не только на здоровье матери, но и на здоровье будущих поколений. В результате недостаточного питания девочек-подростков и молодых женщин страдает их репродуктивное здоровье и повышается риск нежелательных исходов беременности как для матери, так и для ее еще нерожденного ребенка. Улучшение питания и формирование здоровых диетических привычек - залог здорового зачатия, а при условии их соблюдения во время беременности обеспечиваются нормальный рост и развитие плода. Именно так, за счет снижения риска задержки раз­вития плода (ЗРП), ожирения и СД, заболеваний сердечно­сосудистой и других систем, снижения риска онкологиче­ских и атопических заболеваний (например, бронхиальной астмы), заболеваний костей и суставов, некоторых психиче­ских расстройств можно благоприятно влиять на здоровье следующего поколения. Такая первичная общая профилак­тика снижения индекса здоровья популяции способна ока­зать положительное влияние и на умственное, и на поведен­ческое развитие потенциального потомства [2].

Обобщение изложенных в новых руководствах подходов, касающихся профилактики и критериев диагностики ГСД, и обсуждение их вероятных последствий актуальны для ре­шения проблемы массового скрининга и терапии ГСД в по­пуляции беременных, снижения числа неблагоприятных ис­ходов для матери и новорожденного и улучшения здоровья населения в целом.

Роль эпигенетических процессов в формировании "больной популяции"

Эпигенетика - это наука о наследуемых изменениях, которые не являются изменениями последовательности в дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК). Она изучает про­цессы, с помощью которых определенный генотип реали­зуется в конкретных индивидуальных фенотипах. Эмбрион наследует определенный набор генов от обоих родителей. Этот набор генетической информации обеспечивает рост и развитие его организма на протяжении всей предсто­ящей жизни. Однако внутриутробная среда - нечто гораздо больше, чем просто вместилище, в котором плод пребывает до того момента, когда его развитие будет достаточным для независимой жизни. Это некий сообщающийся сосуд, который может диктовать экспрессию генов и обусловли­вать перманентные изменения их функций, таким образом влияя на развитие организма плода [1]. Необходимо по­нимать предполагаемые эпигенетические механизмы, за счет которых происходят изменения в организме плода или новорожденного при недостаточном питании матери. Эти эпигенетические механизмы объясняют, каким образом происходит дифференцировка клеток (т.е. как из клеток с одинаковым генотипом развиваются разные ткани). Предложены следующие механизмы: 1) простая задержка роста - уменьшение размера и количества клеток в опреде­ленных тканях, например, уменьшение массы β-клеток под­желудочной железы или количества почечных нефронов; 2) изменение функционирования эндокринной системы -стимуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой стрес­совой оси и изменение секреции и чувствительности к ин­сулину и инсулиноподобному фактору роста-1 (ИПФР-1); 3) изменения экспрессии и регуляции ДНК [1]. Изучаются несколько механизмов, с помощью которых происходит мо­дификация генов в эпигенетическом процессе: метилиро­вание ДНК, модификация (ацетилирование) гистона и ми­крорибонуклеиновой кислоты (микроРНК). Метилирование цитозина в промоторном участке гена вызывает подавление экспрессии гена. У потомков, которые хоть и обладают теми же генами, обусловливающими цвет кожных покровов, что и их родители, фенотип отличается от их предков. Это объ­ясняется тем, что эпигенетические изменения могут переда­ваться между поколениями вида. Растущий плод демонстри­рует заметную способность приобретать разные размеры и отдельные функциональные возможности в пределах дан­ного генотипа. Эту черту называют пластичностью развития.

Сегодня существует гипотеза, согласно которой фетальное программирование ограничивает пластичность развития плода и подавляет его способность эффективно адаптиро­ваться к изменениям окружающей среды [1].

Связь между ЗРП, СД и МС гораздо сложнее. В результате ЗРП может изменяться характер распределения жировой ткани. ЗРП ассоциирована с анатомическими изменениями островков поджелудочной железы и с изменениями внутри­клеточных сигнальных путей инсулина. Конечный итог этих изменений - снижение способности к секреции инсулина наряду с возрастающей потребностью в нем; это приводит к повышению вероятности развития инсулинорезистентности.

СД ассоциирован с изменением клеточной инсулиновой сигнализации и снижением функции β-клеток поджелу­дочной железы. При нарушенной толерантности к глюкозе отмечается групповая тенденция к избыточной массе тела. Развивающееся ожирение усиливается за счет изменения регуляции аппетита и повышенного адипогенеза. Сочетание всех этих программируемых изменений приводит к развитию выраженного МС и СД типа 2 у взрослых.

Связь характера питания и сахарного диабета

Факторы питания в утробе матери и в раннем детском возрасте влияют на физическое развитие человека, форми­рование когнитивных и социально-поведенческих способ­ностей, а также на механизмы метаболической адаптации, оказывающие влияние на долгосрочный риск хронических экстрагенитальных заболеваний. Взрослые, оказавшиеся в раннем возрасте под положительным или отрицательным воздействием определенных факторов, передают данные эффекты следующему поколению через материнские или от­цовские факторы. Следовательно, существует цикл передачи капитала здоровья от одного поколения к следующему [2].

Недостаточное питание

Еще в 1974 г. в своем фундаментальном популяционном исследовании, J. Pederson и соавт. проследили состояние здоровья детей, родившихся в годы Второй мировой войны, в период массового голода в 1944-1945 гг. в Дании (n=1332), на протяжении 25 лет. Они пришли к выводу, что существует сильная эпидемиологическая связь между недостаточным питанием матери и риском последующих заболеваний сер­дечно-сосудистой системы и обмена веществ у потомства [6]. Если объем поступления питательных веществ у матери ниже потребностей плода, он реагирует перераспределе­нием кровотока в пользу жизненно важных органов (голов­ного мозга, надпочечников и сердца за счет других органов и тканей), а также изменением секреции ряда гормонов, таких как ИПФР-1, лептин, инсулин и гормоны стресса. Плод может перераспределять ресурсы других тканей (мышечная или костная) в пользу накопления жировой ткани, а это может привести к многочисленным нарушениям в процессе органогенеза. Показано, что уровни некоторых источников энергии в плазме крови матери (глюкоза, холестерин и триглицериды) коррелируют с размером тела новорожденного и наличием ожирения. Например, имеются данные о том, что недостаточное поступление витамина B₁₂ при высоком уровне поступления фолиевой кислоты ассоциировано с повышенной частотой случаев ожирения и резистент­ности к инсулину у потомства, поскольку фолиевая кислота и витамин B₁₂ - доноры метильных групп, необходимые для процесса метилирования ДНК. Схожим образом чрез­мерное воздействие вредных веществ (никотин и алко­голь) и внутриутробного стресса может приводить к за­держке роста плода, а следовательно, негативно влиять на перинатальные исходы, впоследствии формируя детскую заболеваемость [1]. Все эти данные демонстрируют, что при дефиците поступления определенных питательных веществ и источников энергии у плода могут развиваться адаптивные изменения и ресурсы перенаправляются для накопления жировой ткани, обеспечивающей энергией, необходимой для роста головного мозга и других наиболее важных ор­ганов и систем плода.

Избыточное питание

Переедание - это регулярное потребление излишней энергии, которое обычно приводит к избыточной массе тела и в конечном итоге к ожирению. Распространенность ожи­рения растет во всем мире, в том числе в странах с низким и средним уровнем дохода, где модернизация, урбанизация и экономическое развитие (диетический переход) сделали популярными высококалорийные диеты с низкой пита­тельной ценностью. Переедание, нарушение семейного пи­щевого поведения и ожирение матери подвергает ее ряду рисков для здоровья. Так, у женщин с ожирением чаще встречается бесплодие по сравнению с женщинами с нор­мальным индексом массы тела (ИМТ). Ожирение до беремен­ности - фактор риска нежелательных исходов беременности, в том числе для новорожденного. У матерей с ожирением от­мечается повышение риска осложнений гестации, включая ГСД и ПЭ, при которых требуется досрочное родоразрешение путем КС или оперативное влагалищное родоразрешение, а также инфекционных и тромботических осложнений в по­слеродовом периоде. Риск всех этих осложнений возрастает с увеличением ИМТ до беременности.

Установлена прямая связь между гипергликемией у ма­тери, гипергликемией у плода и гиперинсулинемией. Ин­сулин оказывает анаболическое влияние на мышечную и жировую ткань, с чем и связана макросомия плода. В то же время длительный стаж СД пагубно влияет на сосудистое русло матери и кровоснабжение плаценты, что напрямую связано с ЗРП. Популяционные исследования показали, что у младенцев от матерей, больных СД, повышен риск раз­вития ожирения и нарушения толерантности к глюкозе уже к 5-летнему возрасту [1]. Приблизительно у 75% детей с ожи­рением развивается ожирение и во взрослом возрасте, в ре­зультате всего вышеперечисленного наблюдается эпидемия ожирения и связанных с ним рисков развития экстрагенитальных заболеваний [2]. Очень важно, что внутриутробный контакт с СД несет в себе повышенный риск развития СД и ожирения у потомства вдобавок к риску, связанному ис­ключительно с генетическими факторами. Доказана вы­сокая распространенность СД типа 2 или предиабета среди взрослых, которые во внутриутробном периоде находились в гипергликемической среде. Более чем у 20% детей, родив­шихся от матерей с ГСД (лечение заключалось в соблюдении диеты), и более чем у 10% детей, рожденных от матерей с СД типа 1 к 22-летнему возрасту наблюдался СД типа 2 или предиабет. По сравнению с детьми из общей популяции, скор­ректированный риск развития СД типа 2 и предиабета был повышен в 8 и в 4 раза соответственно [1].

Особенности роста плода - не единственный фактор, способствующий развитию СД 2 типа. Особенности прибавки массы тела в детском возрасте могут играть решающую роль в стремительно растущей распространенности СД 2 типа во всем мире. Это связано с так называемым диетическим переходом (повышенная доступность пищи, пониженная физическая активность и повышенная распространенность ожирения). Не удивительно, что у городского населения в развитых странах, где диетический переход более оче­виден, отмечается наибольший рост заболеваемости СД. У новорожденных с малым для своего гестационного воз­раста весом отмечается наивысший риск развития СД типа 2 при развитии ожирения впоследствии. В этом случае из­быточная масса тела является результатом ускоренной при­бавки веса начиная с раннего детского возраста. Способность детей к ускоренному увеличению массы тела в развиваю­щихся странах тоже может быть следствием диетического перехода [1].

Влияние здоровья мужчины на здоровье потомства

Как и яичники женщины, яички формируются у плода мужского пола из первичных половых клеток во внутри­утробном периоде. Таким образом, возможно, что на сперма­тозоиды отца могут влиять те факторы среды, с которыми он сталкивался, начиная со всего эмбрионального периода и до периода выработки зрелых сперматозоидов гораздо позже. Как и в случае с женскими первичными половыми клетками, ожирение, некомпенсированный СД матери мужчины или са­мого мужчины, дефицит микроэлементов (например, селена и цинка) могут оказывать влияние на качество сперматозо­идов и фертильность мужчины, а также на здоровье буду­щего потомства [2].

Рекомендации по диете для беременных с ожирением

Здоровое питание и образ жизни девочки или женщины до и во время беременности могут оказывать клинически важное влияние на ее исходы, включая гестационную гипертензию и СД, преждевременные роды и ЗРП, что может иметь долгосрочные последствия для состояния здоровья матери и ее новорожденного [2].

Снижать массу тела во время беременности обычно не рекомендуют, так что женщинам с ожирением лучше всего устранить избыток массы тела до зачатия. Строгие ограни­чения диеты на время зачатия не приветствуются, так как они могут оказать неблагоприятное воздействие на эмбрион. У женщин с увеличением ИМТ, несмотря на поступление большого количества калорий, может все же отмечаться низкое качество диеты и дефицит ключевых питательных веществ [2]. Беременной с ожирением следует сообщить, что здоровая диета и физическая активность во время бе­ременности будут полезны как для нее, так и для ее буду­щего ребенка, а также помогут ей вернуть нормальную массу тела после родов. Необходимо развеять мифы о том, что и в каком количестве необходимо есть во время бере­менности. В частности, как и всем беременным, женщинам с ожирением следует сообщить, что нет необходимости ку­шать за двоих или пить цельное молоко. Следует объяснить, что в первые 6 мес существенного изменения потребностей в энергии не происходит, они слегка повышаются лишь в последние 3 мес.

Как и всем женщинам с ГСД, женщинам с ожирением (не­зависимо от наличия ГСД) следует рекомендовать ограни­чить поступление калорий до 25 ккал/кг в сутки или менее, а также выполнять умеренную физическую нагрузку, по крайней мере в течение 30 мин в день. Женщинам с ожи­рением (особенно при наличии ГСД) рекомендуют отдавать предпочтение источникам углеводов с низким гликемическим индексом, постным белкам, включая жирную рыбу, и сбалансированному сочетанию поли- и мононенасы­щенных жиров. Показано, что у женщин с ожирением уро­вень препрандиального инсулина снижается при огра­ничении поступления калорий до 1800-2000 ккал/сут и потреблении 150-180 г углеводов в сутки, а также умень­шается нарушение обмена глюкозы на поздних сроках гестации. На основании этих данных Американской коллегией акушеров и гинекологов были разработаны рекомендации по ведению беременности женщин с избыточной массой тела и ожирением [2].

Пищевые волокна (клетчатка) были и остаются важным компонентом рациона во время беременности - они помо­гают снизить риск развития ГСД и ПЭ, а также уменьшить склонность к запорам. Рекомендуемый общий объем посту­пления пищевых волокон во время беременности - 28 г/сут, что не отличается от потребности до беременности, но выше, чем потребляют многие женщины [2]. Женщинам, в рационе которых до беременности было мало клетчатки, настоя­тельно рекомендуют увеличить поступление пищевых во­локон путем добавления фруктов, овощей и цельных злаков вместо очищенных зерновых продуктов и простых сахаров.

Дефицит витамина B₁₂ часто отмечается у женщин, не употребляющих пищу животного происхождения или потребляющих ее в минимальном количестве. В Индии у женщин с низким уровнем витамина В₁₂, но достаточным или высоким уровнем фолиевой кислоты рождаются ху­дощавые дети с увеличенным отложением жировой ткани и повышенным риском развития резистентности к инсулину и СД в старшем возрасте [2]. Если до зачатия наблюдается дефицит витамина В₁₂, во время беременности он только усугубится, вызывая еще большие проявления дефицит­ного состояния и оказывая негативное влияние как на про­гноз данной беременности, так и на здоровье женщины в целом.

Селен имеет важное значение при беременности для роста плода и метаболизма тиреоидных гормонов, при его недостаточном поступлении может возрастать риск ранней потери беременности, ПЭ и ГСД. Селен играет важную роль в профилактике окислительного стресса путем образования селенопротеинов, таких как глутатионпероксидаза, и эта роль может обусловливать субоптимальные исходы бере­менности при его недостаточном поступлении [2].

Необходимо также в плановом порядке проводить мо­ниторинг артериального давления и скрининг ГСД всем беременным с ожирением для выявления гестационной ги-пертензии и ГСД и своевременного начала терапии, включая диетотерапию и/или инсулинотерапию.

Проблемы современного скрининга гестаиионного сахарного диабета

На практике для определения ГСД чаще используют ре­зультаты анализа крови на уровень гликемии, а не других лабораторных исследований. На протяжении многих лет продолжаются споры по таким особенно значимым для лабо­раторий клинической биохимии вопросам, как диагностика ГСД и массовый скрининг беременных на наличие ГСД. Так, по результатам опроса, проведенного несколько лет назад под­разделением по борьбе с сахарным диабетом Национальной службы здравоохранения Великобритании (National Health Service, Diabetes Department), среди согласившихся при­нять участие в исследовании отделений лечебных учреж­дений, для диагностики ГСД в Великобритании применяли 13 разных диагностических критериев. Отсутствие единых международных рекомендаций по критериям диагностики создает значительные препятствия для совершенствования диагностики и тактики ведения ГСД в мире. Предпринима­лось множество попыток разработки единого руководства. Комитет Американской коллегии врачей акушеров-гине­кологов (ACOG) рассмотрел возможность применения кри­териев Международной ассоциации групп исследователей сахарного диабета и беременности (The International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups -IADPSG), но пришел к заключению об отсутствии достаточ­ного количества данных, подтверждающих риск нежела­тельных исходов беременности или улучшение исходов при назначении терапии в когорте женщин с ГСД, выявленных с помощью критериев IADPSG [4]. Другие комментаторы предположили, что использование в качестве критерия от­клонения только по одному показателю приводит к низкой точности диагностики, предположительно, из-за увеличения частоты получения ложноположительных результатов. Тем не менее данные для количественной оценки степени такой предполагаемой неточности или сравнения такого подхода с подходом, основанным на отклонении двух показателей, отсутствуют. В последнем обзоре C.L. Meek (2016) сооб­щает, что оценены исходы беременности у женщин с ГСД по критериям IADPSG по сравнению с другими критериями и установлено, что в случаях ГСД, дополнительно выявленных с помощью рекомендаций IADPSG, по-видимому, присутст­вует поддающееся проверке повышение риска осложнений беременности. Проведено недостаточно исследований по оценке экономической эффективности диагностики с при­менением критериев IADPSG, в то же время имеется ряд данных, указывающих на возможную рентабельность ис­пользованиях этих критериев для использования шансов на снижение числа неблагоприятных исходов беременности.

Обновленное руководство The National Institute for Health and Care Excellence (NICE, 2015) по диагностике и ведению пациентов с ГСД рекомендует новый набор критериев для диагностики ГСД, основанных на резуль­татах орального глюкозотолерантного теста (OГТТ) - одно­кратный пероральный прием 75 г сухой глюкозы (уровень препрандиальной гликемии - ≥5,6 ммоль/л включительно; ≥7,8 ммоль/л включительно через 2 ч после приема глюкозы; значение через 1 ч отсутствует) [4]. Однако предложенные NICE обновленные критерии лишь усилили противоречия в подходах к диагностике ГСД из-за отказа NICE принять кри­терии, согласованные с критериями ВОЗ, основанными на соответствующих результатах исследования Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO). Кроме того, не­смотря на ожидаемое улучшение исходов при диагностике заболевания по пороговому значению 5,6 ммоль/л по срав­нению с исходами при диагностике по пороговому значению 7,0 ммоль/л, новые критерии NICE не испытаны в условиях клинической практики, а установлены теоретическим путем на основании имеющихся данных о клинических исходах и экономической эффективности. Использованы данные проспективных и ретроспективных исследований и не­которые неопубликованные данные, предоставленные центрами Великобритании. К сожалению, проведено от­носительно небольшое число исследований по оценке эко­номической эффективности различных подходов к массовой диагностике ГСД. Во многих исследованиях отмечаются ме­тодологические недостатки, которые ограничивают качество данных, используемых в анализе NICE. Кроме того, такие ис­ходы, как макросомия и крупный размер плода для гестационного возраста, с трудом поддаются оценке с точки зрения экономической эффективности, и поэтому их не включали в анализ. В анализе также не учитывали отдаленные риски для здоровья матери. После публикации руководящих ука­заний Национального института охраны здоровья и совер­шенствования медицинской помощи Великобритании (NICE) в 2015 г. такое разнообразие подходов, вероятно, будет устранено.

Дифференциальная диагностика СД представляет опре­деленные сложности, поскольку при его выявлении впервые в период беременности часто предполагается ГСД. Однако это может быть недиагностированный прегестационный или развивающийся СД 1 типа, предсуществующий беремен­ности недиагностированный СД 2 типа, СД взрослого типа у молодых женщин (Maturity Onset Diabetes of the Young -MODY) тип 1 и 2 или СД типа III C - разрушение ткани под­желудочной железы, например, вследствие гипертриглицеридемии.

Первое обращение пациентки в лечебное учреждение по поводу СД на фоне беременности - это основная возмож­ность для установления первичного диагноза. Рассматривая возможность прегестационного СД, врачам необходимо ориентироваться на определенный нижний пороговый уро­вень гликемии, поскольку в этом случае риски для матери и ребенка повышаются, и инсулинотерапия, как правило, требуется сразу. У пациенток с прегестационным СД может отмечаться высокий уровень гликированного гемоглобина (от 4,8% включительно) на момент постановки диагноза и результаты ОПТ в пределах нормы или относительно крупные размеры плода для гестационного возраста при ультразвуковом исследовании на 20-й неделе беременности, что указывает на манифестный СД [4]. Недиагностированный СД типа 1 может сопровождаться прогрессирующим ухудшением контроля гликемии, кетозом и присутствием аутоантител: антител к β-клеткам поджелудочной железы и к декарбоксилазе глутаминовой кислоты. Кетоз может развиться также при СД 2 типа и ГСД на фоне снижения по­требления углеводов. Признаки разрушения ткани поджелу­дочной железы аналогичны признакам СД 1 типа, но без об­разования аутоантител. У женщин с гипергликемией на фоне боли в брюшной полости, появления новых очагов на коже или гипертриглицеридемии в анамнезе до беременности следует измерить уровень триглицеридов. Согласно данным C.L. Meek (2016), диабет типа MODY вследствие мутаций в генах чувствительности к глюкозе или генах транскрип­ционных факторов, регулирующих выработку или секрецию инсулина в β-клетках поджелудочной железы, встречается у каждой 6-й женщины, отвечающей критериям диагностики ГСД. Мутации в гене глюкокиназы (MODY тип II), вызывающие легкую препрандиальную гипергликемию на протяжении жизни, особенно часто проявляются в период беременности, но не вызывают никаких осложнений в последующие годы жизни. К сожалению, несмотря на то что у пациентов с му­тациями гена глюкокиназы может быть высокий уровень препрандиальной гликемии при небольшом увеличении гликемии по результатам OГТТ, в настоящее время единого мнения по поводу массового обследования беременных на наличие СД типов MODY не выработано. Женщинам с мута­циями, вызывающими СД MODY тип II, может потребоваться более интенсивное лечение в период беременности, чем пациенткам с ГСД, но иногда поддерживающее лечение тре­буется и в последующие годы жизни ввиду незначительного риска осложнений, например, ретинопатии. Несмотря на вы­сокую стоимость массового скрининга на наличие СД типов MODY, риск постановки ошибочного диагноза сопряжен со значительными расходами вследствие многолетней не­нужной терапии предполагаемого СД 2 типа.

Перспективы скринига гесташионного сахарного диабета

Действующим, но все еще широко обсуждаемым, стан­дартом оказания медицинской помощи при скрининге ГСД является ОГТТ с 75 г сухой глюкозы, который, согласно ре­комендациям IADPSG, проводится достаточно поздно, на 24-28-й неделях гестации. Новые пороговые значения скри­нинга основываются на результатах проспективного когортного многоцентрового исследования HAPO. Целью иссле­дования HAPO было определение связи с уровнем глюкозы крови у матери и нежелательным перинатальным исходом, таким как крупный плод для своего гестационного возраста, гипогликемия новорожденного и частота КС. Результаты по­казали отсутствие очевидного порога, в то же время скорее наблюдалось непрерывное увеличение частоты нежела­тельных исходов в диапазоне конкретных концентраций глюкозы. Критерии IADPSG привели к заметному увеличению распространенности ГСД - до 17,8%. Однако, учи­тывая состояние здоровья беременных в целом, проведение ранней диагностики ГСД (до 24-й недели гестации) остается актуальным вопросом.

В настоящее время изучают экспрессию миостатина в плаценте при ГСД, поскольку уровень его экспрессии при ГСД не изучен. Выдвинута гипотеза о том, что при ГСД происходит дифференцированная экспрессия миостатина. В продолжа­ющемся наблюдательном исследовании H.N. Peiris и соавт. (2015), проводится оценка экспрессии миостатина в плазме крови до появления симптомов у женщин, беременность ко­торых позже осложнилась ГСД. Исследователи надеются вы­яснить, есть ли разница в концентрациях миостатина на более ранних сроках беременности по сравнению с таковыми при развившемся ГСД, а также изучают экспрессию данного био­маркера в плацентах женщин с ГСД и/или ожирением [7].

Миостатин - представитель суперсемейства трансформи­рующего фактора роста β (TGF β), а функция представителей этого семейства заключается в регуляции развития пла­центы. Изначально миостатин синтезируется в виде белка-предшественника с молекулярной массой ~52 кДа. В резуль­тате двух протеолитических расщеплений предшественника высвобождаются N-концевой пропептид с молекулярной массой ~42 кДА и зрелый белок миостатин с молекулярной массой ~12 кДа. Полагают, что миостатин как секретируемый белок в кровообращении человека участвует в ауто-и паракринной регуляции. Наиболее известная функция миостатина - подавление развития мышечной ткани. Повы­шенное развитие мышечной ткани и пониженное развитие жировой ткани наблюдались у мышей с блокадой с помощью гипергликемии экспрессии гена миостатина и у мышей с му­тациями, приводящими к потере функции гена миостатина (меньшая резистентность к инсулину) [7]. Установлено, что специфическое ингибирование миостатина в мышечной ткани является наиболее эффективным методом улучшения метаболизма глюкозы и чувствительности к инсулину. Выяв­лено, что экспрессия миостатина в плаценте человека имеет отрицательную корреляцию с гестационным возрастом, при этом при своевременных родах в плаценте человека опре­деляется более низкий уровень белка, чем при преждевре­менных родах. В I триместре миостатин располагается на цито-, синцитио- и вневорсинчатых трофобластах, как и при доношенной беременности. После применения миостатина наблюдались изменения захвата глюкозы в эксплантатах плаценты и клетках BeWo (плацентарная клеточная линия) и усиленная пролиферация первично изолизованных вне-ворсинчатых трофобластов [7]. Наблюдалась меньшая экс­прессия миостатина (р<0,05) в плацентах женщин с ожи­рением по сравнению с худыми участницами с нормальной толерантностью к глюкозе (НТГ). В плацентах женщин с ГСД отмечались более выраженная экспрессия предшественника миостатина (р<0,05) и меньшая экспрессия димера миоста­тина (р<0,005) по сравнению с плацентами женщин с НТГ. В плацентах женщин с ГСД, получавших инсулинотерапию, отмечались менее выраженная экспрессия предшествен­ника (р<0,05) и более выраженная экспрессия димерного белка (р<0,005) по сравнению с плацентами женщин с ГСД, находившимися на диетотерапии [7].

Ранее не рассматривалось применение новых перспек­тивных биомаркеров в сочетании с ранним ОГТТ и оценкой факторов риска матери в I триместре беременности. Вполне возможно, что более раннее проведение ОГТТ в сочетании со сбором анамнеза у матери, определением ее общего со­стояния, оценкой значимых факторов риска и определения новых перспективных биомаркеров, могло бы обеспечить аналогичную диагностику ГСД уже в I триместре. В обзоре E.A. Huhn и соавт. (2016) опубликованы результаты исследо­вания, в котором в качестве нового биомаркера для раннего скрининга ГСД предложен гликированный фибронектин (glyFn), с площадью под кривой 0,91 [95% доверительный интервал (ДИ) - 0,87-0,96] при проведении ROC-анализа, прогностической ценностью положительного результата в 63% и прогностической ценностью отрицательного ре­зультата в 95%, что демонстрирует высокую предполага­емую эффективность для данного инструмента скрининга ГСД [3].

Новую модель скрининга разрабатывают с учетом много­факторной оценки на основании раннего ОГТТ с 75 г сухой глюкозы и/или результатов gLyFn с учетом факторов риска матери [3]. Планируется оценить и сравнить:

■ значимость связи между gLyFn, ранним ОГТТ и ИМТ матери и/или клиническими состояниями, такими как хроническая артериальная гипертензия, гестационная гипертензия или ПЭ, и нарушениями со стороны плода, такими как ЗРП;

■ корреляцию результатов раннего ОГТТ с результатами ОГТТ, полученными на 24-28-й неделях гестации;

■ уровень гликированного гемоглобина;

■ уровень витамина D.

Результаты gLyFn матери и раннего ОГТТ 75 г будут маски­рованы для исследователей. Для прогнозирования ГСД будут рассчитаны ROC-кривые с соответствующими характеристи­ками, отдельно для gLyFn и для раннего ОГТТ. Исследование завершится в 2019 г. [3].

Заключение ГСД - распространенное нарушение обмена при бере­менности, как правило, разрешающееся после рождения ребенка. Определяющий фактор склонности к развитию ожирения, МС и СД типа 2 у потомства - феномен, который часто описывают как фетальное программирование. При целенаправленных ранних мерах по профилактике небла­гоприятных исходов, включающих физическую активность, диету, инсулинотерапию или медикаментозную терапию начиная с I триместра, частота случаев рождения детей с макросомией, оперативного вагинального родоразрешения и перинатальная смертность, возможно, были бы ниже. Более того, могло бы наблюдаться долгосрочное нисходящее влияние на потомство, которое привело бы к заметной экономии средств системы здравоохранения благодаря возможному уменьшению распространенности передачи метаболических заболеваний следующему поколению. Од­нако для оценки влияния раннего вмешательства на кратко-и долгосрочные исходы со стороны матери и ребенка необ­ходимы дальнейшие исследования.

Своевременная диагностика ГСД способствует улучшению исходов у матери и плода и улучшению здоровья населения в целом, благодаря снижению риска развития СД в после­дующие годы жизни. Сегодня сохраняются существенные разногласия по поводу оптимального метода выявления и диагностики ГСД. В основе критериев NICE (2015) лежит экономическая эффективность, тогда как критерии ВОЗ (2013) основаны на выявлении беременных с высоким риском пери­натальных осложнений. Несмотря на указанные расхождения, крайне важно обновить предыдущие пороговые значения диагностических показателей гликемии в соответствии с по­следними изменениями в руководствах и доказательных данных (препрандиальная гликемия >6 ммоль/л - слишком вы­сокое значение). Еще один вопрос, требующий решения, - это порядок проведения скрининга у беременных на наличие ГСД. В действующих версиях руководств (NICE и ВОЗ) рекомен­дуется проводить ОГТТ с 75 г глюкозы в сроке 24-28 нед гестации, однако следует учитывать вероятность раннего развития гипергликемии на фоне недиагностированного ма­нифестного СД, СД типа MODY или раннего начала ГСД.

Результаты исследований свидетельствуют о том, что экспрессия миостатина существенно отличается в пла­центах беременных женщин в зависимости от наличия ГСД. Установлено, что под давлением ожирения и нарушения метаболизма глюкозы экспрессия миостатина значительно меняется; при инсулинотерапии у беременных с ГСД уве­личивается уровень активной формы миостатина. Предпо­ложительно миостатин активен в плацентах женщин с ГСД и может оказывать влияние на функцию плаценты путем ре­гуляции гомеостаза глюкозы и/или выработки цитокинов. Для оценки экспрессии антагонистов миостатина, активации миостатинового сигнального пути и взаимодействия между миостатином и плацентарными цитокинами, а также влияния миостатина на гомеостаз инсулина и глюкозы необходимы дальнейшие исследования.

Цель ранней диагностики ГСД - своевременное начало лечебных мероприятий с применением диеты, физических упражнений или, если необходимо, инсулинотерапии в на­чале II триместра беременности. Ранее начало лечения по­тенциально может привести к уменьшению заболеваемости новорожденного и матери. Новая модель скрининга может быть эффективна для выявления женщин с СД и/или ГСД уже в I триместре беременности. Тем не менее пока еще про­ведено недостаточно рандомизированных контролируемых интервенционных клинических исследований, результаты которых доказали бы, что при выявлении ГСД и начале те­рапии ранее 24 нед гестации улучшаются исходы. До тех пор пока не будет изучена и надежно подтверждена эффектив­ность раннего скрининга, ценность анализа экономической эффективности будет ограничена, однако можно провести анализ затрат с различными предполагаемыми сценариями исходов. Результаты новых исследований могут оказать зна­чительное влияние на подходы к скринингу ГСД в будущем благодаря разработке потенциально простого, экономи­чески эффективного и удобного инструмента скрининга ГСД в I триместре беременности.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. A textbook of preconceptional medicine and management. In: М. Karoshi, S. Newbold, Ch.B. Lynch, et al. (eds). Sapiens Publishing, 2012: 486 p.

2. Hanson МА, Bardsley A., De-Regil 1_М., Moore S.E., et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) recommendations on adolescent, preconception, and maternal nutrition: "Think Nutrition First". Int J Gynecol Obstet. 2015; 131 (S4): S213-53.

3. Huhn E.A., Fischer T., Gobl C.S., Bernasconi М.1, et al. Screening of gestational diabetes mellitus in early pregnancy by oral glucose tolerance test and glycosylated fibronectin: study protocol for an international, prospective, multicenter cohort trial. BMJ. 2016; 6: e012115. doi: 10.1136/ bmjopen-2016-012115.

4. Meek C.L. Natural selection? The evolution of diagnostic criteria for gestational diabetes. Ann Clin Biochem Online First. 2016: 1-10. doi: 10.1177/0004563216674743.

5. Narayan B., Nelson-Piercy C. Medical problems in pregnancy. Clin Med. 2016; 16 (6): s110-6.

6. Pedersen J., Pedersen L.M., Andersen B. Assessors of fetal perinatal mortality in diabetic pregnancy. Analysis of 1,332 pregnancies in Copenhagen series 1946-1972. Diabetes. 1974; 23: 302-5.

7. Peiris H.N., Lappas M., Georgiou H.M., Vaswani K., et al. Myostatin in the placentae of pregnancies complicated with gestational diabetes mellitus. Placenta. 2015; 36: e1-6.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)