Preeclampsia: the newest points in pathogenesis, screening and prohpylaxis

• Galina T.V.
• Devyatova E.A.
• Celebi G. Gagaev

AbstractPreeclampsia (PE) and its complications is the major reason of 30% cases of maternal mortality and severe morbidity. Pathogenesis of this fearsome complication is not clear completely yet. The prophylactic strategies are being controversial until today. This review is based on the results of recent researches got from PubMed, Medline and ISI Web of Knowledgeе and aimed at some points of PE pathogenesis: endoplasmic reticulum stress, apoptosis, endothelial cell-activation, inflammatory response, thrombosis and thrombotic microangiopathy, allogenic incompatibility. The aspects of risk stratification, screening and prophylaxis of PE are also being reviewed.

Keywords:preeclampsia, hypertensive disorders, pathogenesis, pregnancy complications, thrombotic microangiopathy, risk of preeclampsia, prophylaxis of preeclampsia

Патологические состояния при беременности, харак­теризующиеся повышением артериального давления (АД), осложняют приблизительно 10% всех родов в Соединенных Штатах Америки и являются основной причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Около ¹/₃ всех случаев материнской смерт­ности, связанных с беременностью, наступили вследствие осложнений, вызванных преэклампсией (ПЭ) - 1,5 на 100 тыс. живорождений. Около 40% этих смертей обусловлены разви­тием цереброваскулярных осложнений [3]. Гипертензивные расстройства - одно из часто встречающихся состояний при беременности; они ассоциированы с повышением риска ПЭ, отслойки плаценты, смерти плода/новорожденного и/или матери, досрочного завершения беременности и маловесности при рождении [7]. Ранняя ПЭ повышает риск смерти плода [относительный риск (ОР) - 5,8], она ассоциирована со значительно повышенным ОР перинатальной смерт­ности и высоким уровнем неонатальной смертности (ОР -16,4). ОР перинатальной и неонатальной смертности для поздней ПЭ составляет 2,0 [3]. На протяжении 3 мес после родов приблизительно у 39% пациенток с ПЭ отмечается артериальная гипертензия (АГ), примерно у 20% - протеинурия; кроме того, протеинурия сохраняется на протяжении 1 года после родов у 10-15% [3]. У женщин с ПЭ в анамнезе частота развития хронической АГ в 15,8 раза выше наряду с повышением риска развития сахарного диабета типа 2 в будущем [7]. К тому же женщины, у которых развилась тяжелая ПЭ, относятся к группе высокого риска по развитию почечной недостаточности. ПЭ также считают основным фактором риска развития кардиомиопатии после родов. Пациентки с ПЭ в анамнезе находятся в группе высокого риска наступления смерти более чем в течение 20 лет после родов [3]. Предположительно, такая ситуация складывается вследствие системных оксидантных повреждений, перене­сенных организмом.

ПЭ определяют как гипертензию во время беременности со значимой протеинурией или дисфункцией органов-ми­шеней, которые возникают после 20 нед беременности у женщин, имевших ранее нормальное АД. ПЭ осложняет те­чение примерно 2-7% беременностей [7] и является важным фактором, влияющим на смертность и развитие тяжелых осложнений в перинатальном периоде. ПЭ нередко возни­кает de novo, однако при наличии АГ, предсуществующей беременности, имеется значимая вероятность развития сочетанной ПЭ. АГ, диагностированная при беременности, может быть одним из четырех отдельных патологических процессов: хронической АГ, гипертензией беременных, ПЭ, хронической АГ в сочетании с ПЭ [3], что требует диффе­ренцированного подхода для наилучшего эффекта терапии и снижения риска неблагоприятных исходов. Осложнена ли беременность предсуществующей АГ или ПЭ? Знать ответ на этот вопрос важно для определения интенсивности мо­ниторинга состояния здоровья матери и плода и оценки необходимости проведения безотлагательной терапии на­растающей гипертензии. Несмотря на значительные усилия, предпринимаемые для улучшения понимания патогенеза и предотвращения развития ПЭ, значимый прогресс в сни­жении материнской и перинатальной заболеваемости все еще не достигнут.

Полной ясности относительно пусковых механизмов ПЭ пока нет, возможно, таким фактором является инфекци­онный процесс. Поскольку острые инфекции существенно повышают концентрацию провоспалительных цитокинов в крови и запускают эндотелиальные реакции, системный ответ на инфекцию может иметь определенное значение для патогенеза развития ПЭ. Имеются данные о повы­шении риска развития ПЭ при наличии инфекций мочевых путей, заболеваний пародонта, хламидийной пневмонии или бактериального вагиноза в любое время в течение беременности [4].

Большинство беременных - молодые здоровые жен­щины, однако в редких случаях течение беременности может осложняться тяжелыми тромбоцитопеническими синдро­мами. В частности у беременных с тромбоцитопенией могут развиться следующие синдромы: HELLP-синдром (HemoLysis, ELevated Liver enzymes and Low PLateLets), жировой гепатоз беременных и некоторые формы тромботической микроангиопатии (ТМА) [10], которые относят к тяжелым ос­ложнениям, во многом определяющим прогноз для жизни и здоровья женщины. ТМА - это группа гетерогенных нару­шений, характеризующихся диссеминированным тромбозом артериол и капилляров, что приводит к тромбоцитопении и нарушениям в органах-мишенях [8]. На сегодняшний день среди ТМА выделяют тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), гемолитико-уремический синд­ром (ГУС), микроангиопатическую гемолитическую анемию (МАГА), МАГА, спровоцированную беременностью, и МАГА, спровоцированную трансплантацией [10]. Приобретенная форма ТТП встречается приблизительно в 95% всех слу­чаев. Обычно заболевание связано с антителами класса IgG к ADAMTS13 и, как правило, поражает женщин, причем пиковая частота новых случаев заболевания приходится на третье-четвертое десятилетие жизни [9]. Признаки и симптомы ТМА развиваются у 1:25 000-1: 100 000 бере­менных. ТМА может развиться вторично, осложняя ранее возникшие системные нарушения (на фоне тяжелой ПЭ) или на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний. К таковым относят злокачественную артериальную гипертензию, HELLP-синдром, инфекционные и аутоиммунные заболе­вания (например, антифосфолипидный синдром), злокаче­ственные новообразования и сепсис с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, а также лекарственную терапию [8, 9].

HELLP-синдром часто встречается по сравнению с дру­гими причинами ассоциированной с беременностью ТМА, иногда они практически не отличимы от HELLP-синдрома, поскольку их клинические признаки частично совпадают. По данным французского реестра, содержащего инфор­мацию о 42 случаях ТТП, ассоциированной с беременностью, у 23 пациенток с аутоантителами к ADAMTS13 ТТП была диа­гностирована как приобретенная, в то время как у 19 паци­енток аутоантитела отсутствовали и был установлен диагноз наследственной ТТП [8].

Классическая ТТП, с уровнем ADAMST13 <5%, может раз­виться на любом сроке беременности. Основным признаком, подтверждающим диагноз ТМА, считается выраженное сни­жение активности ADAMTS13 (<10%) в плазме крови [9]. Частота новых случаев ТТП при беременности теоретически оценивается как 1:25 000, что значительно превышает ана­логичный показатель для общей популяции. По-видимому, для ТТП, развивающейся во II триместре на 20-22-й не­деле беременности, характерны атипичные клинические проявления. Судя по всему, беременность провоцирует ТТП, и во время последующих беременностей может раз­виться рецидив, при этом, согласно данным некоторых ис­следований, частота рецидивов может достигать 20% [10]. Причиной тромбоцитопении во время беременности может также быть жировой гепатоз беременных, который часто развивается на поздних сроках беременности или в после­родовом периоде и в 50% случаев связан с ПЭ. У пациенток с врожденной ТТП частота рецидивов при беременности очень высока, поэтому в возможно короткие сроки необходимо проведение профилактической терапии. Иногда срочное родоразрешение является единственным эффек­тивным методом лечения ТМА при беременности.

В условиях оперативной постановки диагноза и эффек­тивного терапевтического вмешательства материнская вы­живаемость за последние 20 лет увеличилась с 79% до почти 100% [9]. Однако исход для матери при первом эпизоде ТТП, развившемся при беременности, неблагоприятный по сравнению с теми, у кого заболевание развилось повторно. По данным реестра Франции (42 случая ТТП, ассоциированной с беременностью), уровень материнской выживаемости со­ставил 88%, у 3 пациенток развились неврологические на­рушения или прогрессирующая почечная недостаточность, а у 2 пациенток наступил летальный исход. Исход для плода был неблагоприятным (антенатальная гибель плода у 70%), что, вероятно, было обусловлено частотой дебюта ТТП ранее 28-й недели гестации [8]. Данные реестра Великобритании об исходах беременности у 12 пациенток с приобретенной ТТП показали, что ни у одной из женщин с ТТП, впервые развив­шейся при беременности, заболевание не привело к леталь­ному исходу, однако в 4 случаях наступила внутриутробная смерть плода и в 1 случае - прерывание беременности [9].

Тяжелые осложнения беременности, включающие син­дром потери плода, ПЭ, HELLP-синдром и ТМА имеют зна­чимые социальные и экономические последствия, негативно сказывающиеся не только на женщинах и их ближайшем окружении, но и на системе здравоохранения в целом [5]. Стремясь предупредить рецидивирующие осложнения бере­менности, врачи часто назначают антикоагулятны, такие как гепарин и аспирин, однако вопрос о том, всегда ли вмеша­тельства подобного рода полезны, остается открытым. На протяжении последних нескольких десятилетий приложено немало усилий для распознавания прогностических фак­торов рецидивирующих осложнений беременности, опреде­ления женщин с повышенным риском, а также поиска ответа на вопрос о том, кому может принести пользу антенатальная превентивная терапия.

В данном обзоре представлены современные научные знания о факторах и механизмах, играющих важную роль в развитии ПЭ, обсуждаются факторы риска, вопросы про­филактики и скрининга данного осложнения.

Этиология и патогенез

Физиологические гестационные изменения локальной микроциркуляции

Клетки трофобласта дифференцируются первыми и обе­спечивают возможность имплантации эмбриона. Именно они в итоге ответственны за транспортировку кислорода к плоду, питание плода и выведение его продуктов жизнеде­ятельности. На 10-й неделе инвазия трофобласта приводит к апоптозу мышечного слоя спиральных артерий, в резуль­тате чего формируется сосудистое ложе с пониженным интраваскулярным давлением. Несмотря на известный точный механизм ремоделирования мышечного слоя, в настоящее время считается, что клетки трофобласта взаимодействуют с особого рода лимфоцитами, называемыми маточными (децидуальными) натуральными киллерами (uNK).

Беременность также характеризуется определенными физическими и физиологическими изменениями, способ­ствующими развитию тенденции к гиперкоагуляции. Застой крови в тазовых венах, вызванный беременной маткой, при­водит к снижению скорости кровотока в нижних конечно­стях. Между тем, помимо ряда физических факторов при беременности, физиологические и гормональные изменения в плаценте сами по себе являются ключом к патогенезу ее многих нежелательных исходов. Плацента - высоковаскуляризированный орган, состоящий из низкорезистентных со­судов, поэтому весьма обоснован вывод о том, что тромбообразование в плацентарной сосудистой сети может привести к функциональной недостаточности плаценты, снижению темпов роста плода и другим нежелательным гестационным осложнениям. При беременности отмечаются повышение VII, VIII и X факторов свертывания крови, возрастание уровней фактора фон Виллебранда и концентрации фибри­ногена, а также снижение активности протеина S и приоб­ретенная резистентность к активированному протеину С при постоянстве уровня антитромбина III [5].

Плацентарная циркуляция смещается в сторону прокоагулянтного статуса, что, по всей видимости, уравновеши­вает риск кровотечения при имплантации в связи с тем, что материнская кровь протекает через межворсинчатое про­странство. Трофобласты, выстилающие спиральные артерии матки и в итоге распространяющиеся в плаценту, обладают пониженной способностью к лизису фибрина по сравнению с другими эндотелиальными клетками. Считается, что это связано с высокими уровнями ингибиторов активатора плазминогена (PAI-1 и PAI-2), формирующими структуру фибрина на плацентарной площадке и угнетающими дей­ствие антикоагулянта тканевого активатора плазминогена. Трофобласты также выделяют большие количества ткане­вого фактора и фосфатидилсерина, все дальше склоняя равновесие в сторону повышения коагуляционного потен­циала. Микрочастицы - внеклеточные везикулы, распро­страняющиеся в ходе клеточной сигнализации и апоптоза, также причастны к развитию тромботических осложнений при беременности [11]. Однако, как в каждой биологиче­ской модели, внутри плацентарной среды существуют ком­пенсаторные механизмы для создания противовеса протромботическому статусу, к которым относятся аннексин V, имеющий решающее значение для предупреждения меж­ворсинчатого тромбоза, ингибиторы пути тканевого фактора (TPF-1 и TPF-2), тромбомодулин, а также простациклин [5].

Современные аспекты патофизиологии преэклампсии

Стресс эндоплазматического ретикулума могут вызы­вать многие стимулы, и точная причина ПЭ до сих пор не­известна. Однако высока вероятность повреждения по типу ишемии и реперфузии с учетом ассоциированной патологии спиральных артерий. Раннее развитие ПЭ связывают с недо­статком конверсии спиральных артерий эндометрия за счет недостаточной инвазии трофобласта. Конверсия в норме распространяется от контакта с плацентой до внутренней трети миометрия, она связана с утратой гладкой мускулатуры и эластичного слоя стенок сосудов. Часть артерий непосред­ственно ниже границы эндометрия/миометрия представляет специализированный сегмент с высокой сократительной способностью, который, как считается, предотвращает из­быточную потерю крови при менструации. Ученые предпо­ложили [2], что в случае развития ПЭ сохранение данного сегмента вызывает предрасположенность к спонтанной вазоконстрикции и к повреждению по типу ишемии и реперфузии.

Этапы, происходящие in vivo, в настоящее время не­известны, но возможны различные варианты. Эпизоды ишемии могут приводить к снижению внутриклеточных концентраций глюкозы, что потенциально ограничивает нормальное гликозилирование в эндоплазматическом ретикулуме, активируя ответ неструктурированных белков. Аль­тернативно ишемия будет снижать внутриклеточные уровни аденозинтрифосфата (АТФ), нарушая функцию семейства ре­гулируемых глюкозой белков GRP (Glucose-regulated protein) и, возможно, даже Ca²⁺-зависимой АТФ-азы ионных насосов в мембране эндоплазматического ретикулума. Ишемия также может оказывать прямое влияние на выброс Ca²+ из эндоплазматического ретикулума, изменяя окислительно-вос­становительный баланс внутри клетки и влияя на тиоловые группы белков кальциевых каналов. Потеря Ca²+ в просвете эндоплазматического ретикулума будет усугублять ситуацию за счет нарушения механизма структурирования белков и активации Ca²⁺-зависимых путей передачи сигналов в цитозоле, что в конечном итоге может приводить к раскрытию переходной поры мембраны митохондрии с последующей утратой ее функции и формированием активных форм кис­лорода. Стресс эндоплазматического ретикулума носит хро­нический характер, вероятно, с конца I триместра, с момента развития материнской циркуляции [2].

Дилатация цистерн эндоплазматического ретикулума в синцитиотрофобластах, указывающая на нарушение гомеостаза эндоплазматического ретикулума, описана при ПЭ. Так, в 2011 г. исследователи получили первые молекулярные данные об активации отклика неструктурированных белков в плаценте в случаях задержки роста плода при нормотензии и связанной с ранним развитием ПЭ [2]. В обоих наборах плацент наблюдали фосфорилирование эукариотического фактора инициации 2α - Eukaryotic Initiation Factor (elF2a), которое отсутствовало в плацентах от здоровых беременных. Степень фосфорилирования elF2a была выше в случаях за­держки роста плода и ПЭ, позволяя предположить более высокий уровень стимуляции эндоплазматического ретикулума. Иммуногистохимический анализ показал, что эти яв­ления были локализованы преимущественно в синцитиотрофобластах и эндотелиальных клетках капилляров плода [2]. Последствия стресса эндоплазматического ретикулума для функции плаценты многообразны, их только начали изучать.

Ингибирование синтеза белка в результате фосфорилирования elF2a имеет ряд последствий для развития пла­центы, так как в него вовлекается ряд протеинкиназ (Akt) и прочих регуляторных белков. Akt играют центральную роль при пролиферации клеток, и утрата их активности, вероятно, может оказывать серьезное неблагоприятное влияние на развитие плаценты. Сниженный уровень Akt наблюдался в клетках JEG-3 после воздействия гипоксии, реоксигенации и при дефиците глюкозы. Выключение Akt1 в эксперименте (у мышей) приводило к задержке роста плаценты и плода, подтверждая взаимосвязь между уровнями фосфорилирования Akt и массой плаценты [2]. Циклин D1 - другой белок, на который серьезно влияет отклик неструктурированных белков; сообщалось о его значительном дефиците в пла­центах при задержке роста плода, в том числе в сочетании с ПЭ. Хотя не получено прямого доказательства, что изме­нения Akt и циклина D1 играют причинную роль, они соот­ветствуют меньшему фенотипу плаценты, наблюдаемому при задержке роста плода, и в большей степени при задержке роста плода в сочетании с ПЭ [2]. Синцитиотрофобласты также синтезируют широкий спектр факторов роста, таких как фактор роста эндотелия сосудов и представители се­мейства инсулиноподобных факторов роста, которые могут действовать ауто- или паракринно. Снижение синтеза или утрата функции за счет неправильного структурирования белков, по всей видимости, может оказывать неблагопри­ятное влияние на развитие плаценты.

Плацента - эндокринный орган, секретирующий пептиды и стероидные гормоны, которые в свою очередь оказывают многостороннее влияние на физиологию и метаболизм ма­тери. Пептидные гормоны будут метаболизироваться в эндоплазматическом ретикулуме, и патологическое гликозилиро-вание или структурирование белков потенциально влияет на их функциональные способности. Для синцитиотрофобласта кандидатные белки будут включать гормоны: хорионический гонадотропин человека, плацентарный лактоген и плацен­тарный гормон роста. Все эти гормоны уязвимы при нару­шении нормальной функции эндоплазматического ретикулума. Кроме того, на синцитиотрофобластах экспрессируется широкий спектр рецепторов, участвующих в передаче сиг­налов и транспорте питательных веществ, а следовательно, передача сигналов между плодом и матерью и способность плаценты влиять на метаболизм матери потенциально может нарушаться при хроническом стрессе эндоплазматического ретикулума [2].

Выброс молекулярных продуктов апоптоза с поверх­ности синцитиотрофобластов - один из многих факторов, участие которых предполагается в патогенезе ПЭ. Частицы микроворсинок и остатки плаценты могут оказывать зна­чительное раздражающее действие на эндотелиальные клетки in vitro и приводить к активации провоспалительного ответа. Апоптоз повышается в трофобластах при раннем старте ПЭ, и стресс эндоплазматического ретикулума предоставляет как минимум 2 потенциальных пути, за счет которых они могут опосредовать этот эффект: 1) ак­тивация стресс-индуцированного фактора транскрипции С, усиливающего связывание белка СНОР (C-enhancer-binding protein - C/EBP, homology protein - СНОР), который уча­ствует в повреждении ДНК клетки; 2) протеолитический энзим каспаза 4 (caspase 4). По результатам иммуногистохимического анализа плацент при ранней ПЭ признаки уча­стия данных путей локализованы в синцитиотрофобластах и фетальных эндотелиальных клетках. Первые могут от­вечать за повышенный выброс клеточных остатков из слоя синцитиотрофобластов, в то время как последние могут не­желательно влиять на развитие плацентарной капиллярной сети [2].

Основным достижением в понимании патофизиологии ПЭ стало определение того, что данный синдром связан с повышением воспалительного ответа у матери. Уровни циркулирующего фактора некроза опухоли α (ФНОα) и ин-терлейкина-6 (ИЛ-6) у матери при ПЭ повышаются. Оба этих провоспалительных цитокина будут вызывать активацию клеток эндотелия. Прослеживается тесная взаимосвязь между стрессом эндоплазматического ретикулума и актива­цией провоспалительного ответа, опосредованного различ­ными путями: 1) киназный домен Ire1 может активировать пути p38, MAPK, JNK и NFkB; 2) ингибирование синтеза белка приводит к активации пути NFkB; 3) эндоплазматический ретикулум вырабатывает активные формы кислорода как побочный продукт структурирования белков, и этот про­цесс может интенсифицироваться при попытках повторного структурирования белков; 4) активные формы кислорода могут активировать путь NFkB за счет стимуляции фосфорилирования субъединицы IkB, вызывая ее распад [2]. После активации данные виды ответов могут образовывать прямые связи, формирующие порочные круги: например, ФНОα может индуцировать отклик неструктурированных белков в зависимости от активных форм кислорода. Плацента -вероятный источник повышения ФНОα в крови матери при ПЭ. Установлено, что окислительный стресс in vitro и in vivo приводит к повышению тканевых концентраций и секреции ФНОα - более высокие его концентрации отмечались в пла­центах при ПЭ по сравнению с плацентами от женщин без ПЭ. В качестве альтернативного источника ФНОα рассматри­вают активированные лейкоциты матери и эндотелий [2].

Несмотря на широкое признание того, что активация эндотелиальных клеток матери представляет вторую стадию синдрома ПЭ, нет морфологических исследований, которые выполнялись бы на клетках эндотелия перифери­ческих сосудов женщин с ПЭ. Таким образом, в настоящее время невозможно определить, возникает ли стресс эндоплазматического ретикулума в эндотелиальных клетках и может ли это способствовать повышению уровня ФНОα. Имеются сообщения, описывающие дилатацию эндоплазматического ретикулума в эндотелиальных клетках сосудов пуповины, что указывает на утрату гомеостаза эндоплазматического ретикулума [2]. Если та же патология отмечается в эндотелиальных клетках при ПЭ, возможно, стресс эндоплазматического ретикулума не ограничивается плацентой при сосудистых осложнениях гестации.

Факторы, высвобождаемые при повреждении эндотелиоцитов, вызывают в дистальных отделах спиральных артерий повреждение эндотелия и его дисфункцию, что объясняет возникновение системных эффектов, наблюдаемых при тяжелой форме ПЭ. Некоторые из этих факторов принад­лежат к классу антиангиогенных протеинов, к которым отно­сится FMS-подобная тирозинкиназа-1 (sFLT-1, растворимая FMS-подобная тирозинкиназа). sFLT-1 связывает фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), препятствуя VEGF-сигнализации, в результатом чего развиваются гипертензия, протеинурия, а также гломерулярный эндотелиоз. Еще одним антиангиогенным протеином, идентифицированным в качестве возможно вовлеченного в патогенез ПЭ агента, является эндоглин. Этот гликопротеин, располагающийся на поверхности клеток, - корецептор β-рецептора трансфор­мирующего фактора роста, взаимодействующего с sFLT-1, в результате чего может развиться ПЭ. Повышенные уровни эндоглина отмечали у женщин, у которых впоследствии раз­вивалась ПЭ [3].

Пониженное количество цитотрофобластов или их отсут­ствие, обусловленное либо воспалительным процессом, либо воздействием мононуклеарных (МНК) клеток, также может быть причиной нарушения ремоделирования спиральных артерий, в результате которого развивается патологическое состояние, характеризующееся интенсивным кровотоком и повышенным давлением в сосудах. Потому миометрий беременных с ПЭ остается восприимчивым к воздействию эндогенных и экзогенных адренергических стимулов [3]. Состояние "интенсивный кровоток/повышенное давление", которое существует в спиральных артериях с незавершенной гестационной перестройкой, приводит к гемодинамическому стрессу эндотелия. Кроме того, формирующаяся плацента находится под угрозой ишемически-реперфузионного по­вреждения вследствие спонтанной вазоконстрикции мате­ринских артерий. Эти повреждения приводят к стремитель­ному образованию реактивных кислородных радикалов, что, в свою очередь, способствует дальнейшей травматизации эндотелия и микротромбообразованию [3, 5].

Когда прокоагулянтные факторы превосходят антикоагулянтные, риск микротромбоза увеличивается. Различные материнские причины, в том числе ПЭ и ее осложнения или манифестация ТМА, могут нарушить это деликатное равно­весие, потенцируя свертывание крови, а также стать воз­можной причиной потери плода и других тяжелых ослож­нений гестации. Повышенное тромбообразование может быть одним из нескольких механизмов, вносящих вклад в общую патофизиологию нежелательных исходов беремен­ности [5, 11].

Патогенез ТМА оставался загадкой на протяжении почти половины века до момента выхода знаменательной работы Moake и соавт. [8]. Они описали присутствие нетипично больших (UL) мультимеров фактора фон Виллебранда (VWF) в плазме пациентов с хронической рецидивирующей ТТП. UL VWF могут обнаруживаться в плазме во время ремиссии, но исчезают во время эпизодов обострения. Предположили, что причиной их образования при ТТП может быть дефицит VWF-деполимеразы, который впервые был описан у паци­ентов с наследственной и приобретенной хронической рецидивирующей ТТП. Эта протеаза была успешно выде­лена и получила название ADAMTS13 (дизинтегрин и металлопротеиназа с последовательностями тромбоспондина 1 типа - ADAMTS 13). Установлено, что мутации ADAMTS13 являются причиной наследственной ТТП [8]. У пациентов с ТМА встречаются мутации в генах, кодирующих плазминоген, тромбомодулин, протеинкиназа С-ассоциированный белок и диацилглицеролкиназу ε (DGKE). В результате му­таций в гене тромбомодулина может блокироваться способ­ность фактора I ингибировать C3b, что приводит к избы­точной активации комплемента. Мутации в гене DGKE могут быть причиной активации протеинкиназы С и последующей стимуляции фактора VWF и тканевого фактора, обусловлива­ющего течение заболевания [10].

Также достигнут значительный прогресс в понимании структурно-функциональных взаимоотношений, и регу­ляции функций ADAMTS13, и значения дефицита ADAMTS13 для патогенеза наследственной и приобретенной ауто­иммунной ТМА. Кроме того, получены новые знания о роли ADAMTS13 в развитии других тромботических и вос­палительных нарушений, включая инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ПЭ [8]. Во II и в III триместрах бере­менности повышается уровень VWF при одновременном снижении активности ADAMTS13 (в основном из-за ис­тощения или в связи с влиянием эстрогенов), которое со­храняется в течение нескольких недель послеродового периода. Активность ADAMTS13 (<10%) независимо от присутствия аутоантител является диагностическим кри­терием ТТП. К другим ключевым лабораторным признакам, указывающим на ТТП, относится количество тромбоцитов (≤3,0х10⁹/л) [8].

Обычно считается, что иммунные механизмы также во­влечены в этиологию ПЭ. В то время как при нормальной беременности отмечается состояние переносимости чуже­родных антигенов, при ПЭ иммунологическая толерантность может быть нарушена вследствие аллогенной несовмести­мости. Данные о частоте развития ПЭ при беременностях после программ вспомогательных репродуктивных техно­логий (ВРТ) с использованием донорских ооцитов (ДО) могут косвенно подтверждать эту гипотезу, поскольку опи­сано очень много случаев несовместимости при аллогенной трансплантации [1].

Этиологическая взаимосвязь между ДО и ПЭ пока не ясна. Однако исходя из аллогенности плода по отношению к матери предложена иммунологическая теория. На раннем этапе имплантации в децидуальную оболочку проникают клетки трофобласта, экспрессирующие молекулу HLA-C (Human Leukocyte Antigens - человеческие лейкоцитарные антигены или система гистосовместимости человека), лиганды рецептора иммуноглобулина (KIR) на естественных клетках-киллерах (uNK). Последние регулируют нейроваскуляризацию децидуальной оболочки посредством проангиогенных и эндотелиальных факторов, которые, в свою очередь, модулируются спиральными артериями. При правильном течении данный процесс обеспечивает надлежащий кровоток в организме развивающегося плода. Молекула HLA-C плода отличается от молекулы HLA-C матери, поскольку первая также экспрессирует аллели гена HLA-C отца. При использовании ДО молекула HLA-C трофобласта в меньшей степени поддается распознаванию иммуноло­гической системой матери, поскольку она полностью аллогенна. Гипотетически это может привести к изменению функциональной активности uNK, что способствует раз­витию таких нарушений, как ПЭ и задержка роста плода. Из­вестно, что Т-клетки вовлечены в процесс иммуносупрессии, что позволяет плоду развиваться в аллогенной среде матери. В плацентах (n=26) от беременностей с ДО, не осложненных ПЭ, были обнаружены инфильтраты макрофагов, которые не определялись в плацентах от беременностей, протекавших с ПЭ. Это повреждение в хориальной пластинке было свя­зано с интервиллузитом, хроническим децидуитом, повы­шенной экспрессией CD14⁺-макрофагов и HLA-C2 плода.

Полученные данные указывают на иммунологическую защиту плода со стороны матери, которая отсутствовала при беременностях с ПЭ [1].

Также предполагают, что у пациенток, нуждающихся в ДО, может отмечаться иммунологически опосредованное состояние, предрасполагающее к развитию ПЭ. У пациенток с недостаточностью функции яичников в крови были обна­ружены циркулирующие антитела к гранулезным клеткам и к zona pellucidaе ооцита [1]. Для обеспечения плацентации надлежащего качества и исключения ПЭ, по всей видимости, необходима ауторегуляция иммунного ответа матерью. Аутоантитела или нарушение регуляции иммунного ответа могут вызвать повреждение клеток трофобласта, проникающих в децидуальную оболочку, привести к неполноценной ин­вазии трофобласта с незавершенным ремоделированием спиральных артерий и последующему дебюту ПЭ.

Факторы риска

Хорошо известны факторы, наличие которых дает осно­вание отнести пациентку к группе высокого риска по раз­витию ПЭ: ПЭ в анамнезе, возраст старше 40 лет, хрониче­ские аутоиммунные заболевания, семейный анамнез ПЭ, сахарный диабет типа 1, многоплодная беременность, отсут­ствие родов в анамнезе, ожирение, предсуществующие гипертензия и заболевания почек. Наиболее важный фактор -наличие ПЭ в анамнезе: ОР развития ПЭ при последующей беременности возрастает в 7,6 раза [3]. При беременности двойней ОР развития ПЭ составляет 3,0, а при беременности тройней он увеличивается еще больше [3]. Несмотря на при­лагаемые усилия по идентификации факторов риска, приво­дящих к возникновению ПЭ, по меньшей мере в ²/₃ случаев ПЭ развивается у первородящих в отсутствие других зна­чимых факторов риска. Большая часть женщин, беремен­ность которых осложнилась ПЭ, - первородящие (73,1%) в возрасте старше 34 лет (37,2%), с избытком массы тела/ ожирением (44,7%) [4]. Стресс (45,5%), наличие ПЭ в се­мейном анамнезе (17,2%), тревога, связанная с родами (16,2%), и недосыпание (10,1%) были наиболее распро­страненными предполагаемыми пусковыми факторами ПЭ у 34,6% респонденток [4].

Установлена взаимосвязь между применением ВРТ и гипертензивными осложнениями гестации. Эта взаимо­связь может объясняться рядом различий между беремен­ностями с естественным оплодотворением и беременно­стями после ВРТ: эффекты на эндометрий, обусловленные контролируемой стимуляцией яичников, различия в про­цессе имплантации вследствие того, что процесс образо­вания трофобласта при ВРТ начинается in vitro, а не in vivo. Применение ДО в программах ВРТ - фактор риска развития ПЭ по сравнению с циклами ЭКО с собственными ооцитами со взвешенным отношением шансов (ОШ), рассчитанным с использованием модели случайных эффектов (гетероген­ность между исследованиями). Однозначного мнения о том, является ли сам по себе перенос эмбрионов, полученных в программах ВРТ с ДО, фактором риска развития ПЭ, пока нет. Однако реципиентки программ ВРТ с ДО - нерожавшие женщины позднего репродуктивного возраста, как правило, с недостаточной функцией яичников и многими другими фак­торами, независимо связанными с ПЭ. Метаанализ 11 иссле­дований, выполненный A. Blazquez, D. Garcia и соавт. (2016), показал, что распространенность ПЭ при беременности с использованием ДО составляла 17,2% [95% доверительный интервал (ДИ) - 9-29%], тогда как при беременности после ВРТ с аутологичными ооцитами данный показатель составлял 5,7% (95% ДИ - 0-13%) (χ² - 246,5; p<0,001). В 10 из 11 ис­следований, включенных в метаанализ, сообщалось о повы­шенном риске развития ПЭ при беременности с ДО по срав­нению с таковым при беременности с собственным ооцитом. Взвешенное значение ОШ составило 2,9. Процедура мета-анализа показала, что многоплодная беременность (оценка = 0,08; p=0,19) и возраст пациентки (оценка = -2,29; p=0,13) значимо не способствовали влиянию ДО на развитие ПЭ. Од­нако полученные значения р демонстрируют, что отмечается тенденция к достижению уровня значимости для взаимо­связи между возрастом и влиянием ДО на развитие ПЭ [1].

В литературе также представлены интересные данные о взаимосвязи других факторов с развитием ПЭ. Так, анализ сезонности частоты развития ПЭ показал, что наибольшее количество женщин указывали на симптомы ПЭ весной (29,0%) и зимой (27,6%) по сравнению с летом (19,2%) и осенью (24,1%) [4]. В то же время недавно перенесенная инфекция значимо не была связана с возникновением ПЭ (ОШ - 1,24; 95% ДИ - 0,65-2,34). Потребление кофеина и алкоголя в высокой степени было обратно взаимосвязано с началом ранней ПЭ (n=90), т.е. воздействие было меньше во временном окне случая, чем во временном окне кон­троля; рамки временного окна установлены для промежутка 8-14 дней. Для употребления кофеина ОШ составило 0,51 (95% ДИ - 0,33-0,77), а для употребления алкоголя - 0,26 (95% ДИ - 0,10-0,71) [4].

Особую группу в отношении риска развития тяжелой ПЭ с неблагоприятными исходами для матери и ее новорожден­ного составляют пациентки с тяжелыми акушерскими ослож­нениями в анамнезе (ПЭ, осложнившаяся развитием HELLP-синдрома), диагностированной ТМА или же беременные, имеющие тяжелые сопутствующие заболевания: злокаче­ственную артериальную гипертензию, инфекционные и ауто­иммунные заболевания (в том числе антифосфолипидный синдром), злокачественные новообразования, принима­ющие препараты, обладающие тромбоцитарной активностью (тиклопидин, клопидогрел, хинин, ингибиторы кальциневрина) и приводящие к дисфункции тромбоцитов [8, 10].

Риск рецидива ТМА при последующих беременностях у женщин с врожденной и приобретенной ТТП различается. У пациенток с врожденной ТТП, ассоциированной с беремен­ностью, риск повторного развития заболевания составляет почти 100%, однако регулярные инфузии плазмы могут пред­упредить внезапное обострение ТТП и задержку роста плода. Напротив, риск рецидива при последующей беременности у пациенток, перенесших острую приобретенную ТТП, со­ставляет около 50% [9]. Анализ реестра ТТП штата Оклахома показал, что из 16 женщин только у 2 заболевание разви­лось повторно при последующей беременности, что дает основание предполагать низкую частоту рецидива при бере­менности после выздоровления от приобретенной, тяжелой ТТП с дефицитом ADAMTS13. В этой группе в 81% случаев бе­ременность разрешилась рождением живого ребенка, и ни в одном случае не было материнской смерти. Течение 5 (31%) из 16 беременностей осложнялось ПЭ, и относи­тельный процент развития ПЭ при беременности у женщин с ТТП был значительно больше, чем расчетный показа­тель для популяции Соединенных Штатов Америки в целом (2,4-3,2%) [9].

В отношении 6 пациенток с приобретенной ТТП, ассоци­ированной с беременностью в анамнезе, принимались ак­тивные меры, включающие тщательный мониторинг ADAMTS13 и, в случае необходимости, плазмотерапию. Рецидив заболе­вания развился только у 2 пациенток. В данной когорте ак­тивность ADAMTS13 в начале беременности, по-видимому, служит лучшим индикатором риска рецидива. Знания, полу­ченные из итальянского реестра ТТП с данными 15 женщин с ТТП, подчеркивают прогностическую ценность активности ADAMTS13. Снижение уровней активности ADAMTS13 (<25%) в I триместре было связано с повышением риска внезапного обострения ТТП при беременности в 2,9 раз, а риска невына­шивания беременности - в 1,2 раза [9].

Процедура скрининга

Для популяционного скрининга на ПЭ рекомендуется использовать наиболее достоверные клинические маркеры ПЭ, определяемые антенатально. Так как ни один отдельный анализ не позволяет достаточно точно прогнозировать ПЭ в клинической практике, появился интерес к изучению мно­гофакторных моделей, включающих доступные клинические и лабораторные прогностические факторы. Эти модели рас­чета риска ПЭ базируются на разделении факторов на особо значимые и второстепенные (табл. 1) [6].

Пациенткам показано консультирование профильными специалистами (терапевт, кардиолог, уролог, эндокринолог и др.) при наличии одного значимого фактора или ≥2 второ­степенных факторов риска. Половина женщин из тех, у кого впоследствии может развиться ПЭ, могут быть выявлены с помощью данной модели [6].

Маркеры риска ПЭ, доступные во II и в III триместре, включают:

■ показатели перфузии плаценты, сосудистого сопро­тивления и морфологии (среднее АД матери во II три­местре, суточный мониторинг среднего АД, допплерометрия);

■ сердечный выброс матери и системное сосудистое со­противление;

■ фетоплацентарные эндокринологические показате­ли (ассоциированный с беременностью плазменный белок А, α-фетопротеин, свободная β-субъединица хорионического гонадотропина человека, ингибин А);

■ функция почек матери (мочевая кислота сыворотки крови или микроальбуминурия);

■ функция эндотелия матери и взаимодействие эндо­телия и тромбоцитов (количество тромбоцитов, антифосфолипидные антитела или гомоцистеин);

■ окислительный стресс (сывороточные липиды);

■ циркулирующие ангиогенные факторы;

■ допплерография маточных артерий в I триместре мо­жет быть полезным показателем, однако она требует дополнительной оценки в реальной практике [6].

Оценивали многие клинически доступные биомар­керы, однако ни один из вышеперечисленных диагно­стических и клинических методов не достиг идеальной чувствительности >90% для прогнозирования ПЭ. Только допплерометрия маточных артерий в сроке 20-24 нед об­ладает чувствительностью >60% для детекции ПЭ при со­блюдении ряда ограничений на момент выполнения обсле­дования:

■ беременная относится к группе повышенного риска развития ПЭ;

■ исследование проводят во II триместре;

■ для прогнозировании тяжелой и ранней ПЭ.

У женщин с патологическими показателями допплерометрии маточных артерий следует рассмотреть вопрос о более пристальном наблюдении для выявления ПЭ и риска прочих неблагоприятных исходов. В популяции низкого риска данный метод неэффективен для прогнозирования ПЭ [6].

Рутинный скрининг на тромбофилии при наличии ПЭ в анамнезе не рекомендован, за исключением женщин, соот­ветствующих клиническим критериям антифосфолипидного синдрома [6].

Профилактика

Эффективный метод, предусматривающий полное пре­дотвращение ПЭ, до последнего времени не разработан. Вероятно, это можно объяснить тем, что формирование патогенетических звеньев заболевания происходит на протяжении недель до того момента, когда у пациентки на­чинается манифестация симптомов [3]. Потому профилак­тические мероприятия следует проводить до срока 16 нед, когда происходит гестационная перестройка спиральных артерий матки. Подобные ранние вмешательства обладают наибольшим потенциалом в отношении снижения риска развития ранней ПЭ. Перечень рекомендаций по профи­лактике ПЭ имеет ряд нюансов в зависимости от категории риска (табл. 2) [6].

Коррекция дозы аспирина на основе анализов функции тромбоцитов может улучшить его эффективность в отношении профилактики ПЭ у женщин группы повышенного риска.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) в профилакти­ческих дозах связаны с минимальным риском для матери и теоретически для плода, так как они не проникают через плацентарный барьер. Выраженные аллергические реакции отмечаются редко (1,2%), не выявлено вызванной гепа­рином тромбоцитопении. Профилактическое применение НМГ было редко связано с анте- (0,42%) и интранатальными кровотечениями (0,92%), а также с гематомой раны после кесарева сечения или влагалищных родов (0,65%). Прием НМГ можно прекратить в 34-36 нед во избежание интра-и постнатального риска. Независимая роль сопутствующего применения аспирина требует уточнения [6].

Особого подхода заслуживают пациентки с невына­шиванием в анамнезе. В этих случаях цель превентивных мероприятий заключается в предупреждении повторного развития плацента-опосредованных осложнений беремен­ности. Результаты метаанализа R.K. Leaf и J.M. Connors (2015), включавшего 6 рандомизированных контроли­руемых исследований (n=848 беременных из группы по­вышенного риска ПЭ), показали, что среди беременных, получавших профилактические НМГ, лишь в 8,6% случаев было зафиксировано повторное развитие ПЭ по сравнению с 21,6% пациенток, не получавших данной терапии. Авторы подчеркивают, что применение НМГ может быть эффек­тивным только в наиболее тяжелых случаях плацента-опо­средованных осложнений беременности, а также призы­вают к проведению более сложных многоцентровых ис­следований, результаты которых помогут решить данную проблему [5].

Для уверенности в том, что матери оказывается опти­мальный объем помощи, важно спрогнозировать, будет ли осложнена эклампсией конкретная беременность или нет. Поскольку прогноза риска развития ПЭ и объема профи­лактических мероприятий может быть недостаточно, при развитии и прогрессировании ПЭ необходимы тщательный мониторинг беременных с гипертензией и постоянная оптимизация терапии прогрессирующей гипертензии на­ряду со стремлением к снижению степени тяжести забо­левания.

При умеренной гипертензии (АД - 140-159/90109 мм рт.ст.) возможна терапия антигипертензивными препаратами для поддержания систолического АД на уровне 130-155 мм рт.ст. и диастолического АД на уровне 80-105 мм рт.ст. (уровень доказательств I-B). Первичная терапия при беременности может осуществляться одним или несколькими антигипертензивными препаратами: метилдопа (уровень доказа­тельств I-A), лабеталол (уровень доказательств I-A), прочие β-блокаторы (ацебутолол, метопролол, пиндолол и пропранолол) (уровень доказательств I-B) и блокаторы кальциевых каналов (нифедипин) (уровень доказательств I-A). Инги­биторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина при беременности применять не следует (уровень доказательств II-2E) [6].

Заключение

Гипертензивные осложнения гестации в значительной степени обусловливают материнскую и перинатальную за­болеваемость и смертности. ПЭ развивается после 20-й недели беременности и разрешается после родов; диа­гностируется при наличии гипертензии, протеинурии либо объективных и субъективных симптомов поражения ор­ганов-мишеней. Важно, чтобы клиницисты надлежащим об­разом оценивали отдаленную материнскую заболеваемость, поскольку ПЭ высоко коррелирует с пожизненным риском развития хронической гипертензии и почечной недоста­точности.

Несмотря на тот факт, что конкретные серии событий, приводящих к развитию ПЭ, еще до конца неизвестны, уста­новлено течение нескольких новых патогенетических меха­низмов. Стресс эндоплазматического ретикулума является одним из компонентов группы совокупного клеточного от­вета на стресс. Имеются сложные взаимодействия между ним и окислительным стрессом, и, вероятно, при многих осложнениях оба эти состояния будут наблюдаться одно­временно. Интенсивная секреторная активность синцитиотрофобластов делает их уязвимыми для стресса эндоплазматического ретикулума, что подтверждается результатами молекулярных и морфологических исследований. Возможны многочисленные последствия для развития и функции пла­центы, включая снижение пролиферации клеток и акти­вацию провоспалительных путей при участии иммунной си­стемы матери.

Инфекционные заболевания, определенные лекарствен­ные средства, активация системы комплемента и нейтрофилов, а также высвобождение белков нейтрофилов чело­века, внеклеточной ДНК, гистонов и др. могут провоцировать развитие острого эпизода ТМА/ТТП. Объем наших знаний о ТМА существенно расширился, несмотря на редкость этих заболеваний, но далеко не все возможные триггерные фак­торы острой ТТП понятны. Последние достижения в об­ласти исследования ADAMTS13 позволяют нам с большой степенью достоверности отличать ТТП от других ТМА. Не­смотря на ряд достижений в области диагностики и те­рапии ТМА, смертность, обострения и рецидивы остаются серьезной проблемой. В связи с этим более глубокое пони­мание потенциальных триггеров, выделение биомаркеров, позволяющих спрогнозировать отдаленные результаты лечения или рецидив, а также разработка новых дополни­тельных и более эффективных средств терапии остро не­обходимы. Несмотря на появление новых методов диагно­стики, вариантов терапии и продолжение исследований, исходы некоторых форм ТМА остаются не на должном уровне, что указывает на необходимость дальнейших разработок.

К значимым факторам риска относят ПЭ в анамнезе, верифицированный антифосфолипидный синдром, много­плодную беременность, предсуществующие состояния, ас­социированные с гипертензивными осложнениями. При беременности после ВРТ с ДО также имеется значимая ве­роятность развития ПЭ по сравнению с таковой с собствен­ными ооцитами. Врачи должны быть осведомлены об этом риске, чтобы консультировать пациенток и контролировать течение беременности надлежащим образом.

Несмотря на имеющуюся в настоящее время доказа­тельную базу, принять решение о целесообразности на­значения каких-либо мероприятий для профилактики осложнений гестации бывает весьма затруднительно. Ощу­щается недостаток проведения надежных исследований, и предстоит еще многое узнать о патофизиологии плацента-опосредованных осложнений. Безусловно, следует стре­миться к персонификации рекомендаций по профилактике (у каждой пациентки есть свои индивидуальные факторы риска, особые предпочтения, своя шкала ценностей) ПЭ для предотвращения данного осложнения и ассоциированных с ним неблагоприятных исходов беременности.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Blazquez A., Garcia D., Rodriguez A., Vassen R., et al. Is oocyte donation a risk factor for preeclampsia? A systematic review and meta­analysis. J Assist Reprod Genet. 2016; 33: 855-63.

2. Burton G. J., Yung Н. Endoplasmic reticulum stress in the pathogenesis of early-onset pre-eclampsia. Pregnancy Hypertens. 2011; 1: 72-8.

3. Dhariwal N.K., Lynde G.C. Update in the management of patients with preeclampsia. Anesthesiol Clin. 2017; 35: 95-106.

4. Ford J.B., Schemann K., Patterson J.A., Morris J., et al. Triggers for preeclampsia onset: a case-crossover study. Pediatr Perinatal Epidemiol. 2016; 30: 555-62.

5. Leaf R.K., Connors J.M. The role of anticoagulants in the prevention of pregnancy complications. Clin Appl Thromb Hemost. 2015. P. 1-8.

6. The FIGO Textbook of Pregnancy Hypertension. An evidence-based guide to monitoring, prevention and management / eds L.A. Magee, P. von Dadelszen, W. Stones, M. Mathai. The Global Library of Women's Medicine, 2016: 456 p.

7. Narayan B., Nelson-Piercy C. Medical problems in pregnancy. Clin Med. 2016; 16 (6): s110-6.

8. Saha M., McDaniel J.K., Zheng X.L. Thrombotic thrombocytopenic purpura: pathogenesis, diagnosis, and potential novel therapeutics. J Thromb Haemost. 2017; Jun 29. [Epub ahead of print]

9. Savignano Ch., Rinaldi C., De Angelis V. Pregnancy associated thrombotic thrombocytopenic purpura: Practical issues for patient management. Transfus Apher Sci. 2015; 53 (3): 262-8.

10. Shatzel J.J., Taylor J.A. Syndromes of Thrombotic Microangiopathy. Med Clin North Am. 2017; 101 (2): 395-415.

11. Momot A.P., Kudinova I.Y., Belozerov D.E. Physiological pregnancy -the model of absent thrombosis. Tromboz, Gemostaz i Reologia [Thrombosis, hemostasis and rheology]. 2016; Vol. 67 (3): 297-8. (in Russian)

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)