Системная красная волчанка (СКВ) встречается при беременности с частотой 1 случай на 1500-3000 родов [1, 3]. Несмотря на существенные успехи лечения данного заболевания в последние годы, остается много сложных и неоднозначных вопросов, касающихся течения беременности и родов, а также неонатального периода у женщин с СКВ [2, 3, 8].
Продолжается изучение влияния на состояние плода и новорожденного новых терапевтических подходов, применяющихся для лечения женщин с СКВ во время беременности [7]. Значимой является оценка некоторых проявлений СКВ: люпус-нефрита, вторичного антифосфолипидного синдрома (АФС), иммунологических нарушений в отношении исходов беременности и родов [6, 8]. Исследования в этом направлении перспективны и актуальны [10].
Цель исследования - изучение особенностей течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с СКВ в зависимости от клинических вариантов течения заболевания и состояния иммунной системы
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Было проведено клинико-лабораторное обследование беременных с анализом особенностей течения беременности и ее исходов для матери, плода и новорожденного у 93 женщин.
Все обследованные женщины были разделены на 2 группы:
1-я группа - основная - 49 беременных женщин с установленным диагнозом СКВ различной степени активности.
2-я группа - сравнения - 44 беременные женщины без тяжелой экстрагенитальной, другой аутоиммунной и гинекологической патологии.
Критерий включения: подтвержденный диагноз СКВ.
Критерии исключения: наличие тяжелой соматической, гинекологической и другой аутоиммунной патологии, многоплодная беременность.
Проведенное клинико-лабораторное и инструментальное обследование включало клинико-анамнестическое, общеклиническое, акушерское обследование.
Учитывали возраст дебюта СКВ, течение заболевания, проводимую терапию, частоту обострений, в том числе при беременности, клинические проявления СКВ, иммунологические данные по уровню специфических антител, длительность ремиссии до наступления беременности, осложнения беременности, родов, послеродового и неонатального периодов.
Проводили специальные методы исследования, в том числе с использованием иммунологических методов: определяли спектр специфических антител (а-ДНК, aSm, a-Ro, a-La, a-RNP), антитела к β2-гликопротеину и кардиолипину, уровень антинуклеарного фактора, С3- и С4-компонентов комплимента.
Статистическая обработка данных
Для статистической оценки применяли критерий Шапиро-Уилка для проверки на нормальность распределений, критерий χ2 для таблиц сопряженности признаков, в том числе с использованием поправок Бонферрони, Йетса. Сравнительный анализ переменных проводили с помощью параметрического t-критерия Стьюдента для несвязанных совокупностей. Расчитывали отношение шансов. Для автоматизации статистической обработки использовали статистический пакет Statistica for Windows 8.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Возраст беременных, включенных в исследование, варьировал от 20 до 39 лет и составил в среднем 29,5±3,3 лет у женщин с СКВ и 28,2±3,1 лет - в группе сравнения. Средняя длительность течения СКВ - 9,6±4,4 лет (от 1 года до 23 лет).
У пациенток основной группы встречались поражения органов и систем, гематологические и иммунологические нарушения.
Среди органных поражений наблюдались изменения кожи в виде эритемы, фотосенсибилизации или дискоидной волчанки - у 7 (14,3%) женщин, поражение слизистых оболочек - у 4 (8,2%), сосудистые изменения - у 12 (24,5%), поражение суставов (артралгии, артриты, синдром Жаку) - у 12 (24,5%), почек (волчаночный нефрит, мочевой синдром) - у 12 (24,5%), легких в виде плеврита - у 4 (8,2%), сердца в виде перикардита - у 3 (6,1%), поражение нервной системы - у 1 (2,0%), алопеция -у 2 (4,1%) (см. рисунок).
)
Люпус-нефрит выявлен у 10 (20,4%) женщин, вторичный АФС - у 11 (22,4%), сочетание АФС и люпус-нефрита -у 1 (2%) пациентки, overlap-синдром встречался у 3 (6,1%) женщин, синдром Шегрена - у 3 (6,1%), синдром Рейно - у 9 (18,4%) (см. таблицу).
)
Иммунологические и гематологические изменения имели место у всех женщин основной группы (100%).
При анализе особенностей течения настоящей беременности у группы женщин с СКВ обращала на себя внимание высокая частота развития осложнений беременности на различных сроках (р<0,05). В результате исследования выявлено, что беременность у всех женщин с СКВ (100%) протекала с сочетанными осложнениями.
Для проведения более детального анализа мы разделили женщин основной группы на подгруппы по ряду признаков: по степени активности (I, II, III) и характеру течения СКВ (острое, подострое, хроническое), по длительности течения (до 5 лет, от 5 до 10 лет, более 10 лет), по особенностям течения СКВ (учитывая активность процесса с момента реализации заболевания, частоту обострений) (низкая, высокая), по длительности ремиссии СКВ до наступления беременности (0-11 мес, 1-2 года, 3-5 лет, более 5 лет), по наличию/отсутствию обострений СКВ во время беременности, органных поражений, люпус-нефрита и АФС, по уровням а-ДНК, aSm, АНФ, Ro, La-антител, С3- и С4-компонентов комплемента, в зависимости от характера получаемой терапии [глюкокортикоиды (ГК), ГК + гидроксихлорохин, ГК + гидроксихлорохин + азатиоприн].
В результате детального статистического анализа было показано, что на течение беременности, родов, послеродового и раннего неонатального периода не оказывают влияния характер дебюта (острое, подострое, хроническое), общая активность (учитывая активность процесса с момента реализации заболевания, частоту обострений - низкая, высокая) и длительность ремиссии СКВ до наступления беременности, наличие люпус-нефрита, антинуклеарный фактор, в то время как другие факторы вносят тот или иной вклад в течение беременности, исходы родов и состояние новорожденных.
При этом было достоверно отмечено, что у женщин с III степенью активности СКВ достоверно чаще встречаются антенатальная гибель плода (р<0,01), слабость родовой деятельности (р<0,01), субинволюция матки (р<0,01), а дети имеют более низкую массу тела (р<0,01).
Было достоверно показано, что при более длительном течении заболевания частота развития осложнений беременности выше (р<0,01), что является прогностически значимым фактором (OR - 46,14±8,98).
Наличие обострений СКВ на протяжении гестации также имело достоверное значение. При этом чаще возникали осложнения раннего неонатального периода, в частности дыхательные нарушения у детей (р<0,05). Возможно, обострения СКВ способствуют массивному выбросу различных провоспалительных агентов, которые сразу же проникают в плодовый кровоток, и в результате этого нарушается созревание легочной ткани у плода, несмотря на проводимую терапию ГК.
Наличие органных поражений достоверно влияло на оценку состояния новорожденных по шкале Апгар. Так, у женщин с СКВ с полиорганными поражениями оценка состояния детей по шкале Апгар при рождении была достоверно ниже (р<0,05).
По данным ряда авторов, у женщин с активным нефритом чаще встречаются осложнения беременности (57%), выше частота преждевременных родов и плодовых потерь (35 против 9%) [5, 12]. Мы также попытались проанализировать частоту осложнений беременности и родов в зависимости от наличия или отсутствия волчаночного нефрита. Однако не получено никаких отличий в группах женщин с люпус-нефритом и без него. Вероятно, полученные данные связаны с тем, что все женщины с СКВ, включенные в наше исследование, получали мощную базисную терапию основного заболевания, что позволило нивелировать влияние активного нефрита на процесс гестации [4, 17].
Значительное влияние на исходы беременности у женщин с СКВ оказывает АФС [15, 16]. В этом случае достоверно чаще отмечается синдром задержки развития плода (р<0,01) (OR - 13,87+10,9), его антенатальная гибель (р<0,01) (OR - 25,6+25,51), субинволюция матки (р<0,05) или осложнения раннего неонатального периода (р<0,05) (OR - 9+7,3), а дети имеют более низкую массу тела при рождении (р<0,01). Таким образом, исходя из проведенных расчетов отношения шансов, АФС относится к неблагоприятным прогностическим факторам.
Однако частота осложнений в нашем исследовании оказалась значительно ниже, чем отмечается в литературе [4, 12, 14]. По-видимому, это связано с тем, что всем женщинам с АФС проводили комплексную терапию с включением низкомолекулярных гепаринов [9].
Как было выявлено, среди специфических антител наибольшее значение имеют aSm-антитела. При увеличении концентрации данной группы антител чаще развиваются преэклампсия (р<0,05), бактериальный вагиноз (р<0,05), дыхательные нарушения у детей (р<0,01), дети рождаются с более низкой оценкой состояния по шкале Апгар (р<0,01).
При высоких титрах La-антител достоверно чаще возникает AV-блокада у плода (р<0,01) [11]. В нашем исследовании повышение концентрации Ro-антитела коррелировало с состоянием новорожденных (более низкая оценка состояния по шкале Апгар, р<0,05).
При снижении содержания С3- и С4-компонентов комплемента достоверно чаще возникала угроза позднего выкидыша (р<0,01), отмечались преэклампсия (р<0,05), бактериальный вагиноз (р<0,05), осложнения родов (р<0,01) (OR - 8,46±5,29). Вероятно, это зависит от того, что именно с комплементом связаны патофизиологические механизмы развития болезни. Имеется взаимосвязь между гипокомплементемией, уровнем циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и активностью заболевания. Иммунные комплексы активируют комплемент по классическому пути, и по мере потребления его уровень падает. Нарушения в системе комплемента, являющейся важным компонентом врожденного и приобретенного иммунитета, могут вносить вклад в развитие осложнений течения беременности и влиять на исходы родов [13].
Проведена оценка влияния получаемой терапии на исход родов и состояние новорожденных. У женщин, получающих 3-компонентную терапию, чаще развивается внутрипече-ночный холестаз беременных (р<0,01; OR - 76+51,05), дыхательные нарушения (р<0,05) и геморрагический синдром (р<0,01; OR - 35+30,29 у детей, а также дети имеют более низкую оценку по шкале Апгар (р<0,05), в отличие от женщин, получающих моно- или двухкомпонентную терапию.
Таким образом, на течение беременности и исходы родов наибольшее влияние оказывают степень активности СКВ, длительность течения и наличие обострений основного заболевания в период гестации, наличие АФС, уровни а-Sm-антител, Lа-антител, С3- и С4-компонентов комплемента, проводимая терапия. Кроме того, можно выделить прогностически неблагоприятные факторы, к которым относятся длительность течения СКВ, наличие АФС, сниженные уровни С3- и С4-компонентов комплемента и 3-компонентная терапия с использованием цитостатических препаратов.
ВЫВОДЫ
1. Беременность у женщин с СКВ в 100% случаев имеет осложненное течение, проявляющееся угрожающим ранним выкидышем (55,1%), внутрипеченочным холестазом беременных (6,1%), артериальной гипертензией (6,1%), преэклампсией (8,2%), плацентарной недостаточностью (12,2%) и синдромом задержки развития плода (8,2%).
2. Среди осложнений родов и послеродового периода у женщин с СКВ выявлена более высокая частота осложнений. Чаще всего встречается преждевременное излитие околоплодных вод (34,7%), слабость родовой деятельности (10,2%), острая гипоксия плода (10,2%), послеродовый эндометрит (8,2%). Частота преждевременных родов составляет 26,5%, антенатальной гибели плода - 4,1%, кесарева сечения - 48,9%.
3. Дети, рожденные женщинами с СКВ, имеют более низкие весоростовые показатели и оценку состояния по шкале Апгар, а также высокую частоту осложнений раннего неонатального периода: внутриутробная инфекция встречается в 10,6% случаев, неонатальная желтуха - в 8,5%, тромбоцитопения - в 6,4%, дыхательные нарушения - в 6,4%, геморрагический синдром - в 4,3%, AV-блокада - в 2,1% случаев.
4. Анализ клинических вариантов течения СКВ выявил, что на течение беременности и исходы родов наибольшее влияние оказывают III степень активности СКВ, длительность течения заболевания более 5 лет, обострения СКВ во время гестационного периода, вторичный АФС, повышенные уровни a-Sm- и La-антител, снижение С3- и С4-компонентов комплемента, применение во время беременности цитостатической терапии.
Литература
1. Насонов Е.Л., Насонова В.А. Ревматология : национальное руководство. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. 720 с.
2. Попкова Т.В., Лисицына Т.А. Рекомендации по ведению больных системной красной волчанкой в клинической практике (по материалам рекомендаций Европейской антиревматической лиги - EULAR) // Соврем. ревматология. 2011. № 1. С. 4-13.
3. Хузмиева С.И. Системная красная волчанка: течение и исходы гестации : дис. ... канд. мед. наук. М., 2008.
4. A national study of the complications of lupus in pregnancy / М.E. Clowse, M. Jamison, E. Myers, A.H. James // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 199, N 2. P. 127.
5. A systematic review and meta-analysis of pregnancy outcomes in patients with systemic lupus erythematosus and lupus nephritis / A. Smyth., G.H. Olivera, B.D. Lahr, K.R. Bailey et al. // Clin. J. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 5, N 11. Р. 2060-2068.
6. Barbhaiya M., Bermas B.L. Evaluation and management of systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis during pregnancy // Clin. Immunol. 2013. Vol. 149, N 2. P. 225-235.
7. Ergin R.N. Pregnancy-associated systemic lupus erythematosus // Proceeding (Baylor University Medical Center). 2014. Vol. 27, N 3. P. 221-222.
8. Lateef A., Petri M. Systemic lupus erythematosus and pregnancy // Rheum. Dis. Clin. North Am. 2017 . Vol. 43, N 2. P. 215-226.
9. Lockshin M.D. Anticoagulation in management of antiphospholipid antibody syndrome in pregnancy // Clin. Lab. Med. 2013. Vol. 33, N 2. P. 367-376.
10. Nili F., McLeod L., O'Connell C., Sutton E. et al. Maternal and neonatal outcomes in pregnancies complicated by systemic lupus erythematosus: a population-based study // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2013. Vol. 35, N 4. Р. 323-328.
11. Obstetric and perinatal outcome in anti-Ro/SSA-positive pregnant women: a prospective cohort study / Martinez-Sanchez N., Perez-Pinto S., Robles-Marhuenda Α., Arnalich-Fernandez F. et al. // Immunol. Res. 2017 Vol. 65, N 2. P. 487-494.
12. Obstetric outcomes and prognostic factors of lupus pregnancies. / R. Madazli, M.A. Yuksel, M. Oncul, M. Imamoglu, H. Yilmaz // Arch. Gynecol. Obstet. 2014. Vol. 289, N 1. P. 49-53.
13. Ostensen M., Clowse M. Pathogenesis of pregnancy complications in systemic lupus erythematosus // Curr. Opin. Rheumatol. 2013. Vol. 25, N 5. P. 591-596.
14. Peart E., Clowse M.E. Systemic lupus erythematosus and pregnancy outcomes: an update and review of the literature // Curr. Opin. Rheumatol. 2014. Vol. 26, N 2. P. 118-123.
15. The current standing of diagnosis of antiphospholipid syndrome associated with systemic lupus erythematosus / B.N. Matta, I. Uthman, A.T. Taher, M.A. Khamashta // Expert Rev. Clin. Immunol. 2013. Vol. 9, N 7. P. 659-668.
16. The effects of lupus and antiphospholipid antibody syndrome on foetal outcomes / C. Nalli , A. Iodice , L. Andreoli, A. Lojacono et al. // Lupus. 2014. Vol. 23, N 6. P. 507-517.
17. The role of lupus nephritis in development of adverse maternal and fetal outcomes during pregnancy / A. Fatemi, R.M. Fard, Z. Sayedbonakdar, Z. Farajzadegan et al. // Int. J. Prev. Med. 2013. Vol. 4, N 9. P. 1004-1010.