Впервые мелкоклеточный рак шейки матки (РШМ) в 1958 г. описали W.B. Wentz и J.W. Reagan. Эта довольно редкая патология. По данным медицинского центра Университета штата Кентукки, из 2021 пациентки с РШМ мелкоклеточная форма наблюдалась лишь в 25 (1,1%) случаях [1]. По результатам эпидемиологического исследования SEER, мелкоклеточный РШМ был диагностирован у 290 (1,05%) из 27 527 пациенток [2]. Согласно данным Японского общества акушеров и гинекологов, мелкоклеточный РШМ отмечен менее чем у 1% больных РШМ, в Корее заболевание имело место у 0,6% таких больных [3].
В настоящее время известно, что существуют 2 вида мелкоклеточного РШМ: плоскоклеточный рак и нейроэндокринная опухоль [1].
Этиология. В возникновении РШМ важнейшую роль играют вирусы папиллом человека (ВПЧ), чаще всего 16-го типа [4, 5]. При мелкоклеточном РШМ ВПЧ 16-го типа встречается значительно реже, чаще обнаруживается ВПЧ 18-го типа [6] - у 58% больных с данной патологией, а при плоскоклеточном раке - всего у 15% пациенток.
Большую роль в возникновении мелкоклеточного РШМ играет курение [7].
В отличие от мелкоклеточного РШМ эпителиального происхождения нейроэндокринная опухоль возникает из диффузно расположенных клеток эндокринной системы [1].
В 33% случаев мелкоклеточный РШМ положителен к нейроэндокринным маркерам (нейронспецифическая энолаза и хромогранин), в то время как остальные формы мелкоклеточного РШМ окрашиваются эпителиальными маркерами -цитокератином и эпителиальным мембранным антигеном [1].
Клиническая картина. Для мелкоклеточного РШМ обоих типов характерны признаки, встречающиеся и при других злокачественных новообразованиях шейки матки. Возраст больных колеблется от 21 года до 85 лет (средний возраст пациенток - около 50 лет) [1]. Заболевание проявляется в виде кровянистых выделений из половых путей или контактных кровотечений. Пациентки предъявляют жалобы на гноевидные зловонные выделения из половых путей, боли внизу живота, лихорадку, похудание, нарушение функции соседних органов.
При осмотре в зеркалах при экзофитной локализации опухоли обнаруживаются разрастания, легко разрушающиеся при прикосновении. Другим проявлением заболевания может быть образование язвенной поверхности на экзоцервиксе различных размеров (до 6 см) [8]. Шейка матки увеличивается в размере, приобретает бочкообразную форму. При ректальном исследовании определяются инфильтраты в параметральной клетчатке.
Диагностика. Распознавание заболевания основывается на данных обычного гинекологического обследования, цитологического исследования мазков из экто- и эндоцервикса, хотя последние при мелкоклеточном РШМ могут быть менее информативны [8]. Важную в диагностическом отношении информацию можно получить при кольпоскопии и прицельной биопсии. Материал для гистологического исследования может быть получен и при конизации шейки матки.
О степени распространения опухолевого процесса можно судить по результатам дополнительных методов исследования: ультразвукового, рентгеновской компьютерной, магнитно-резонансной и позитронно-эмисионной томографии, а также при сочетании методов.
Решающим методом диагностики является гистологическое исследование.
Микроскопически опухоль обоих типов состоит из мелких с четкими контурами клеток с гиперхромными ядрами, нарушенным ядерно-цитоплазматическим соотношением в сторону увеличения ядра, множественными митозами. При просмотре микропрепаратов ядрышки не видны. Ядра опухолевых клеток имеют круглую или веретенообразную форму.
При большом увеличении микроскопа в поле зрения встречаются 3 митоза и более. Площадь опухолевых клеток не превышает 160 мм2, диаметр клеток составляет около 16,2 мм [9]. В опухоли встречаются участки обычного плоскоклеточного рака и аденокарциномы, но они не превышают 5% объема опухоли.
По гистологической картине опухоль напоминает мелкоклеточный рак легких.
При окрашивании по Гримелиусу в клетках определяются нейроэндокринные гормоны: адренокортикотропный гормон, инсулин, гастрин. Опухолевые клетки вырабатывают нейроэндокринные маркеры: нейроспецифическая энолаза, хромогранин, синаптофизин, цитокератины, полипептиды.
Однако клинически гормоны не проявляются, что может быть связано с их инактивацией или малым количеством [9].
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С МЕЛКОКЛЕТОЧНЫ1М РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ ПЛОСКОЭПИТЕЛИАЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Лечение больных с мелкоклеточным раком плоскоэпителиального происхождения осуществляется в зависимости от стадии заболевания. В качестве лечебных мероприятий используются операция, облучение, химиотерапия [10].
Больным преинвазивным раком показана конизация шейки. При стадии IA1 показана гистерэктомия с сохранением яичников. При желании женщины сохранить репродуктивную функцию может быть выполнена конизация шейки матки. При стадии IA2 показана радикальная гистерэктомия с подвздошной лимфаденэктомией. При наличии противопоказаний к операции может быть проведена лучевая терапия.
Стадия IB1 является показанием к проведению радикальной гистерэктомии с тазовой лимфаденэктомией и последующей лучевой или химиолучевой терапией. Молодым больным может быть проведена трахелэктомия с тазовой лимфаденэктомией [10].
При стадии IB2 лечение больных следует начинать с проведения неоадъювантной химиолучевой терапии. Последующая операция заключается в выполнении радикальной гистерэктомии с тазовой лимфаденэктомией, после чего проводится лучевая (химиолучевая) терапия.
При стадии IIA проводится химиотерапия, аналогичная таковой при стадии IB2, с последующей химиолучевой терапией.
Больным с мелкоклеточным РШМ IIB стадии показано химиолучевое лечение, не исключена попытка комбинированного лечения.
При стадиях III-IV возможно проведение химиолучевой терапии [10].
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ ОПУХОЛЬЮ
Характер лечебных мероприятий у больных с этой патологией прежде всего определяется стадией заболевания. В значительной мере он сходен с лечебной тактикой при мелкоклеточном раке легких.
При стадиях I-IIA и размерах опухоли <4 см на первом этапе рекомендованы радикальная гистерэктомия и тазовая лимфаденэктомия. Из-за большой склонности к генерализации процесса даже при ранних стадиях заболевания в последующем проводится химиотерапия этопозидом и цисплатином [11].
Если размер опухоли превышает 4 см, показаны проведение неоадъювантной химиотерапии этопозидом и цисплатином и облучение [12].
При стадиях IIB и IV рекомендуется химиолучевое лечение [12].
Как показали исследования J.M. Lee и соавт., радикальная гистерэктомия и химиотерапия при ранних стадиях заболевания достаточно эффективны. Подобного мнения придерживается и Si Kuju и соавт. [11].
Другое мнение высказывают W.J. Tian и соавт., J.G. Cohen и соавт., утверждающие, что адъювантная химиотерапия не улучшает прогноз заболевания [12].
Облучение головного мозга для профилактики его метастатического поражения в настоящее время рекомендуется использовать только при наличии метастазов в легких [14].
5-летняя выживаемость больных после проведенного лечения на I стадии - 51,5%, II стадии - 50,4%, III стадии - 13%, IV стадии - 6,1% [15].
По данным J.G. Cohen и соавт., ни одна больная, страдавшая нейроэндокринной опухолью шейки матки, не прожила 5 лет [12].
Метастазирование и рецидивирование. При мелкоклеточном РШМ метастазы возникают в 2 раза чаще даже при ранних стадиях опухолевого процесса. При этом опухоль чаще распространяется гематогенным путем. Локальный рецидив возникает только у 10% больных [16].
Факторы прогноза. Прогноз при мелкоклеточном РШМ зависит от стадии и распространенности опухолевого процесса, размеров опухоли, количества пораженных лимфатических узлов, а также от уровня хромогранина А [17, 18]. Следует отметить, что продолжительность жизни больных с этой опухолью значительно меньше, чем при соответствующих стадиях обычного РШМ. Так, выживаемость больных с мелкоклеточным РШМ I стадии составляет 36,8%, II-IVA стадий - 9,8%, IVB - 0% [12].
Медиана продолжительности жизни больных с ранними стадиями опухолевого процесса IA1-IB2 составляет 31,2 мес, при прогрессировании процесса она снижается до 6,4 мес.
Профилактика. Различают первичную и вторичную профилактику мелкоклеточного РШМ. Первичная профилактика состоит в предупреждении инфицирования женщин ВПЧ высокой степени онкогенного риска [10].
Вторичная профилактика заключается в выявлении предраковых состояний и их устранении для предупреждения возникновения злокачественной опухоли.
Однако вторичная профилактика затруднена из-за сложностей выявления заболевания мелкоклеточного РШМ на стадии предрака в связи с очень быстрым ростом опухоли [9].
Определенную роль в профилактике мелкоклеточного РШМ должна сыграть вакцинация против канцерогенных вирусов человека [10].
ЛИТЕРАТУРА
1. van Nagell J.R.Jr, Powell D.E., Gallion H.H. et al. Small cell carcinoma of the uterine cervix // Cancer. 1988. Vol. 62. P. 1568-1593.
2. Chen J., Macdonald O.K., Gaffney D.K. Incidence, mortality, and prognostic factors of small cell carcinoma of the cervix // Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 111. P. 1394-1402.
3. Chung H.H., Jang M.J., Jung K.W. et al. Cervical cancer incidence and survival in Korea: 1992-2002 // Int. J. Gynecol. Cancer. 2006. Vol. 16. P. 1833-1838.
4. zur Hausen H. Papillomaviruses in the causation of human cancers - a bruef historical account // Virology. 2009. Vol. 384. P. 260-265.
5. Киселев Ф.Л. Вирусы папилломы человека и рак шейки матки // Клиническая онкогинекология / под ред. В.П. Козаченко. М. : Бином, 2015. С. 66-71.
6. Wistuba I.I., Thomas B., Behrens C. et al. Molecular abnormalities associated with endocrine tumors of the uterine cervix // Gynecol. Oncol. 1999. Vol. 72. P. 3-9.
7. Сhang T.-C., Lai C.-H., Tseng C.-J. et al. Prognostic factors in surgically-treated small cell cervical carcinoma followed by adjuvant chemotherapy // Cancer. 1998. Vol. 83. P. 712-718.
8. Gersell D.J., Mazoujian G. et al. Small-cell undifferentiated carcinoma of the cervix. A clinicopatologic, ultrastructural, and immunocytochemical study of 15 cases // Am. J. Surg. Pathol. 1988. Vol. 12, N 9. P. 684-698.
9. Walker A.N., Mills S.E. et al. Cervical neuroendocrine carcinoma: a clinical and light microscopic study of 14 cases // Int. J. Gynecol. Pathol. 1988. Vol. 7, N 1. P. 64-74.
10. Морхов К.Ю., Нечушкина В.М., Кузнецов В.В.. Рак шейки матки // Клиническая онкологинекология / под ред. В.П. Козаченко. М. : Бином, 2015. С. 109-177.
11. Lee J.M., Lee K.B., Nam J.H. et al. Prognostic factors in FIGO stage IB-IIA small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix treated surgically: results of a multi-center retrospective Korean study // Ann. Oncol. 2008. Vol. 19. P. 321-326.
12. Cohen J.G., Kapp D.S., Shin J.Y. et al. Small cell carcinoma of the cervix: treatment and survival outcomes of 188 patients // Am. J. Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 203. P. 347e1-347e6.
13. Tian W.J., Zhang M.Q., Shui R.H. Prognostic factors and treatment comparison in early-stage small cell carcinoma of the uterine cervix // Oncol. Lett. 2012. Vol. 3. P. 125-130.
14. Wang K.L., Chang T.C., Jung S.M. et al. Primary treatment and prognostic factors of small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix: a Taiwanese Gynecologic Oncology Group study // Eur. J. Cancer. 2012. Vol. 48. P. 1484-1494.
15. Naidoo J., Teo M.Y., Deady S. et al. Should patients with extrapulmonary small-cell carcinoma receive prophylactic cranial irradiation? // J. Thorac. Oncol. 2013. Vol. 8. P. 1215-1221.
16. Kuji S., Hirashima Y., Nakayama H. et al. Diagnosis, clinicopathologic features, treatment, and prognosis of small cell carcinoma of the uterine cervix; Kansai Clinical Oncology Group/Intergroup study in Japan // Gynecol. Oncol. 2013. Vol. 129. P. 522-527.
17. Хохлова С.В., Никогосян С.О. Нейроэндокринные опухоли гинекологического тракта // Нейроэндокринные опухоли. Общие принципы диагностики и лечения / под ред. В.А. Горбуновой. КОДЕКС, 2015. С. 389-403.