Эпидемиология
В настоящее время в мире отмечена тенденция к росту частоты почечной патологии, приводящей к развитию хронической почечной недостаточности (ХПН) - симптомокомплекса, развивающегося в результате постепенной гибели нефронов при любом прогрессирующем заболевании почек. До недавнего времени в качестве основных причин ХПН в первую очередь рассматривали почечные заболевания с преимущественным поражением клубочков (гломерулонефрит), канальцев и интерстиция (хронический пиелонефрит, интерстициальный нефрит) или врожденные заболевания почек (поликистоз, гипоплазия почек, синдром Фанкони и др.). В настоящее время существенно возросла роль сахарного диабета и артериальной гипертензии, которые, согласно данным US Renal Data System за 1996 г., стали основанием для заместительной почечной терапии почти у 70% пациентов с терминальной почечной недостаточностью. Другими причинами формирования хронической болезни почек могут быть диффузные поражения соединительной ткани, затрагивающие почки (системная красная волчанка, системная склеродермия и др.), болезни обмена веществ (сахарный диабет, амилоидоз и др.), лекарственные нефропатии, урологические заболевания, сопровождаемые обструкцией мочевых путей.
Самый эффективный метод лечения пациентов, страдающих ХПН, - трансплантация почки. Успешная операция наилучшим образом восстанавливает качество жизни пациентов. Среди них значимо возросло число женщин репродуктивного возраста, для которых восстановление фертильности - важный этап медицинской и социальной реабилитации.
Современные достижения медицины показали возможность наступления беременности и рождения здорового ребенка у этой категории пациенток. И напротив - прерывание беременности у женщин с трансплантированной почкой может оказать отрицательное влияние на функцию трансплантированного органа (развитие хронической трансплантационной нефропатии, гнойно-воспалительных осложнений).
Благополучное завершение беременности у пациенток с трансплантированной почкой возможно при условии стабильной функции почечного трансплантата на протяжении всей беременности.
Критерии, позволяющие пролонгировать беременность у женщин с трансплантированной почкой:
■ интервал между трансплантацией почки не менее 1 года;
■ исходный уровень креатинина плазмы ≤150 мкмоль/л, уровень мочевины - в пределах 6-12 ммоль/л;
■ протеинурия ≤0,5 г/л;
■ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >40 мл/мин;
■ отсутствие артериальной гипертензии (АГ) или контролируемая АГ;
■ адекватная концентрация ингибиторов кальцийневрина (циклоспопина А, такролимуса).
Противопоказания для беременности у реципиенток почечного трансплантата:
■ нестабильная функция трансплантата;
■ тяжелая форма АГ и невозможность ее адекватного медикаментозного контроля;
■ сопутствующий сахарный диабет (условно);
■ обструктивный пиелонефрит трансплантата;
■ психологическая и социальная дезадаптация. Клинико-лабораторный мониторинг вышеуказанных параметров осуществляют не реже 1 раза в 2 нед в I и во II триместре беременности и еженедельно в III триместре беременности. Изменения этих показателей во время беременности могут возникнуть из-за транзиторных нарушений функций почки, как правило, в III триместре вследствие реакции отторжения трансплантата и/или при развитии осложнений беременности (в частности преэклампсии).
Течение беременности определяется характером и тяжестью ее осложнений, что неизменно проявляется отрицательной динамикой вышеуказанных клинико-лабораторных показателей.
Код по МКБ-10
Отсутствует.
Патогенез
При удовлетворительной и стабильной функции трансплантированной почки нет выраженных отрицательных колебаний концентраций мочевины и креатинина, а также показателей артериального давления и протеинурии. По мере увеличения срока беременности возрастает СКФ, прогрессивно уменьшается индекс резистентности почечных сосудов вследствие усиления диастолического компонента кровотока, наблюдается некоторое снижение показателей мочевины и креатинина плазмы крови.
Описанные изменения показателей функций почечного трансплантата наблюдают вплоть до середины III триместра беременности, когда интенсивность уменьшается почечного кровотока, приводя к снижению СКФ и возрастанию индекса резистентности; как следствие, повышаются концентрации креатинина и мочевины. Подобная динамика показателей объясняется физиологическими особенностями гестационного процесса. Повышение уровней хорионического гонадотропина, прогестерона, соматотропного гормона и физиологическая гиперволемия создают условия для увеличения почечного кровотока и СКФ. Снижение кровотока в почках, увеличение индекса резистентности почечных сосудов и уменьшение СКФ перед родами объясняется активацией симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, в результате которой повышаются уровни адреналина, активного ренина и ангиотензина в крови, приводя к возрастанию периферического сосудистого сопротивления. Эти изменения направлены на поддержание высокого уровня объема циркулирующей крови для обеспечения адекватного маточно-плацентарного кровотока. Они могут сопровождаться транзиторным нарушением функций почечного трансплантата, не требующим специальной медикаментозной коррекции.
Дополнительную информацию о состоянии сосудистого русла почечного трансплантата и скорости кровотока в нем позволяет получить допплеросонография почечных сосудов. Нормальные параметры допплеросонографии почечного трансплантата выявляют нарастание интенсивности кровотока за счет повышения его диастолического компонента по мере увеличения срока беременности. Эти изменения особенно выражены в 13-16 нед беременности. Непосредственно перед родами (37-38 нед) отмечается повышение периферического сосудистого сопротивления, сохраняющееся на протяжении 3-4 нед после родов. Увеличение резистентности почечных сосудов -прогностически неблагоприятный фактор, который может свидетельствовать о возможном формировании трансплантационной нефропатии, ренальной обструкции, пиелонефрите или преэклампсии.
Лечение
Стабильность функционирования трансплантированной почки зависит от адекватности иммуносупрессивной терапии.
Все реципиентки почечного трансплантата в период беременности продолжают получать поддерживающую иммуносупрессивную терапию - различные дозы иммуносупрессантов, возможно в комбинации с глюкокортикоидами. Иммуносупрессия в период беременности должна обеспечить профилактику отторжения трансплантата при минимальном риске побочных эффектов. Неотъемлемый компонент большинства современных режимов иммуносупрессии -ингибиторы кальциневрина (циклоспорин, такролимус). Первый остается самым распространенным иммуносупрессантом в клинической трансплантологии, не обладает эмбриотоксическим и тератогенным эффектом.
Успешная иммуносупрессия основана на подборе оптимальных доз ингибиторов кальциневрина в течение всего периода беременности. Неадекватная иммуносупрессия сопряжена с дисфункцией почечного трансплантата и кризом отторжения, а также с возможными осложнениями беременности.
Мониторинг концентрации циклоспорина А и такролимуса в крови во время беременности обнаруживает стойкую тенденцию к прогрессивному снижению их уровней в динамике гестационного процесса. Это объясняется увеличением объема циркулирующей крови, а также метаболическими превращениями и конкурентными взаимоотношениями с пролактином и другими гормонами в период беременности. Поэтому во избежание дисфункции трансплантата и острого и/или хронического отторжения во время беременности следует постоянно корректировать дозы в соответствии с концентрацией иммуносупрессивного препарата в крови. Контроль необходим не реже 1-2 раз в месяц.
Концентрация ингибиторов кальциневрина в крови подвержена существенным колебаниям и в послеродовом периоде, что объясняется назначением бромокриптина (парлодел*) - специфического ингибитора секреции пролактина - всем родильницам с почечным трансплантатом для подавления лактации. Это обстоятельство следует учитывать при коррекции дозы после родов.
Уровень протеинурии - важный показатель состояния трансплантированной почки. Протеинурию рассматривают в качестве фактора риска развития хронической трансплантационной нефропатии, а также осложнений беременности (преэклампсии, артериальной гипертензии).
На протяжении беременности протеинурия может незначительно увеличиваться и к концу ее срока превышать 0,5 г/л. Даже при неосложненной беременности у большинства женщин отмечают протеинурию, что обусловлено увеличением индекса плазмотока, объем которого возрастает более чем на 50%, застоем в почках и повышенным давлением в почечной вене. Поэтому умеренную стабильную протеинурию в период беременности не следует считать признаком прогрессирования поражения почек, если она не сочетается с АГ.
АГ часто встречается у женщин с трансплантированной почкой еще до наступления беременности. Среди причин ее развития васкулотоксическое действие кальциневрина, гипертензивный эффект глюкокортикоидов, вазопрессорный эффект ишемии почки, наследственная предрасположенность к гипертензии у донора почки. Необходимость медикаментозной коррекции гипертензии и увеличение дозы антигипертензивных препаратов во время беременности возникает у 70-80% пациенток.
АГ, усугубленная нарастающей протеинурией, может указывать на развитие преэклампсии. Вместе с тем у пациенток с нефротрансплантатом известные клинико-лабораторные изменения - нарастание протеинурии, АГ, повышение уровней креатинина, мочевины, возрастание значений индекса резистентности почечных сосудов, - в равной степени могут свидетельствовать о нарушении функции трансплантированной почки вследствие реакции отторжения трансплантата и/или гестационных осложнений.
Своевременное установление причины позволяет выработать рациональную тактику дальнейшего ведения беременности и определить срок родоразрешения. В сложных случаях для дифференциальной диагностики указанных состояний возможна чрескожная биопсия почечного трансплантата. Только микроскопическое исследование почечного биоптата нередко позволяет поставить правильный диагноз и определить дальнейшую тактику ведения.
Анемия - частое (до 97%) осложнение беременности у реципиенток почечного трансплантата. Ее причинами могут быть снижение синтеза эритропоэтина, побочный эффект приема иммуносупрессантов, β-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ранее), а также истощение резервов ферритина, увеличение объема циркулирующей крови и гемодилюция, задержка жидкости, обусловленная повышенной секрецией антидиуретического гормона и альдостерона, увеличение потребности в железе, недостаток фолиевой кислоты.
При неэффективности традиционной антианемической терапии продемонстрирован хороший терапевтический эффект применения рекомбинантов эритропоэтина*. Эффективность лечения улучшается при применении комплексной терапии с включением фолиевой кислоты в дозе до 5 мг/сут и цианокобаламина в дозе 1-2 мг/сут.
Самое распространенное инфекционное осложнение -пиелонефрит трансплантированной почки; его частота достигает 60%. Помимо свойственных беременности предрасполагающих факторов, реципиентки почечного трансплантата имеют дополнительные причины для развития гестационного пиелонефрита: длительную иммуносупрессию, существовавший ранее пиелонефрит трансплантата. К специфическим факторам, повышающим риск возникновения пиелонефрита трансплантата во время беременности, следует отнести инфицирование самого трансплантата, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, гипотонию и катетеризацию мочевого пузыря, повышенную экскрецию глюкозы с мочой, являющуюся питательной средой для возбудителей.
Инфекция мочевыводящих путей во время беременности чаще возникает в случае предшествующего инфекционного поражения собственных почек. При отсутствии характерных клинических проявлений диагностическими критериями пиелонефрита служат лейкоцитурия и бактериурия. Если выявлена бактериурия, беременные с трансплантированной почкой должны быть госпитализированы в стационар для антибактериального лечения с учетом чувствительности выделенных микроорганизмов к антибиотикам. Необходимо учитывать особенности фармакокинетики препаратов, возможность эмбриотоксического и тератогенного действия, способность проникать через плаценту. Предпочтение следует отдавать полусинтетичеким пенициллинам и цефалоспоринам II, III и IV поколений. Антибиотики этих групп обладают неодинаковой степенью проницаемости через плаценту и накопления в амниотической жидкости, лишены эмбриотоксических и тератогенных свойств, что позволяет их использовать во время беременности.
Случаи обструктивного пиелонефрита крайне редки, что объясняется топографо-анатомическим расположением беременной матки и трансплантированной почки, практически исключающим сдавление мочеточника. При развитии обструктивного пиелонефрита, в частности, из-за отека мочеточника, пациентки нуждаются в нефростомии.
Беременность не противопоказана при пиелонефрите трансплантата, если сохранена его нормальная функция. В качестве мер профилактики развития пиелонефрита показано назначение растительных уросептиков на протяжении всего периода беременности. Противопоказаниями для беременности могут быть обструкция мочеточника и нарушение оттока мочи на фоне пиелонефрита.
Все реципиентки, перенесшие инфекцию мочевыводящих путей во время беременности, в послеродовом периоде должны получать антибактериальную терапию с последующим длительным (≥3 мес) назначением уросептиков с постоянной сменой препаратов даже при отсутствии лейкоцитурии и клинических проявлений заболевания.
У пациенток с трансплантированной почкой отмечена высокая вероятность инфицирования вирусами, бактериями, простейшими, что объясняется воздействием иммуносупрессивной терапии на фоне естественной иммуносупресии во время беременности. Это чревато трансплацентарной передачей инфекции, может способствовать увеличению частоты инфекционных осложнений беременности, послеродового и неонатального периодов, поэтому большое внимание уделяют контролю наличия антител к антигенам вирусов гепатитов В и С, простого герпеса, цитомегаловируса, а также вируса папилломы человека, хламидий, уреаплазм, микоплазм, токсоплазмы и др.
Многие возбудители легко преодолевают маточно-плацентарный барьер, представляя реальную угрозу жизни и здоровью плода. Наиболее типичные возбудители инфекции в посттрансплантационном периоде - цитомегаловирус и вирус простого герпеса. Основной источник инфицирования - донорская почка. Как правило, пути инфицирования плода - трансплацентарный и вертикальный, особенно при генитальном герпесе.
У всех беременных с трансплантированной почкой исследуют отделяемое цервикального канала методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на наличие возбудителей вируса простого герпеса, цитомегаловируса, а также хламидий, уреаплазмы и микоплазмы, а также вируса папилломы. Помимо этого исследования в крови следует определять специфические антитела классов IgG, IgM, IgA к указанным возбудителям.
Доля инфицированных вирусами гепатита В и С среди реципиентов очень велика по сравнению с основной популяцией (причем преобладает гепатит С). Диализная терапия, гемотрансфузии, неоднократные оперативные вмешательства служат дополнительными факторами риска заражения вирусами гепатита. Инфицированный донорский трансплантат тоже может быть его источником.
Вероятность внутриутробного инфицирования плода этими вирусами особенно велика, если заражение произошло в III триместре беременности, поэтому необходим ряд профилактических мер. Детей, рожденных от матерей -носительниц австралийского антигена, следует вакцинировать сразу после рождения с одновременным введением иммуноглобулина. Профилактики вирусного гепатита С в настоящее время не существует, и новорожденным от этих матерей может быть рекомендована вакцинация против гепатита А и В.
Родоразрешение женщин с трансплантированной почкой целесообразно осуществлять оперативным путем, с учетом тяжелой экстрагенитальной патологии. Роды через естественные родовые пути возможны, поскольку трансплантат расположен забрюшинно и риск обструкции или его повреждения во время родов минимален. Однако высокая частота остеопороза, риск травматизации костей таза в процессе родов у женщин с ХПН в анамнезе и длительно применявших иммуносупрессивную терапию позволяют рекомендовать им кесарево сечение.
Наш опыт кесарева сечения показал возможность и безопасность производства операции поперечным надлобковым доступом при условии тщательного контроля состояния органов и тканей при вскрытии передней брюшной стенки.
Повторные беременности у женщин с трансплантированной почкой возможны, но могут быть разрешены только при стабильной функции трансплантата, поэтому во время кесарева сечения возможна перевязка маточных труб с согласия пациентки.
В качестве профилактики криза отторжения почечного трансплантата и купирования стрессовой реакций во время операции и в раннем послеоперационном периоде показано внутривенное введение метилпреднизолона в суммарной дозе 250-500 мг.
В послеродовом периоде из-за высокого риска развития инфекционных осложнений на фоне иммуносупрессии требуется антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия на протяжении не менее 5 дней. Препараты выбора - антибактериальные, не обладающие нефротоксичностью (аминопенициллины, цефалоспорины II, III и IV поколений, фторхинолоны), возможно сочетание с метронидазолом.
Коррекцию схемы иммуносупрессии в послеродовом периоде осуществляет нефролог. Послеоперационные швы снимают не ранее чем через 7 сут после родов, поскольку репаративные процессы у женщин с трансплантированной почкой замедлены. Грудное вскармливание противопоказано из-за риска проникновения иммуносупрессивных препаратов в грудное молоко. Подавление лактации осуществляют по общепринятым схемам.
Таким образом, течение и исход беременности у женщин с трансплантированной почкой зависит от исходной функции пересаженного органа и адекватности иммуносупрессии в период беременности и родов.
Тактика ведения пациенток при прерывании беременности
В ряде случаев по медицинским показаниям или по желанию реципиентки почечного трансплантата приходится прибегать к искусственному прерыванию беременности.
Аборт может оказать неблагоприятное воздействие на функцию трансплантированной почки, поэтому нужна временная коррекция иммуносупрессии, которая осуществляется трансплантологом и заключается в определенном увеличении дозы иммуносупрессивных препаратов до аборта с последующей коррекцией схемы терапии. Подобная тактика позволяет избежать ухудшения функции трансплантата, вызванного вмешательством.
К частым осложнениям искусственного прерывания беременности относятся инфекционно-воспалительные заболевания (обострение пиелонефрита, развитие эндометрита, формирование абсцессов почки). Для профилактики последних в послеабортном периоде назначают курс антибактериальной терапии длительностью не менее 5 дней.
Представленный анализ течения беременности и родов у реципиенток почечного трансплантата продемонстрировал высокие возможности благоприятного завершения гестационного процесса и рождения детей, не имеющих аномалий развития мочевой системы и иных соматических отклонений. Вместе с тем следует помнить, что гестационный процесс и родоразрешение у данных пациенток сопряжены с высоким риском соматических и акушерских нарушений. Вот почему требуется контроль мультидисциплинарной команды врачей на этапах ведения пациенток -акушеров-гинекологов, трансплантологов, нефрологов, неонатологов, хирургов на базе перинатального центра высокого уровня.
ЛИТЕРАТУРА
1. Aivazoglou L., Sass N., Silva H.T. et al. Pregnancy after renal transplantation: an evaluation of the graft function // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011. Vol. 155, N 2. P. 129-131.
2. Banaga A.S., Yousif M.E., Elmusharaf K. Risk factors of post renal transplant anaemia among Sudanese patients, a study in three renal transplant centres // BMC Nephrol. 2011. Vol. 9. P. 12-37.
3. Chakravarti A., Kashyap B., Matlani M. Cytomegalovirus infection: an Indian perspective // Indian J. Med. Microbiol. 2009. Vol. 27, N 1. P. 3-11.
4. Deshpande N. A., James N. T., Kucirka L. M. et al. Pregnancy outcomes in kidney transplant recipients: a systematic review and meta-analysis // Am. J. Transplant. 2011. Vol. 11, N 11. P. 2388-2404.
5. Di Loreto P., Martino F., Chiaramonte S. et al. Pregnancy after kidney transplantation: two transplantation centers, Vicenza-Udine experience // Transplant. Proc. 2010. Vol. 42, N 4. P. 1158-1161.
7. Gorgulu N., Yelken B., Caliskan Y. et al. Does pregnancy increase graft loss in female renal allograft recipients? // Clin. Exp. Nephrol. 2010. Vol. 14, N 3. P. 244-247.
8. Gurrieri C, Garovic V. D., Gullo A. et al. Kidney injury during pregnancy: associated comorbid conditions and outcomes // Arch. Gynecol. Obstet. 2012. Vol. 286, N 3. P. 567-573.
9. Hirachan P., Pant S., Chhetri R. et al. Renal transplantation and pregnancy // Arab. J. Nephrol. Transplant. 2012. Vol. 5, N 1. P. 41-46.
10. Josephson M.A., McKay D.B. Pregnancy in the renal transplant recipient // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2010. Vol. 37, N 2. P. 211-222.
11. Kashanizadeh N., Nemati E., Sharifi-Bonab M. et al. Impact of pregnancy on the outcome of kidney transplantation // Transplant. Proc. 2007. Vol. 39, N 4. P. 1136-1138.
12. Lopez V., Martinez D., Vinolo C. et al. Pregnancy in kidney transplant recipients: effects on mother and newborn // Transplant. Proc. 2011. Vol. 43, N 6. P. 2177-2178.
13. Perales-Puchalt A., Vila Vives J. M., Lopez Montes J. et al. Pregnancy outcomes after kidney transplantation-immunosuppressive therapy comparison // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2012. Vol. 25, N 8. P. 13631366.
14. Vazquez-Rodriguez J.G., Rios-Chavarria A.L. Perinatal complications in women with kidney transplant // Nefrologia. 2012. Vol. 32, N 5. P. 639-646.
15. Wielgos M., Szpotanska-Sikorska M., Mazanowska N. et al. Pregnancy risk in female kidney and liver recipients: a retrospective comparative study // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2012. Vol. 25, N 7. P. 10901095.