Bacterial vaginosis as dysbiotic syndrome: problem solutions

• E.V. Lipova
• A.B. Yakovlev
• A.I. Pakhomova

Abstract

When dysbiotic conditions of the urogenital tract, especially in bacterial vaginosis, for the normalization of the biota can be used as a means of exerting direct antimicrobial effect (chLorhexidine, ascorbic and Lactic acids, etc.), and bacterial correctors of the mucosal microbiota. Today proved the effectiveness of such correc­tors directly in the urogenital tract (topically) or via the gastro-intestinaL tract (enteral). In the Latter case, preferably, the use of vitamin and mineral-bacterialL compLexes that can stimuLate "the synergy of the mucous membranes".

Keywords:biota, probiotics, bacterial vaginosis, lactobacilli

Проблема использования современных препаратов, нормализующих биоту урогенитального тракта жен­щин, нашла свое отражение во многих исследованиях разного уровня доказательности. Доказано, что эти препа­раты могут применяться в терапии дерматозов, патогенети­чески связанных с патологией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), дерматозов, при которых патология ЖКТ играет су­щественную роль, а также дерматозов, при которых суще­ственным является ятрогенное воздействие на биоценоз ЖКТ [1]. Активно продолжаются исследования микробиома человека, который представляет собой самый крупный ор­ган человеческого организма (около 4 кг), доказана опре­деляющая роль биоты в целом и биоты ЖКТ и мочеполовой системы в частности на здоровье человека и его резистент­ность к самым различным инфекциям. Высказываются аргу­ментированные предположения о ведущей роли бактерий в патогенезе большинства болезней. Биота - пристеночная биопленка, мощный защитный фактор организма человека.

Одновременно с исследованиями биоты ЖКТ возрастает интерес и к иным микроэкологическим системам организма человека - кожной и урогенитальной. И если для коррек­ции биоценоза кожи применение бактерийных препаратов пока еще проблематично, то для коррекции дисбаланса биоты урогенитального тракта такие препараты разработаны и широко применяются, а история попыток воздействия на микробиоценоз вагины, пожалуй, намного древнее, чем даже коррекция микробиоценоза ЖКТ, и насчитывает не одно сто­летие.

Основными клинико-лабораторными синдромами дис­баланса биоты влагалища являются следующие [2]: 1) дисбиоз со снижением количества лактобактерий и заменой на преимущественно грибковую микробиоту - микобиоту, что ведет к развитию вагинального кандидоза; 2) дисбаланс с преобладанием анаэробной биоты - ведет к развитию бак­териального вагиноза; 3) дисбаланс с преобладанием аэроб­ной биоты над другими постоянными симбионтами вагины -на начальных этапах своего формирования не является патологическим состоянием, а лишь характеризует опре­деленные физиологические процессы и определяет под­верженность инфицированию другими, более патогенными и вирулентными возбудителями. Однако при отсутствии ре­агирования иммунной системы организма на "непорядок" в биотопе, в данном случаем мочеполовой системы, отсут­ствии контролирующего влияния макроорганизма физио­логический дисбаланс может приобрести патологический характер со стойкой клинико-лабораторной характеристи­кой. Ранее существовавшее понятие "степень чистоты ваги­ны", которая оценивалась в баллах от 1 до 4, теперь имеет только степени, все остальные состояния считаются па­тологией.

Общее количество симбионтов кишечника, мочеполовой системы и кожи человека насчитывает около 600 видов! Средняя биомасса этих симбионтов в норме составляет бо­лее 4 кг (для человека массой 80 кг). Известен также уро­вень "заселенности" микроорганизмами отдельных органов и систем человека [3]: более 60% микрофлоры заселяет раз­личные отделы желудочно-кишечного тракта, примерно 15% приходится на ротоглотку, на урогенитальный тракт - 11% (из них на вагинальный отдел - 9%), 14% - на кожные по­кровы [4].

Бактериальный вагиноз (БВ), наряду с урогенитальным кандидозом, заболеваниями, ассоциированными с микоплазмой и т.д., по сути, относится к варианту дисбаланса биоты урогенитального тракта, представляющего собой нарушение сформированных в процессе эволюции коли­чественно-качественных взаимоотношений микроорганиз­мов того или иного эпитопа мочеполового тракта, сопрово­ждающегося метаболическими, иммунными нарушениями, а также клинической симптоматикой у части пациентов. На­личие и степень выраженности клинической симптоматики дисбаланса биоты определяются исходным состоянием рези­стентности макроорганизма, количественной и качественной характеристикой избыточно размножающихся условнопа­тогенных микроорганизмов, степенью их вирулентности [5]. Дисбаланс биоты, и БВ в частности, рассматривается как триг­гер инфицирования более вирулентными и патогенными ин­фекционными агентами, "путь" к вовлечению в инфекционно-воспалительный процесс верхних отделов мочеполовой системы с рисками нарушения репродуктивной функции [6]. В последнее десятилетие благодаря прогрессивным лабо­раторным методам исследования удалось в значительной степени приблизиться к пониманию этиологической струк­туры БВ, идентифицированы многие неизвестные ранее "бактерии, ассоциированные с бактериальным вагинозом" (BVAB), выделены строгие некультивируемые анаэробы, опи­саны BVAB1, BVAB2 и BVAB3 - бактерии порядка Clostridiales, пересмотрена роль Lactobacillus spp. в поддержании или на­рушении физиологического равновесия влагалища, создан и интенсивно внедряется проект "Микробиом человека".

Получила развитие и научно-практическое обоснова­ние теория биопленочных инфекций, с которыми связаны до 80% бактериальных инфекций человека, и в том числе БВ [7, 8]. С 1994 г. в медицинской науке используется по­нятие "Quorum Sensing" (QS) - чувство кворума, что озна­чает социальное поведение бактерий в регуляции генов вирулентности, изучаются механизмы действия этих си­стем у грамотрицательных и грамположительных бактерий, а также влияние одного из компонентов системы QS - ацилгомосерин лактонов - на иммунный ответ инфицируемого хозяина [7]. Доказано участие системы типа QS в регуляции вирулентности бактерий, формировании биопленок, регу­ляции экспрессии генов, связанных с синтезом различных экзоферментов, токсинов, антибиотиков и других вторичных метаболитов, конъюгации и др. Использование в послед­ние годы методов транскриптомного и протеомного анализа показало, что QS системы функционируют как глобальные факторы регуляции, т.е. они участвуют в контроле большого количества клеточных процессов, относящихся к различным сторонам метаболизма бактерий [9, 10].

Анализ вагинальных биоптатов, полученных от женщин с БВ и без такового, с помощью флуоресцентной (FISH) ги­бридизации in situ установил, что характерные плотные био­пленки выявляются у 90% женщин с бактериальным вагинозом и только у 10% женщин без бактериального вагиноза [11]. Биопленки в основном состояли из Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae, другие бактерии, в том числе бакте­рии, принадлежащие к родам Bacteroides, Corynebacterium, Lactobacillus, Veillonella, Ruminococcus и Streptococcus, выявля­лись значительно реже [8]. Учитывая отсутствие метаболиче­ской активности бактерий в биопленке, терапия биопленоч­ных инфекций, и БВ в том числе, становится довольно острой для практического здравоохранения. Однако, несмотря на тревожные данные о повсеместном распространении биопле­ночных инфекций - травматология и ортопедия, стоматология, хирургия, дерматовенерология и т.д., - до настоящего време­ни в большинстве случаев врачам различных специальностей удается справляться с инфекционно-воспалительными про­цессами человеческого организма различной локализации [12]. Более того, сообщается о перспективах использования различных местнодействующих лекарственных средств, об­ладающих разрушающим влиянием на биопленки, внедрении в практическое здравоохранение высокоэффективных спосо­бов антибактериальной терапии.

Не меньший интерес с точки зрения повышения эффек­тивности лечения и предупреждения рецидива и реинфекции инфекционно-воспалительных и инфекционно-невоспалительных процессов мочеполовой системы женщины вызывает вопрос полового пути передачи БВ, а также вы­явления и санации экстравагинальных отделов инфициро­вания [13, 14]. По данному вопросу в литературе представ­лены противоречивые данные относительно полового пути передачи. В "Клинических рекомендациях РОДВК (2012) по ведению больных с инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями" БВ характеризует­ся как патологический процесс, выявляемый чаще у женщин репродуктивного возраста, имеющих несколько половых партнеров (активная половая жизнь), с частой их сменой [12], что свидетельствует в пользу полового пути передачи. Полученные в последние годы данные по биопленочным формам БВ убедительно доказывают наличие семенных и простатических резервуаров G. vaginalis [15, 16].

Имеет значение и ранний половой дебют. Хорошо извест­ны аэробные, анаэробные и аэробно-анаэробные баланопоститы [17], диагностика и лечение которых принципиально не отличается от БВ, за исключением особенностей взятия клинического образца для лабораторного исследования (отделяемое не уретры, а препуциального мешка и головки полового члена) [18].

Бион-3 отличается удобством применения: прием препарата 1 раз в сутки достаточен для достижения терапевтического эффекта. Более частое назначение препарата не приводит к более быстрому достижению эффекта. Более важной целью является достижение стойкого клинико-лабораторного учета с помощью длительного приема препарата - в течение 1-3 мес.

Абсолютных противопоказаний препарат не имеет. Частота возникновения повышенной индивидуальной чувствительности в целом не превышает таковую для комбинированных витаминных препаратов или витаминно-минеральных комплексов, не содержащих бактериальный компонент.

БВ часто встречается среди женщин, которые сообщают о сексе с другими женщинами [19], а также среди женщин, которые сообщают о новом половом партнере или сразу о нескольких новых партнерах мужского пола [20]. Суще­ствуют и другие риски БВ, включающие необоснованное на­значение спринцеваний [21], внутриматочную спираль [22], черную расу [23], гормональную контрацепцию [24], куре­ние [25], менструации [26] и хронический стресс [27]. Одна­ко из всех факторов риска, известных к настоящему времени, сексуальное поведение - характеристика, наиболее после­довательно связанная с БВ.

В России с 1999 г. нет данных официальной статистики о заболеваемости БВ. Весьма широк диапазон показателей заболеваемости БВ в различных регионах РФ: в последние годы официального статистического учета он составил от 10 до 80% в структуре ИППП (по данным различных авто­ров), что, безусловно, свидетельствует об отсутствии еди­ного диагностического подхода к верификации диагноза и, как следствие, о гипердиагностических и гиподиагности-ческих ошибках на разных этапах принятия диагностическо­го решения. По данным РОДВК (2012) и научным результатам отдельных исследователей, показатели заболеваемости ко­леблются в диапазоне 12-80% [14, 28, 29], у беременных -6-32% [30].

В основе возникновения БВ как клинико-лабораторного синдрома лежат любые причинные факторы, нарушающие качественный состав биоты и количественные соотношения между отдельными биологическими видами и родами, а ино­гда семействами и классами микроорганизмов. Химические факторы - антибиотики и местные дезинфектанты - оказы­вают влияние преимущественно на количественный состав биоты, снижая заселенность слизистой оболочки микроор­ганизмами. Среди факторов, влияющих на качественный со­став биоты, наиболее значимым на сегодняшний день счита­ется половой путь передачи [31]. Степень реализации этого фактора различна, в зависимости от конкретных условий сексуальной практики: сексуальные контакты между женщи­нами могут приводить к инокуляции вагинальной жидкости (передача практически всей биоты) либо орально-генитальные или дигитально-генитальные контакты создают условия для передачи отдельных микроорганизмов [3, 32, 33].

Существенно снижают риск развития БВ использование презервативов [34], обрезание у мужчин [35, 36], резкое ограничение количества половых партнеров [37], соблюде­ние гигиены половыми партнерами [8]. При наличии у муж­чины обрезания уретральная передача инфекции возможна с вероятностью от 4,5 до 11% [15, 38, 39], что значительно ниже общепопуляционных показателей.

Считается, что когезивная (биопленочная) форма G. vaginalis обладает в 2 раза большей инфекционностью, чем диспергированная [11, 16, 18], и выявляется у 70% па­циентов с рецидивирующим БВ, что в значительной степени затрудняет терапию и повышает риски осложнений.

Результаты исследований авторов данной публикации также свидетельствуют в пользу полового пути передачи микроорганизмов, ассоциированных с БВ. Среди обследо­ванных авторами мужчин - постоянных половых партнеров женщин, страдающих рецидивирующим БВ, - у 78,9% на ос­новании результатов клинико-лабораторных исследований был диагностирован малосимптомный аэробно-анаэробный баланопостит [40]. При этом обнаруживались не только ти­пичные "ключевые клетки" - лабораторный признак БВ, но и целый ряд сопутствующих микроорганизмов, ассоци­ированных с БВ, при использовании культурального ме­тода исследования: Staph. Epidermidis, Bacteroides spp., Prevotella spp., E. coli, Streptococcus spp., Proteus spp., Ps. aeruginosa. Большинство мужчин при первичном осмотре считали себя практически здоровыми и жалоб не предъяв­ляли. К тому же среди женщин, половые партнеры которых получали лечение, процент рецидивов БВ был в 4 раза ниже.

Вместе с тем G. vaginalis чрезвычайно редко выделяется у девочек в препубертате (при степени чистоты вагины), за исключением случаев сексуального насилия. Хотя мето­дом FISH (Fluorescence in situ hybridization) бактерии нередко выделяются у молодых девушек, не имеющих сексуального опыта [8, 41].

Наиболее перспективными в терапии БВ следует при­знать программы, включающие использование как местных, так и пероральных препаратов, нормализующих микробиоту слизистых оболочек и обладающих различными механиз­мами действия. Наиболее обоснованными следует считать программы и схемы, сочетающие средства нормализации микробиоты слизистой оболочки кишечника - пробиотики с местным, вагинальным, применением средств с различным механизмом действия на биоту: дезинфицирующих, коррек­торов рН, местных бактерийных препаратов и т.п. Во всех случаях неэффективности терапии БВ необходимо тщатель­ное клинико-лабораторное обследование для исключения резервуаров возбудителей БВ в уретре и ампуле прямой кишки [14].

В опытах с помощью метода FISH показана неэффек­тивность метронидазола, моксифлоксацина при лечении БВ с верифицированными биопленками, с одной стороны, с другой - местное использование антисептика октенидина гидрохлорида позволило достичь клинической эффектив­ности в 60% случаев. В середине 1980-х гг. сотрудниками кафедры дерматовенерологии, микологии и косметологии ФГБУ "Центральная государственная медицинская ака­демия" УД Президента РФ на клинической базе ГКБ № 14 им. В.Г. Короленко было проведено научное исследование по изучению эффективности лечения БВ у женщин, нахо­дившихся на лечении в стационаре по поводу хронической гонорейной инфекции. Женщинам с БВ выполнялись вла­галищные ванночки с 1,5% раствором перекиси водорода в течение 10 мин 7 дней. Эффективность терапии составила около 70%. Авторы полагают, что выполнение спринцеваний различными антисептическими растворами имеет положи­тельный эффект при лечении урогенитальных заболеваний, поскольку, во-первых, механически удаляет возбудителей со слизистых оболочек, во-вторых, "очищает" слизистые обо­лочки и делает их доступными для воздействия активных ле­карственных веществ; но эти процедуры можно рекомендо­вать исключительно с лечебной целью, и продолжительность курса не может быть более 14 дней в репродуктивном пе­риоде и не более 7 дней женщинам в менопаузе и девочкам до менархе [10, 42]. В качестве растворов для местного при­менения должны использоваться исключительно растворы со слабокислой рН, поскольку известно, что все патогенные и условно-патогенные микроорганизмы (за исключени­ем грибов рода Candida и многих представителей класса Mollicutes) реализуют свои вирулентные потенции при сдви­ге рН влагалища в щелочную сторону, т.е. выше 4,5 [19].

В связи с этим для лечения БВ перспективным являет­ся применение лекарственных препаратов, способствующих снижению рН отделяемого влагалища. Примером такого ле­чебного средства являются препараты аскорбиновой и мо­лочной кислот, применяемые на разных этапах лечения БВ и при различных состояниях организма.

Эффективность аскорбиновой кислоты (АК) в больших дозах в повышении неспецифической резистентности впер­вые показал Лайнус Карл Полинг (1901-1994) в своей моно­графии "Витамин С и простуда" (1971).

БВ представляет собой в совокупности дисбаланс ко­личественно-качественного состава биоты, потерю коло­низационной резистентности и утрату иммунологическо­го контроля в экологической нише влагалища [10, 43]. АК оказывает антитоксическое действие за счет ингибирования гликозаминогликанов, антиоксидантное - инактива­ция синглетного кислорода, защита мембран клеток от ПОЛ, репаративное - за счет активации 3-5 цАМФ, иммуномоду-лирующее - повышение синтеза антител, активация протеолитических ферментов, угнетение медиаторов воспаления [44]. АК связывается с белками бактерий, происходит окис­лительное превращение с образованием щавелевой кисло­ты, которая включается в метаболизм бактерий и приводит в итоге к их гибели, препятствуя формированию биопленки и выполняя две важнейшие функции - бактерицидную и иммуномодулирующую [45].

При этом АК по отношению к слизистой оболочке влага­лища является факультативным ксенобиотиком - веществом, не характерным для данного анатомического региона, в от­личие от молочной кислоты (МК) - продукта жизнедеятель­ности лактобактерий.

Эффективность препаратов АК в местной терапии БВ была продемонстрирована в одном из исследований авторов данной статьи. Было показано, что выбор длительности кур­са терапии зависит от изначального уровня рН вагины: если рН вагины до лечения составлял 4,7-5,3, то длительность курса составляет 6 дней, если рН превышает 5,4-5,5, то при­менять АК следует в течение 12 дней. Пациентки переносят лечение удовлетворительно, если рН не снижается ниже 4,0; при сильном "закислении" физиологического отделяемо­го влагалища - рН ниже 4,0 - закономерно появление зуда и жжения, и было бы ошибкой рассматривать их в качестве клинических симптомов урогенитального кандидоза [40].

Необходимость комбинированного местного и системно­го лечения БВ связана еще и с тем, что при БВ формируются экстравагинальные очаги инфицирования (уретра - 19%, прямая кишка - 12%), а в случае проникновения инфекции в цервикальный канал (до 12% случаев) создается подобие восходящего процесса [14]. У 65% женщин "ключевые клет­ки" были выявлены одновременно в двух/трех отделах урогенитального тракта. Это согласуется с работами, доказавши­ми прямую связь наличия экстравагинальных резервуаров микроорганизмов, ассоциированных с БВ на фоне сниже­ния/отсутствия L. crispatus, и последующей манифестацией симптомов БВ [46, 47].

Препараты АК можно назначать на этапах подготовки к беременности, во время беременности и лактации. Ком­плексное воздействие аскорбиновой кислоты на микробиоту вагины оказывает выраженное санирующее действие и пре­дотвращает возникновение анаэробного дисбаланса, несмо­тря на то, что факторы, способствующие дисбиозу, остаются неустраненными. Закреплению достигнутого эффекта может способствовать назначение пробиотиков, обладающих адап-тогенными свойствами.

Молочная кислота (МК) как естественный продукт жизне­деятельности молочнокислых бактерий влагалища обеспе­чивает рН влагалищного секрета в диапазоне 3,5-4,5 [48]. Ее воздействие на эпителий вагины несколько более жест­кое по сравнению с АК и напоминает действие дезинфектантов типа октенидина или хлоргексидина биглюконата. Однако фармакологическое действие МК не исчерпывается одной только эрадикацией патогенных или условно-патоген­ных бактерий: при снижении рН 3,5-3,8 возможно появле­ние (или усиление) десквамативных изменений слизистой оболочки вагины, что, как мы уже указывали выше, может сопровождаться болезненностью. Действие МК при этом не­сколько напоминает эффекты 2% нитрата серебра, когда-то применявшегося для "отслоек" поверхностных слоев эпите­лия влагалища в комплексном лечении кандидозных вагини­тов: пласты эпителия отходят вместе с содержащимися в них инвазивными формами Candida.

Препараты МК в настоящее время не рекомендуются для применения во время беременности и лактации. Но они не­обходимы на этапах лечения БВ, развившегося после дли­тельного системного лечения антибиотиками по поводу лю­бых инфекций, при упорном и рецидивирующем течении БВ и преследуют цель дополнительной стимуляции репаративных процессов в эпителии вагины за счет компенсаторного усиления репарации.

Взаимодействие между макроорганизмом хозяина и микрофлорой осуществляется на поверхности слизистых оболочек. При этом работает правило "единства слизи­стых", заключающееся в том, что воздействие на слизистую оболочку одной системы, например ЖКТ, сказывается на со­стоянии других слизистых оболочек, например вагины. Это объясняется многочисленными метаболическими эффекта­ми, которые кишечная микрофлора оказывает на слизистую оболочку [4]: обмен липидов и короткоцепочечных жирных кислот, инактивация пищевых канцерогенов, ферментатив­ная активность, синтез сигнальных молекул и др. Введение в пробиотический препарат витаминного комплекса потен­цирует указанные эффекты.

Взаимодействие бактерий со слизистой оболочкой ки­шечника весьма многопланово [4, 49]: содержащиеся в пре­парате живые бактерии способны конкурировать с патоген­ной микрофлорой, оказывать иммуномодулирующее дей­ствие, стимулировать дифференцировку Тh1-лимфоцитов через активацию толл-подобных рецепторов и белка NFkB. За счет этого стимулируется выработка интерлейкина-1 (IL-1) и интерферона-α (IFN-α), фагоцитарная активность нейтро­филов. Все это происходит не только в местах роста симбиотических культур, но и на других слизистых оболочках; этим правилом "синергизма слизистых" объясняется эффектив­ность пробиотиков в комплексной терапии БВ. Показано также, что применение пробиотиков способствует профи­лактике возникновения аллергических заболеваний [50].

Наиболее часто в роли пробиотиков используют­ся штаммы лактобактерий, бифидобактерий, дрожжевые Saccharomyces cerevisiae, некоторые штаммы кишечной па­лочки [51].

Известно, что практически невозможно достичь полно­ценной коррекции биоценоза путем "простого заселения" ки­шечника одним или двумя видами бактерий. Выяснилось, что для создания полноценной колонизации необходимо учиты­вать межбактериальные взаимодействия [52]. Так появились многокомпонентные корректоры кишечной микрофлоры, со­держащие иной раз до 9 видов бактерий, - симбиотики [53].

Для обозначения пищевых веществ (в основном некрах­мальные поли- и олигосахариды), необходимых для питания и размножения бактерий, используется термин "пребиотики".

Рядом плацебо-контролируемых исследований показана большая эффективность программ терапии БВ, включаю­щих пробиотические препараты как сопровождение к анти­бактериальной терапии вообще [54, 55] и клиндамицином в частности.

Наиболее эффективными иммуномодуляторами являют­ся комбинированные пребиотик-симбиотические препараты (КПСП), содержащие дополнительно витаминно-минеральный комплекс. К таким препаратам относится Бион-3 [44].

Препарат содержит пробиотические культуры бактерий Lactobacilius gasseri PA 16/8, Bifidobacterium bifidum MF 20/5, Bifidobacterium longum SP 07/3 в количестве 10⁷ КОЕ/г каж­дого вида [56].

В дерматологической практике КПСП могут назначать­ся как по общетерапевтическим показаниям, так и с целью опосредованной коррекции нарушений микробиоценоза кожи [57, 58, 59].

Одним из общетерапевтических показаний является на­значение КПСП в процессе лечения антибиотиками или сра­зу после его завершения [52, 58].

При БВ одновременное применение пробиотиков во время лечения антибиотиками способствует нормализа­ции микроэкологического статуса макроорганизма и по­вышает эффективность стандартной терапии этого состо­яния, прежде всего за счет снижения риска последующих рецидивов [4, 14].

Таким образом, комбинированные витаминно-бактериальные КПСП, к которым относится и Бион-3, являются адаптогенами, обладающими целым комплексом положительных свойств. Представляется особенно важным их назначение в процессе или сразу после завершения антибиотикотерапии. Именно КПСП способны обеспечить более стойкий те­рапевтический эффект по сравнению с "чистыми" пробиотиками и местными дезинфектантами. В дерматологической практике эти препараты становятся существенной частью терапевтических программ целого ряда распространенных заболеваний кожи, преимущественно инфекционных или протекающих с частым вторичным инфицированием [58]. Витаминно-минеральный комплекс этих препаратов обеспе­чивает интенсификацию репаративных процессов.

При БВ сочетанное применение патогенетических препа­ратов местного действия типа Вагинорм С и пероральных ком­бинированных пробиотиков-адаптогенов, содержащих витаминно-минеральный комплекс, таких как Бион-3, способно обеспечить более стойкий терапевтический эффект, чем при применении местных препаратов в виде монотерапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Короткий Н.Г., Наринская Н.М., Бельмер С.В. Кожные прояв­ления патологии органов пищеварения // Вопр. дет. диетологии. 2013. Т. 11, № 6. С. 40-44.

2. AL-Ghazzewi F.H., Tester R.F. Impact of prebiotics and probiotics on skin heaLth // Benef. Microbes. 2014 Jun 1. VoL. 5, N 2. P. 99-107. doi: 10.3920/BM2013.0040.

3. Fetherz K.A., FairLey C.K., Morton A. et aL. EarLy sexuaL experiences and risk factors for bacteriaL vaginosis // J. Infect. Dis. 2009. VoL. 200. P. 1662-1670.

4. Ливзан М.А. Бактериальный вагиноз: место пероральной про-биотической терапии // Леч. врач. 2009. № 2. С. 52-55.

5. Issa I., Moucari R. Probiotics for antibiotic-associated diarrhea: do we have a verdict? // WorLd J. GastroenteroL. 2014 Dec 21. VoL. 20, N 47. P. 17788-17795. doi: 10.3748/wjg.v20.i47.17788.

6. Баймуратова М.А., Воронина В.Э., Есенаманова Т.Б., Маликова Г.М. и др. Коррекция микрофлоры кишечника пациентов с хроническим пиелонефритом // Здоровье семьи - 21 век. 2011. № 1. С. 4.

7. Гинцбург А.Л., Романова Ю.М., Ильина Т.С. "Qourum Sensing", со­циальное поведение бактерий // Журн. микробиол. 2003. № 5. С. 86-93.

8. Swidsinski A., DoerffeL Y., Loening-Baucke V. et aL. GardnereLLa BiofiLm invoLves FemaLes and MaLes and is sexuaLLy transmitted // GynecoL. Obstet. Invest. 2010. VoL. 70. P. 256-263.

9. Агафонова Е.Е., Буткалюк А.Е., Мельниченко О.О., Корсунская И.М. Подходы к терапии герпетиформного дерматита Дюринга // Эф­фективная фармакотерапия. 2012. № 30. С. 38-41.

10. Recine N., Palma E, Domenici L, Giorgini M., Imperials L. et al. Restoring vaginal microbiota: biological control of bacterial vaginosis. A prospective case-control study using Lactobacillus rhamnosus BMX 54 as adjuvant treatment against bacterial vaginosis // Arch. Gynecol. Obstet. 2015 Jul 5. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term= Recine+N%2C+PaLma+E%2C+Domenici+L%2C+Giorgini+M%2C+Imperia[e +L.+et+al.+Restor-ing+vaginal+microbiota%o3A+biological+control+of+b acterial+vaginosis.+A+pro-spective+case-control+study+using+Lactoba cillus+rhamnosus+BMX+54+as+adjuvant+treatment+against+bacterial+ vaginosis

11. Swidsinski A., Mendling W., Loening-Baucke V. et al. Adherent biofilms in bacterial vaginosis // Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 106, N 5. Pt 1. P. 1013-1023.

12. Мелконян К.И., Карташевская М.И., Басов А.А., Сторожук П.Г., Брещенко Е.Е., Волкова Н.К., Сторожук А.П. Влияние препаратов с пробиотическим действием на показатели прооксидантно-антиоксидантной системы в крови при метроэндометрите // Соврем. пробл. науки и обра­зования. 2013. № 6. С. 609.

13. Калюжин О.В. Безопасность и физиологичность действия пробиотиков как средств иммунокоррекции // Рос. аллергол. журн. 2013. № 3. С. 45-56.

14. Липова Е.В. Урогенитальные инфекции женщин: методологиче­ские, клинико-лабораторные подходы к диагностике и терапии : дис. ... д-ра мед. наук. М., 2002. 253 с.

15. Dawson S.G., Ison C.A., Csonka G., Easmon C.S. Male carriage of Gardnerella vaginalis // Br. J. Vener. Dis. 1982. Vol. 58. P. 243-245.

16. Ison C.A., Easmon C.S. Carriage of Gardnerella vaginalis and anaerobes in semen // Genitourin. Med. 1985. Vol. 61. P. 120-122.

17. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. М. : Медицинская литература, 2003. 272 с.

18. Руководство по медицинской микробиологии. Частная меди­цинская микробиология и этиологическая диагностика инфекций. Кн. II / Колл. авторов; под ред. А.С. Лабинской, Н.Н. Костюковой, С.М. Ива­новой. М. : БИНОМ, 2010. 1152 с.

19. Marrazzo J.M., Koutsky L.A., Eschenbach D.A. et al. Characterization of vaginal flora and bacterial vaginosis in women who have sex with women // J. Infect. Dis. 2002. Vol. 185. P. 1307-1313 [PubMed: 12001048].

20. Schwebke J.R., Desmond R. Risk factors for bacterial vaginosis in women at high risk for sexually transmitted diseases // Sex. Transm. Dis. 2005. Vol. 32. P. 654-658 [PubMed: 16254538].

21. Brotman R.M., Klebanoff M.A., Nansel T.R. et al. A Longitudinal study of vaginal douching and bacterial vaginosis a marginal structural modeling analysis // Am. J. Epidemiol. 2008. Vol. 168. P. 188-196 [PubMed: 18503038].

22. Shoubnikova M., Hellberg D., Nilsson S., Mardh P.A. Contraceptive use in women with bacterial vaginosis // Contraception. 1997. Vol. 55. P. 355-358 [PubMed: 9262931].

23. Ness R.B., Hillier S., Richter H.E. et al. Can known risk factors explain racial differences in the occurrence of bacterial vaginosis? // J. Natl Med. Assoc. 2003. Vol. 95. P. 201-212 [PubMed: 12749680].

24. Baeten J.M., Nyange P.M., Richardson B.A. et al. Hormonal contraception and risk of sexually transmitted disease acquisition: results from a prospective study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 185. P. 3805 [PubMed: 11518896].

25. Smart S., Singal A., Mindel A. Social and sexual risk factors for bacterial vaginosis // Sex. Transm. Infect. 2004. Vol. 80. P. 58-62 [PubMed: 14755039].

26. Eschenbach D.A., Thwin S.S., Patton D.L. et al. Influence of the normal menstrual cycle on vaginal tissue, discharge, and microflora // Clin. Infect. Dis. 2000. Vol. 30. P. 901-907 [PubMed: 10852812].

27. Culhane J.F., Rauh V., McCollum K.F. et al. Exposure to chronic stress and ethnic differences in rates of bacterial vaginosis among pregnant women // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 187. P. 1272-1276 [PubMed: 12439519].

28. Тихомиров А.Л. Бактериальный вагиноз. Всегда ли и только ли антибиотики // Сonsilium Medicum. 2009. Т. 13, № 6. С. 45-49. [Tikhomirov A.L. Bacterial vaginosis. Is it always and only antibiotics. Сonsilium Medicum. 2009; Vol. 13 (6): 45-49. (in Russian)]

29. Прилепская В.Н., Байрамова Г.Р. Нарушение микробиоценоза влагалища, пути его коррекции // Гинекология. 2007. № 9 (4). С. 25-27. [Prilepskaya V.N., Bayramova G.R. Violation of vaginal microbiocenosis, the ways to correct it. Ginekologiya [Gynecology]. 2007; Vol. 9 (4): 25-7. (in Russian)]

30. Ghiasi M., Fazaeli H., Kalhor N., Sheykh-Hasan M., Tabatabaei-Qomi R. Assessing the prevalence of bacterial vaginosis among infertile women of Qom city // Iran J. Microbiol. 2014 Dec. Vol. 6, N 6. P. 404-408.

31. Criswell B.S., Gardner H.L., Dukes C.D. Haemophilus vaginalis: vaginitis by inoculation from culture // Gynecol. Obstet. Invest. 1969. Vol. 33. P. 195-199 [PubMed: 4886951].

32. Tabrizi S.N., Fairby C.K., Bradshaw C.S., Garland S.M. Prevalence of Gardnerella vaginalis and Atopobium vaginae in virginal women // Sex. Transm. Dis. 2006. Vol. 33. P. 663-665.

33. Sanchez S., Garcia P., Thomas K.K. et al. Intravaginal metronidazole gel versus metronidazole plus nystatin ovules for bacterial vaginosis: a randomized controlled trial // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 191. P. 1898-1906 [PubMed: 15592270].

34. Price L.B., Liu C.M., Johnson K.E. et al. The effects of circumcision on the penis microbiome // PloS One. 2010. Vol. 5. Article ID e8422 [PubMed: 20066050].

35. Kinghorn G.R., Jones B.M., Chowdhury F.H., Geary I. Balanoposthitis associated with Gardnerella vaginalis infection in men. // Br. J. Vener. Dis. 1982. Vol. 58. P. 127-129.

36. Сенцова Т.Б., Денисова С.Н., Белицкая М.Ю., Моносова О.Ю. Муко-зальный иммунитет и микрофлора кишечника в патогенезе атопического дерматита у детей // Вопр. дет. диетологии. 2010. Т. 8, № 5. С. 20-27.

37. Kumar B., Dawn G., Sharma M. Urethral flora in adolescent boys // Genitourin. Med. 1995. Vol. 71. P. 328-329.

38. Holst E., Merdh P.A., Thelin I. Recovery of anaerobic curved rods and Gardnerella vaginalis from the urethra of men, including male heterosexual consorts of female carriers // Scand. J. Urol. Nephrol. Suppl. 1984. Vol. 86. P. 173-177.

39. Wahl N.G., Castilla M.A., Lewis-Abney K. Prevalence of Gardnerella vaginalis in prepubertal males // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1998. Vol. 152. P. 1095-1099.

40. Kumar B., Dawn G., Sharma M., Malla N. Urethral flora in adolescent boys // Genitourin. Med. 1995. Vol. 71. P. 328-329.

41. Липова Е.В. Дискуссионные вопросы бактериального вагиноза: взгляд дерматовенеролога // Доктор.Ру. Гинекология. Эндокринология. 2015. № 1 (102). С. 30-34.

42. Baquerizo Nole K.L., Yim E., Keri J.E. Probiotics and prebiotics in dermatology // J. Am. Acad. Dermatol. 2014 Oct. Vol. 71, N 4. P. 814­821. doi: 10.1016/j.jaad.2014.04.050.

43. Bertelsen R.J., Brantsaeter A.L., Magnus M.C., Haugen M. et al. Probiotic milk consumption in pregnancy and infancy and subsequent childhood allergic diseases // The J. Allergy Clin. Immunol. 2014 Jan. Vol. 133, N 1. P. 165-171. e1-8. doi: 10.1016/j.jaci.2013.07.032.

44. Nami Y., Haghshenas B., Abdullah N., Barzegari A. et al. Probiotics or antibiotics: future challenges in medicine // J. Med. Microbiol. 2015 Feb. Vol. 64, pt 2. P. 137-146. doi: 10.1099/jmm.0.078923-0. Epub 2014 Dec 18.

45. Калюжин О.В., Бунятян К.А., Инвияева Е.В., Ананьев Д.П., Матвеев Д.А., Митрохин С.Д., Винницкий Л.И. Бион 3 в профилактике послеоперационных осложнений и коррекции расстройств иммунной системы и кишечной микробиоты у больных колоректальным раком // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". 2013. № 1. С. 67-76.

46. Вагинорм С. Инструкция по применению. URL: https://health. mail.ru/drug/vaginorm_c/

47. De Araujo G.V., de Oliveira Junior M.H., Peixoto D.M., Sarinho E.S. Probiotics for the treatment of upper and lower respiratory-tract infections in children: systematic review based on randomized clinical trials //Journal de Pediatria (Rio J). 2015 Jun 5. pii: S0021-7557(15)00068-6. doi: 10.1016/j.jped.2015.03.002.

48. De Vresse M., Winkler P., Rautenberg P. et al. Effect of Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium bifidum MF 20/5, Bifidobacterium longum SP 07/3 on common cold episodes: Double blind, randomized, controlled trial // Clin. Nutr. 2005. Vol. 24. P. 481-491.

49. Фемилекс. Инструкция по применению. URL: https://health. mail.ru/drug/femilex/

50. Khalighi A.R., Khalighi M.R., Behdani R., Jamali J., Khosravi A. et al. Evaluating the efficacy of probiotic on treatment in patients with small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) - a pilot study // Indian J. Med. Res. 2014 Nov. Vol. 140, N 5. P. 604-608.

51. Cuello-Garcia C.A., Brozek J.L., Fiocchi A., Pawankar R. et al. Probiotics for the prevention of allergy: A systematic review and meta­analysis of randomized controlled trials // J. Allergy Clin. Immunol. 2015 Jun 1. pii: S0091-6749(15)00636-3. doi: 10.1016/j.jaci.2015. 04.031.

52. Sawas T., Al Halabi S., Hernaez R., Carey W.D., Cho W.K. Patients Receiving Prebiotics and Probiotics before Liver Transplantation Develop Fewer Infections Than Controls: A Systematic Review and Meta-Analysis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2015 Jun 1. pii: S1542-3565(15)00762-4. doi: 10.1016/j.cgh.2015.05.027.

53. Калюжин О.В. Пробиотики как современные средства укре­пления противоинфекционной иммунной защиты: миф или реаль­ность? // Рус. мед. журн. 2012. № 28. С. 1395-1401.

54. Tellez G., Laukova A., Latorre J.D., Hernandez-Velasco X. et al. Food-producing animals and their health in relation to human health // Microb. Ecol. Health Dis. 2015 Feb 2. Vol. 26. P. 258-276. doi: 10.3402/ mehd.v26.25876. eCollection 2015.

55. Корнишева В.Г., Могилева Е.Ю. Себорейный дерматит (обзор) // Пробл. мед. микологии. 2012. Т. 14, № 3. С. 3-11.

56. Shoaib A., Dachang W., Xin Y. Determining the role of a probiotic in the restoration of intestinal microbial balance by molecular and cultural techniques // Genet. Mol. Res. 2015 Feb 20. Vol. 14, N 1. P. 1526-1537. doi: 10.4238/2015.February.20.8.

57. Бион 3. Инструкция к применению. URL: http://instrukciya-otzyvy.ru/962-bion-3-po-primeneniyu-analogi-tabletki-vitaminov-zhevatelnye-kid-aktiveyt-sostav.html

58. Гончарова О.В. Современная терапия атопического дерматита у детей // Практика педиатра. 2011. № 2. С. 34-38.

59. Карзанов О.В. Истинная пузырчатка: патогенез, диагностика лечение // Доктор.Ру. 2008. № 2 (39). С. 58-61.

60. Drago L., De Vecchi E., Toscano M., Vassena C. et al. Treatment of atopic dermatitis eczema with a high concentration of Lactobacillus salivarius LS01 associated with an innovative gelling complex: a pilot study on adults // J. Clin. Gastroenterol. 2014 Nov-Dec. Vol. 48, suppl. 1. P. S47-S51. doi: 10.1097/MCG.0000000000000249.