Comparative clinical pharmacological aspects of oral and transdermal dosage forms of estrogens

• Evgenia V. Shikh

Abstract

Hormone replacement therapy (HRT) is commonly used to treat a range of conditions characterised by estrogen deficiency. HRT can effectively reduce the symptoms of estrogen deficiency, treat urogenital atrophy successfully, prevent osteoporosis. In medical practice estrogens can be administered orally or via the vaginal or transdermal route. The most optimal is a transdermal route, in which the active ingredient goes directly into the systemic circulation.

When estrogen is administered orally, there is the first-pass effect through the liver, whereas transdermal administration avoids first-pass metabolism in the liver, which results in a higher bioavailability and, in some cases, higher safety. Concentration of estrone - estrogen metabolite - which causes a number of side effects, is lower with transdermal estrogen.

Despite the differences in the processes of absorption, distribution and excretion between oral and trans­dermal estrogen, dose of 17β-estradiol 1 mg gel and 2 mg (1 dragee) of estradiol valerate may be considered equivalent in terms of efficacy, as confirmed in a number of comparative clinical studies.

The risks of estrogen hormone replacement therapy can be minimized by proper choice of the dose and route of administration (dosage forms) in estrogen-deficient states.

Keywords:estrogens, route of administration, bioavailability, safety

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) эстроге­нами получила широкое применение при состояниях, обусловленных дефицитом эстрогенов: при климакте­рическом синдроме, инволюционных изменениях органов по­ловой и мочевыделительной системы, овариэктомии, остеопорозе в постменопаузальном периоде, преждевременном истощении яичников, гипер- и гипогонадотропном гипогонадизме. Проведение ЗГТ позволяет эффективно уменьшать выраженность симптомов эстроген-дефицита, успешно про­водить терапию урогенитальной атрофии, предупреждать развитие остеопороза. Потенциально применение эстро­генов может воздействовать практически на все органы и системы, поскольку α- и β-рецепторы к эстрогенам пред­ставлены повсеместно. Помимо основных органов-мишеней рецепторы обнаружены в урогенитальном тракте, централь­ной нервной системе, эндотелии сосудов, клетках костной ткани, в слизистых оболочках рта и толстого кишечника, в конъюнктиве, в макулярной области сетчатки и т.д. [16, 17] (табл. 1).

По своей химической природе женские половые гор­моны эстрогены (от греч. oistros - страстное влечение) яв­ляются С₁₈-стероидами с ароматическим кольцом и гидроксильной группой у третьего углеродного атома. Существуют 3 физиологически важных эстрогена: эстрон (Е₁), имеющий кетогруппу в положении С-17; эстрадиол (Е₂), обладаю­щий гидроксильными группами в положениях С-3 и С-17, и эстриол (Е_З) с гидроксильными группами в положениях С-3, С-16 и С-17 (обозначения Е₁, Е₂ и Е_З даны в соответствии с номерами гидроксильных групп, связанных со стероидным кольцом).

Яичник секретирует вдвое больше эстрадиола, чем эстрона. При этом эстрон обладает лишь 10-процентной эстро-генной активностью по отношению к эстрадиолу. Эстриол -наименее активный из трех указанных эстрогенов (2-4% от активности эстрадиола).

Небольшая часть эстрадиола сразу подвергается реакции 16-гидроксилирования с образованием эстриола, который затем реагирует с глюкуроновой кислотой и экскретируется. Основной же пул эндогенных эстрогенов утилизируется с помощью реакций гидроксилирования эстрона - продукта превращения эстрадиола, осуществляемых посредством изо­ферментов, принадлежащих к монооксигеназной системе цитохромов Р-450. Метоксипроизводные и их конъюгаты вы­водятся с мочой и через желчевыводящие пути [10]. Время полужизни эстрадиола составляет около 3 ч [8].

Существуют несколько путей введения эстрогенов: трансдермальный, пероральный и вагинальный. Наиболее простым и часто используемым методом является прием лекарства через рот (перорально). Эффект препарата, при­нятого перорально, развивается через 20-40 мин, в зависи­мости от содержимого желудка, липофильности лекарства, характера растворителя. Однако оральное применение эстрогенов выявило ряд проблем. Как показывают иссле­дования, значительная часть нежелательных реакций обу­словлена эффектом первого прохождения эстрадиола через печень (первичный печеночный метаболизм).

Все лекарства, введенные через рот, прежде чем по­пасть в системный кровоток, проходят через печень, где их определенная часть метаболизируется и теряет свою ак­тивность (пресистемная элиминация, эффект первичного прохождения через печень). Величина пресистемной эли­минации может достигать 90-95%, что делает пероральное введение такого лекарства бессмысленным. Концентрация 17β-эстрадиола в портальной вене в 3-4 раза выше, чем в циркулирующей крови после перорального приема эстро­генов.

Для того, чтобы получить желаемый эффект, можно уве­личить дозу лекарственного препарата, что и выполняют на практике. Биодоступность оральных форм эстрогенов в среднем составляет 3%. Кроме того, печень отвечает на оральную гормонотерапию усилением белкового и липидного обменов, а это несет потенциальные риски. Приме­ром может служить изменение концентраций ренина, секс-гормон-связывающего глобулина, холестерола и изменения липидного спектра.

Более физиологическим путем введения эстрогенов является трансдермальный путь, при котором активное ве­щество попадает непосредственно сразу в большой круг кровообращения. В данном случае особый интерес пред­ставляют механизмы абсорбции препарата, возможность ко­личественного измерения всосавшегося активного вещества и биодоступность по отношению к таблетированным формам для перорального применения. Абсорбция лекарственного средства при топическом нанесении на поверхность кожи зависит от концентрации активного вещества в применяемой лекарственной форме, физико-химических свойств лекар­ственной формы [коэффициента разделения (разведения) препарата, вязкости, коэффициента диффузии препарата], времени экспликации препарата на коже. Эстрадиол, как и другие стероидные компоненты, лучше абсорбируется из геля и крема, так как липофильные ингредиенты более пред­почтительны для нижних слоев дермы, через которые эстро­гены и поступают в микроциркуляторный кровоток.

Также существует ряд факторов, влияющих на всасы­вание лекарственного препарата с поверхности кожи, свя­занных с состоянием самой кожи. В первую очередь имеет значение кожная биотрансформация из-за присутствия на ней ферментов. Препарат может наноситься трансдермально только в том случае, если поверхность кожи не повреждена. Роговой слой кожи является основным барьером для про­никновения внутрь организма лекарственного препарата, нанесенного на кожу. Только очень небольшое количество препарата проникает в более глубокие жизнеспособные слои кожи сразу. Большее количество вещества остается на поверхности и в роговом слое кожи и представляет собой как бы резервуар, из которого путем пассивной диффузии обеспечивается постоянный приток активного вещества. Пассивная диффузия вещества всегда направлена в сторону меньшей концентрации вещества - по градиенту концентра­ции из области с большей концентрацией в область с мень­шей концентрацией.

Лекарственное средство задерживается на поверхности в морщинках и складках и через набухающие корнеоциты поступает в жизнеспособные слои кожи. Корнеоциты -микроскопические чешуйки на поверхности кожи, которые выполняют барьерную функцию. Когда активные вещества достигают дермы, они могут свободно диффундировать в капилляры подкожной области. Часть активного вещества поступает в подкожную жировую ткань, которая также ис­полняет функции депо препарата, а затем в капилляры под­кожной области. В случае трансдермального применения удается избежать выраженного метаболизма в кишечнике и в печени при первом прохождении через нее. Таким обра­зом, трансдермальное нанесение геля с эстрадиолом на кожу обеспечивает постепенное проградиентное поступление ак­тивного вещества в кровоток, способствуя поддержанию от­носительно постоянной концентрации, без сильно выражен­ных пиков [13].

Колебания относительных концентраций метаболитов и исходного стероидного соединения в кровотоке зависят от пути введения: гораздо большие концентрации эстрона в плазме определяются после перорального приема эстрадиола по сравнению с его трансдермальным применением. Более физиологичное соотношение эстрадиола и эстрона наблюдается при трансдермальном применении, так как при этом более точно воспроизводится ситуация, характерная для яичникового цикла.

Фармакокинетические и фармакодинамические параме­тры - важнейшие критерии, определяющие эффективность терапии эстрогенами; конечно, она сопоставима при перо­ральном и трансдермальном путях введения, но для полу­чения эквивалентного терапевтического эффекта требуются разные дозы. Основное же отличие заключается в фармако-кинетическом профиле.

В результате эффекта первого прохождения через пе­чень пероральные эстрогены индуцируют чрезмерный подъ­ем эстрона, значительно выше уровня, наблюдаемого у жен­щин. Трансдермальный путь введения обеспечивает уровень эстрадиола в плазме и уровни его конъюгатов в моче, харак­терные для ранней фолликулярной фазы у женщин. Соот­ношение эстрадиол/эстрон при трансдермальном пути вве­дения также максимально приближено к физиологическому значению у женщин [15].

Изучение фармакокинетических параметров прово­дилось с разными препаратами эстрогенового ряда, до­ступными в форме пластыря, геля, таблеток, в том числе и с препаратами Дивигель (гелевая форма 17β-эстрадиола) и Прогинова (таблетированная форма эстрадиола валерата). Абсорбция 1 г Дивигеля (1 мг Е₂) была сопоставима с одной таблеткой Прогиновы (2 мг Е₂), как при однократ­ном приеме, так и при курсовом применении. Сравнение фармакокинетических параметров при однократном разо­вом приеме показало, что при трансдермальном применении уровень максимальной концентрации эстрадиола в плазме крови статистически достоверно ниже, чем при пероральном (соответственно 129 и 220 пмоль/л), максимальная концен­трация при трансдермальном применении достигалась более медленно (соответственно 7,9 и 6,1 ч). Однако, в исследо­вании было установлено, что пероральный прием привел к повышению уровня эстрона в плазме крови в несколько раз, в то время как при трансдермальном применении уро­вень эстрона практически не изменился [12, 15].

Известно, что высокий уровень эстрона является одним из факторов, повышающих риск заболевания раком груди и матки, к тому же действие эстрона обусловливает повыше­ние веса у женщин, склонных к полноте, в результате замед­ления метаболических процессов.

Исследование фармакокинетических параметров в со­стоянии равновесной концентрации на фоне курсового ис­пользования трансдермальной и пероральной форм прак­тически не выявило различий в фармакокинетических па­раметрах: время достижения максимальной концентрации эстрадиолом при трансдермальном применении было даже несколько короче, чем при пероральном приеме, и значения максимальных концентраций практически не отличались (339 и 364 пмоль/л) [12, 16].

Равновесная концентрация (концентрация перед приме­нением следующей дозы) при трансдермальном применении более высокая, чем при пероральном приеме. Кроме того, не­смотря на то, что максимальная концентрация эстрадиола при пероральном приеме превышала концентрацию при транс-дермальном приеме, через 24 часа концентрации эстрадиола в плазме крови были сравнимы. Таким образом, при трансдер­мальном способе применения женщина меньше подвержена риску значимого колебания эстрадиола в плазме крови. Ре­зультаты исследования представлены в табл. 2.

После приема внутрь 2 мг 17β-эстрадиола в сутки его концентрация в плазме крови колеблется на уровне между 80 и 150 пг/мл в течение нескольких часов и снижается до 40-50 пг/мл через 24 ч. На фоне перорального применения эстрадиола соотношение эстрон/эстрадиол у женщин в пост­менопаузе увеличивается приблизительно c 2:1 до 4:1 [2].

Сравнивая две лекарственные формы эстрадиола, необ­ходимо отметить, что эстрадиол является веществом не очень устойчивым и в системном кровотоке довольно быстро рас­падается на метаболиты. Поэтому в ряде случаев, когда ис­пользуется пероральная форма приема эстрадиола, наблю­дается фармакодинамический эффект не самого эстрадиола, а его метаболитов, при этом он значительно ниже. При пероральном приеме все активное вещество одномоментно поступает в организм, растворяется в желудочно-кишеч­ном тракте, попадает в системный кровоток и распадается на эстрон, эстриол, катехолэстрогены и другие метаболи­ты, эффект которых мы и наблюдаем. При трансдермальном применении только некоторая часть лекарственного средства сразу проходит через кожный барьер и поступает в кровоток. Часть лекарственного средства задерживается на коже, часть депонируется в подкожно-жировой клетчатке и поступает в кровоток через какой-то промежуток времени. Таким образом, создаются условия для постепенного проградиентного поступления эстрадиола в системный кровоток, где уже определенная часть активного вещества распалась на метаболиты. Из вновь поступившей порции в системный кровоток попадает эстрадиол, что и обеспечивает фармако-динамический эффект самого эстрадиола. Как при оральном, так и при трансдермальном применении возможны значи­тельные межиндивидуальные колебания (коэффициент от­клонений до 40-45%).

Согласно инструкции по медицинскому применению, абсолютная биодоступность трансдермального эстрогена в виде геля составляет 82% (Дивигель), абсолютная биодо­ступность перорального эстрогена - 3% (Прогинова) [19]. Биодоступность лекарственного средства - это количество достигшего плазмы крови неизмененного лекарственного вещества по отношению к исходной дозе. При энтеральном введении (перорально) биодоступность всегда меньше, чем при парентеральном (трансдермально) в связи с потерями при всасывании. За биодоступность, равную 100%, при­нимают поступление вещества в системный кровоток при внутривенном введении. Различают абсолютную и относи­тельную биодоступность. Абсолютная биодоступность - это количество вещества, поступившего в системный кровоток при внесосудистом введении, по отношению в количеству, поступившему при внутривенном введении (100%). Относи­тельная биодоступность определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества из исследуемого пре­парата и из препарата сравнения при одном и том же пути введения и/или выпуске в одинаковой лекарственной фор­ме. Относительная биодоступность препаратов, имеющих разные формы выпуска и разные пути введения, не может быть определена, соответственно и доза лекарственного препарата при одном пути введения относительно другого рассчитана быть не может. В данной ситуации эквивалент­ность доз устанавливается путем сопоставления доз и полу­ченных при их применении эффектов (изучения терапевти­ческой эквивалентности). Результаты фармакокинетических исследований показывают, что при трансдермальном при­менении эстрогенов постепенное поступление активного вещества обеспечивает присутствие в крови и фармакодинамические эффекты самого эстрадиола, а не его метаболи­тов (коэффициент эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне физиологического). Кроме того, постепенное поступление активного вещества предохраняет от выраженных пиков ак­тивного вещества и гарантирует поддержание более равно­мерного уровня в крови в течение суток (отсутствие ярко выраженного эстрогенного пика).

Проведенные клинические сравнительные исследо­вания трансдермальной формы 1 г 17β-эстрадиола в виде геля (Дивигель) и 2 мг (1 таблетка) эстрадиола валерата в сопоставимых группах пациенток продемонстрировали их фармакотерапевтическую эквивалентность у женщин с эстроген-дефицитами состояниями [20]. В связи с этим при переходе с одной лекарственной формы на другую рекомен­дуется соотносить 1 г геля 17β-эстрадиола трансдермально с 1 таблеткой (2 мг) эстрадиола валерата [6, 9].

Оральный путь введения эстрогенов приводит к нефизио­логическому повышению паттерна некоторых белков, напри­мер секс-гормон-связывающего глобулина. Трансдермальное введение не приводит к изменению белкового обмена. По­вышение в плазме содержания ренина при пероральном при­еме может привести к развитию артериальной гипертензии. В ряде работ продемонстрировано, что повышение ренина в плазме крови при оральном приеме эстрогенов носит дозозависимый характер. Трансдермальный путь введения не влияет на уровень ренина плазмы и способствует поддержа­нию артериального давления на физиологическом уровне. Последние исследования демонстрируют, что применение оральных эстрогенов приводит к увеличению синтеза ангиотензиногена (субстрата ренина) в печени в 1,5-3 раза [1, 7, 11].

Эстрогены могут оказывать как положительные, так и отрицательные эффекты на сердечно-сосудистую систему. C одной стороны, потенциально они положительно влияют на липиды: снижают уровень липопротеинов низкой плотно­сти (ЛПНП), увеличивают уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), обладают вазодилатацией посредством оксида азота и предотвращают атеросклеротическое по­вреждение сосудов. С другой стороны, эстрогены повышают уровни триглицеридов и С-реактивного белка (СРБ).

Кроме этого, эстрогены обладают многими протромботическими эффектами: увеличивают уровень протромбина и уменьшают уровень антитромбина III, способствуя повы­шению риска венозных тромбоэмболий [1, 5, 11].

Как правило, вышеперечисленные свойства эстрадиола обусловлены эффектом первого прохождения через печень при пероральном применении и отсутствуют при трансдермальном применении.

В сравнительном исследовании трансдермальной и пероральной заместительной гормональной терапии (27 018 женщин в каждой группе) при трансдермальном введении эстрогенов венозная тромбоэмболия была зареги­стрирована у 115 пациенток, а при пероральном введении -у 164 пациенток. Таким образом, при трансдермальном при­менении эстрогенов риск венозной тромбоэмболии был сни­жен в среднем на 27% по сравнению с пероральной формой [3, 14, 18].

Взаимосвязи между дозировками, составом и формами применения ЗГТ и риском сердечно-сосудистых нежелатель­ных явлений были проанализированы в крупномасштабном исследовании "Инициатива во имя здоровья женщины" (Women's Health Initiative): 93 676 женщин в возрасте от 50 до 79 лет наблюдали в течение 10 лет. Трансдермальный эстрадиол был связан с более низким риском возникновения ишемической болезни сердца по сравнению с пероральным приемом эстрогенов [1, 5].

Безопасность применения - не менее важный вопрос при выборе лекарственного препарата. Немногие лекарственные средства являются абсолютными тератогенами. На практике врач чаще сталкивается не с тератогенными, а с эмбриотоксическими эффектами. Для того, чтобы эти эффекты реали­зовались, необходимо, чтобы совпало несколько факторов: свойства самого активного вещества (его повреждающая способность), соматический статус матери, по поводу кото­рого применяется лекарственная терапия, чувствительность эмбриона (генетические особенности).

В ряде случаев противопоказания к применению лекар­ственного средства во время беременности определяются не наличием тератогенного эффекта, а отсутствием сведений о влиянии на плод во время беременности. Однако, насту­пление беременности на фоне приема эстрогенов возможно. В случае наступления беременности на фоне приема низко-дозируемых одно- и многофазных препаратов, применяемых для лечения эстрогендефицитных состояний, нет оснований ни для прерывания беременности, ни для проведения инвазивной диагностики. При наступлении беременности на фоне приема высокодозированных препаратов также нет показаний к прерыванию беременности из-за риска тера-тогенности. В этой ситуации можно использовать дополни­тельные методы диагностики состояния плода и течения бе­ременности [4].

На сегодняшний день настроженность по этому пово­ду обусловлена историей применения диэтилстильбестрол (ДЭС) - синтетического нестероидного препарата с эстрогенной активностью, в результате которого возникали урод­ства у потомства. ДЭС впервые был получен в 1938 г. Будучи в 3 раза активнее, чем природный эстроген эстрадиол, ДЭС растворялся в воде и оказывал действие при пероральном использовании, тогда как природный гормон надо было вводить внутримышечно. По результатам исследований ДЭС оказался и неэффективным, и небезопасным. ДЭС относится к аналогам эстрогенов нестероидной структуры, не имеющих ничего общего с биоидентичными эстрогенами, используе­мыми в настоящее время.

Заключение

Трансдермальное применение эстрогена обеспечивает постепенное проградиентное поступление в кровоток и его более постоянную концентрацию в крови, т.е. оно более физиологично, чем прием внутрь. При пероральном приме­нении эстрогена имеет место эффект первичного прохожде­ния через печень, при трансдермальном - эффект первого прохождения через печень отсутствует, что и обусловлива­ет в ряде случаев его более высокую безопасность. Важно отметить, что концентрация метаболитаэстрона, который и обуславливает ряд побочных эффектов, ниже при исполь­зовании трансдермальной формы эстрогенов. Несмотря на отличия в процессах всасывания, распределения и выведе­ния между пероральной и трансдермальной формой эстроге­нов, дозы 17β-эстрадиола 1 мг геля и 2 мг (1 драже) эстрадиола валерата можно считать эквивалентными с точки зрения эффективности, что и было доказано в ряде сравнительных клинических исследований. Несмотря на равную эффектив­ность этих доз, нежелательные явления будут преобладать при использовании пероральной формы. Необходимо отме­тить, что тератогенные эффекты, возникшие после использо­вания ДЭС, не должны экстраполироваться на используемые в настоящее время препараты эстрогенов.

В заключение хотелось бы отметить, что риски от про­ведения гормональной терапии эстрогенами могут быть сведены к минимуму при правильном выборе дозы и пути введения (лекарственной формы) при эстроген-дефицитных состояниях.

ЛИТЕРАТУРА

1. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Лиманова О.А. и др. Молекулярно-фармакологические механизмы стимуляции гипер­коагуляции препаратами пероральных и трансдермальных эстрогенов // Гинекология. 2014. Т. 16, № 2. С. 22-28.

2. Зайдиева Я.З. Заместительная гормонотерапия. Фармакология и клиническое применение. М., 2001. С. 48.

3. Шефер К., Шпильманн Х., Феттер К. Лекарственная терапия в пе­риод беременности и лактации. М., 2010. С. 768.

4. Сметник В.П. Сердечно-сосудистая система в климактерии // Ме­дицина климактерия : руководство / под ред. В.П. Сметник. Ярославль, 2006. С. 438-569.

5. Юренева С.В. Оптимизация рисков МГТ: монотерапия трансдермальными эстрогенами или в комбинации с микронизированным прогестероном. преимущества в отношении венозной тромбоэмболии и рака молочной железы // Акуш. и гин. 2015. № 5. С. 19-25.

6. Archer D.F., Pickar J.H., MacAllister D.C., Warren M.P. Transdermal estradiol gel for the treatment of symptomatic postmenopausal women // Menopause. 2012. Vol. 19, N 6. P. 622-629.

7. Baird D.T., Glasier A.F. Hormonal contraception // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 328. P. 1543-1549.

8. Ginsburg E.S., Gao X., Shea B.F., Barbieri R.L. Half-life of estradiol in postmenopausal women // Gynecol. Obstet. Invest. 1998. Vol. 45. P. 45-48.

9. Hedrick R.E., Ackerman R.T., Koltun W.D., Halvorsen M.B. et al. Тransdermal estradiol gel 0.1% for the treatment of vasomotor symptoms in postmenopausal women // Menopause. 2009. Vol. 16, N 1. P. 132-140.

10. Hirvonen E., Cacciatore B., Wahlstrom T., Rita H., Wilen-Rosenqvist G. Effects of transdermal oestrogen therapy in postmenopausal women: a comparative study of an oestradiol gel and an oestradiol delivering patch // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997. Vol. 104, suppl. P. 26-31.

11. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women // JAMA. 1998. Vol. 280. P. 605-613.

12. Jarvinen A., Nykanen S., Paasiniemi L. Absorption and bioavailability of oestradiol from a gel, a patch and a tablet // Maturitas. 1999. Vol. 32, N 2. P. 103-113.

13. Monika B., Amit R., Sanjib B., Alisha B. et al. Transdermal drug delivery system with formulation and evaluation aspects: overview // Res. J. Pharm. Technol. 2012. Vol. 5, N 9. P. 1168-1176.

14. Ouyang P., Michos E.D., Karas R.H. Заместительная гормональная терапия и сердечно-сосудистая система: уроки и вопросы, требующие ответов // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. Vol. 47, N 9. P. 1741-1753.

15. Powers M.S., Schenkel L., Darley P.E., Good W.R. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of transdermal dosage forms of 17 beta-estradiol: comparison with conventional oral estrogens used for hormone replacement // Am. J. Obstet. Gynecol. 1985. Vol. 152, N 8. P. 1099-1106.

16. Summary of Product Characteristics last updated on medicines. ie. Divigel 0.1% Gel 13/06/2014. URL: http://www.medicines.ie/medicine/4716/SPC/Divigel+0.1++Gel/

17. Santen R.J., Kagan R., Altomare C.J., Komm B. et al. Current and evolving approaches to individualizing estrogen receptor-based therapy for menopausal women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99, N 3. P. 733-747.

18. Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/ progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women: The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial // JAMA. 1995. Vol. 273. P. 199-208.

19. Регистр лекарственных средств РФ, 2015. URL: www.rlsnet.ru

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)