Преждевременные роды - основная проблема перинатологии в РФ и в мире. По данным исследования "Born Too Soon" ("Рожденные слишком рано"), проведенного в 2012 г. при участии почти 50 организаций (включая Глобальный альянс по предотвращению преждевременных родов - GAPPS), как минимум каждый десятый ребенок (11,1%) рождается раньше положенного срока [1-3].
Для России актуальность этого вопроса существенно возросла в связи с переходом с января 2012 г. на новые медицинские критерии рождения в соответствии с критериями ВОЗ и приказом Минздравсоцразвития РФ № 1687 от 27.12.2011 г.
Ответ на вопрос, почему преждевременным родам и поиску возможностей для профилактики и снижения их количества уделяется столь значительное внимание на государственном уровне, очевиден.
Преждевременные роды являются основной причиной перинатальной смертности и заболеваемости, на которую приходится 75-80% случаев смерти новорожденных, причем около 40% этих случаев смерти происходит при родах <32 нед. У детей, рожденных недоношенными, вероятность умереть в течение неонатального периода более чем в 40 раз выше, чем у доношенных новорожденных. Несмотря на то, что самый высокий риск приходится на детей, рожденных на более раннем гестационном сроке, повышенная смертность сохраняется даже у младенцев, рожденных между 32 и 36 нед беременности. У выживших детей преждевременные роды приводят к целому ряду неблагоприятных неонатальных исходов, включая хронические заболевания легких, тяжелую травму головного мозга, ретинопатию недоношенных, некротический энтероколит и неонатальный сепсис.
В последующем недоношенные дети находятся в группе повышенного риска моторных и сенсорных нарушений, трудностей в обучении и поведенческих проблем ( нельзя не процитировать академика В.Н. Серова: "Преждевременные роды - это всегда рождение больной матерью больного ребенка").
Несмотря на то что совершенствование неонатальных служб привело к повышению выживаемости даже глубоко недоношенных детей, основное влияние на сопутствующую смертность и заболеваемость может быть достигнуто только путем раннего выявления женщин с высоким риском преждевременных родов и эффективной стратегией по профилактике этого осложнения.
Традиционно антенатальный скрининг ранних самопроизвольных преждевременных родов основан на анализе материнских характеристик, таких как возраст, раса, курение, а главное - факте преждевременных родов в анамнезе. Тем не менее, система оценки риска с учетом этих факторов, как было показано, имеет низкий уровень выявления и высокую частоту ложноположительных результатов.
Несмотря на подготовку к новым реалиям - преждевременные роды с 2012 г. исчисляются с 22 нед беременности - ни одно учреждение не озаботилось возможностью определения фетального фибронектина (FFN) как наиболее эффективного и информативного метода прогнозирования ПР. В 2013 г., судя по отсутствию этого метода исследования в перечне утвержденных в РФ, изменения вряд ли произойдут. Тем ценнее оказались последние данные о цервикометрии, якобы не уступающей по результативности прогноза исследования на FFN.
Трансвагинальное ультразвуковое измерение длины шейки матки в сроке 20-24 нед беременности, которому в Великобритании было подвергнуто почти 40 000 женщин, показало, что частота выявления женщин с высоким риском преждевременных родов при измерении длины шейки матки составила 55% по сравнению с 38% при анализе материнских факторов. При использовании комбинации данных диагностических методик этот показатель достиг 69%. Однако 96-99% точности, сообщенных для FFN, этот метод не достигает.
Профилактика преждевременных родов
Преждевременные роды могут быть вызваны множеством факторов, включая инфекции, сосудистые поражения, перерастяжение матки, нарушение механизмов аллогенного распознавания, стресс и другие патологические процессы (рис. 1). Известно, что для нормального развития беременности необходима повышенная активность эндогенного прогестерона, которая может напрямую способствовать снижению риска преждевременных родов за счет эндокринных и противовоспалительных механизмов. Кроме того, показано, что резкое падение уровня эндогенного прогестерона сопровождается началом родов. Это привело к многочисленным исследованиям по оценке эффективности экзогенного прогестерона для профилактики преждевременных родов.
Существует целый ряд признанных факторов риска самопроизвольных преждевременных родов, в том числе преждевременные роды в анамнезе, короткая шейка матки по УЗИ во II триместре беременности и высокая концентрация фетального фибронектина в вагинальном/цервикальном секрете. Длина шейки матки, по данным УЗИ, является мощным и информативным прогностическим маркером преждевременных родов, более значимым, чем наличие преждевременных родов в анамнезе [4-5].
В недавно проведенном исследовании женщинам с высоким риском преждевременных родов (укороченная шейка матки по данным трансвагинального УЗИ в сроке 20-25 нед беременности) назначали вагинальный прогестерон (Утрожестан® в дозе 200 мг на ночь ежедневно) или плацебо [6]. Это было многоцентровое исследование, в котором авторы проводили ультразвуковой скрининг для выявления пациенток с длиной шейки матки, равной 15 мм и менее. 413 женщин с укороченной шейкой затем были рандомизированы на две группы, одна из них получала микронизированный прогестерон на ночь, а другая - плацебо. Авторы продемонстрировали снижение частоты преждевременных родов на 44% у женщин с короткой шейкой матки в группе Утрожестана® по сравнению с группой плацебо.
)
Обнадеживающие результаты III фазы проспективного рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого, многоцентрового, международного исследования в параллельных группах, проведенного в 2011 г., подтверждают роль прогестерона в профилактике преждевременных родов [7]. Результаты показали, что у женщин с короткой шейкой матки, по данным трансвагинального УЗИ в сроке 19-24 нед гестации, которые получали Крайнон® - 8% вагинальный гель прогестерона, наблюдалось снижение частоты преждевременных родов до 33 нед на 45%. Более того, перинатальные исходы недоношенных детей были лучше по сравнению с плацебо [6].
Похожие результаты были получены и при вторичном анализе рандомизированного клинического исследования эффективности вагинального прогестерона у женщин с преждевременными родами в анамнезе, у которых измеряли длину шейки матки [8]. К сожалению, при этом не было продемонстрировано статистически значимое снижение клинических последствий преждевременных родов (перинатальной смертности или заболеваемости, связанной с недоношенностью), так как исследование не было разработано с достаточной мощностью для анализа этих конечных точек.
В последнее время появляется все больше доказательств того, что дотация прогестерона снижает частоту самопроизвольных преждевременных родов у женщин группы высокого риска с данной патологией в анамнезе. В 2 ранних исследованиях сравнивали ежедневное применение вагинальных суппозиториев с прогестероном (по 100 мг) или плацебо в сроке 24-34 нед гестации и еженедельные внутримышечные инъекции 17-гидроксипрогестерона (250 мг) или плацебо, начиная с 16-20 нед беременности и до 36-й нед гестации. Оба исследования показали, что оба способа дотации прогестерона значимо снижают риск преждевременных родов у женщин с высоким риском, и это было подтверждено последующим метаанализом [9]. Еще одно исследование по оценке эффективности профилактического введения вагинального прогестерона в группах высокого риска показало статистически значимые различия по частоте преждевременных родов между группами плацебо и прогестерона (45,7% против 25% соответственно) [10].
В этом исследовании в группе плацебо в сроке до 37 нед рожало больше женщин (57,2%), чем в группе прогестерона (40%). Однако не было выявлено значимых различий в показателях по неонатальной смертности между группами плацебо и прогестерона. Важно отметить, что, согласно последним рекомендациям комитета Американского колледжа акушеров и гинекологов (ACOG), всем женщинам со спонтанными преждевременными родами в анамнезе для профилактики рецидива необходимо добавлять препараты прогестерона [11].
Появляется все больше доказательств того, что дотация прогестерона снижает частоту самопроизвольных преждевременных родов у женщин группы высокого риска, в частности с преждевременными родами в анамнезе.
В целом, имеющиеся данные четко подтверждают роль прогестерона в профилактике преждевременных родов.
Может ли прогестерон улучшить неонатальные исходы?
Результаты прошедших исследований обнадеживают в отношении улучшения неонатальных исходов при применении прогестерона в качестве профилактики преждевременных родов у пациенток группы риска, но научные изыскания продолжаются и в данный момент. Примером этого является независимое исследование OPPTIMUM с участием 1200 пациенток, которое, как ожидается, позволит ответить на ряд ключевых вопросов [12]. Исследование OPPTIMUM является многоцентровым рандомизированным контролируемым исследованием по оценке положительного влияния профилактического введения вагинального натурального прогестерона (Утрожестана®) в дозе 200 мг ежедневно на частоту преждевременных родов в сроке 22-34 нед беременности. В дополнение к первичной оценке акушерских исходов, таких как продолжительность беременности и частота преждевременных родов, в исследовании оцениваются неонатальные исходы (смертность, тяжелые осложнения, когнитивные и нейросенсорные показатели развития детей в течение первых 2 лет жизни, в зависимости от использования/неиспользования прогестерона в разные сроки беременности). В исследовании согласились участвовать 30 центров в Великобритании с общим числом родов 140 000 в год. Набор пациенток закончился в конце 2011 г., а неонатальное наблюдение будет продолжаться до февраля 2013 г.
)
Современная тактика по профилактике преждевременных родов
Помимо чрезвычайно важной оценки влияния на преждевременные роды и неонатальные исходы, исследование OPPTIMUM направлено на изучение того, насколько профилактика прогестероном у женщин с высоким риском преждевременных родов эффективна с экономической точки зрения. Недавно проведенное исследование по экономической эффективности показало, что универсальный ультразвуковой скрининг длины шейки матки и лечение вагинальным прогестероном является самой экономически выгодной стратегией при лечении преждевременных родов [13]. В другом исследовании сравнивалась эффективность затрат при двух разных стратегиях: отсутствие рутинного скрининга длины шейки матки и однократное рутинное трансвагинальное измерение длины шейки матки в 18-24 недель беременности с последующим назначением вагинального прогестерона при длине шейки матки <15 мм [14]. Это исследование также показало, что рутинный скрининг длины шейки матки и использование вагинального прогестерона оказались лучшей стратегией, чем стандартный подход.
Прогестерон для профилактики преждевременных родов: что это значит?
В целом, имеющиеся данные однозначно свидетельствуют о том, что прогестерон играет важную роль в профилактике преждевременных родов. Эта точка зрения подтверждается результатами недавнего метаанализа, проведенного коллективом авторов во главе с Роберто Ромеро, который предоставил убедительные доказательства пользы от использования вагинального прогестерона для профилактики преждевременных родов и неонатальной заболеваемости/смертности у женщин с укороченной шейкой матки по данным УЗИ (рис. 2) [15]. Вагинальный прогестерон эффективен как при наличии, так и при отсутствии преждевременных родов в анамнезе и укороченной шейке матки. Важно отметить, что проведенный анализ показал отсутствие какого-либо очевидного риска.
Литература
1. Blencowe H. et al. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications // Lancet. - 2012. - Vol. 379. - P. 2162-2172.
2. Dodd J.M. et al. The role of progesterone in prevention of preterm birth // Int. J. Womens Health. - 2009. - Vol. 1. - P. 73-84.
3. Mohangoo A.D. et al. Gestational Age Patterns of Fetal and Neonatal Mortality in Europe: Results from the Euro-Peristat Project // PLoS One. - 2011. - Vol. 6(11). - P. e24727.
4. Hassan S.S. et al. Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with asonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2011. - Jul. - Vol. 38(1). - P. 18-31.
5. Behrman R.E. et al. Preterm Birth: Causes, Consequences, and Prevention, Nat Inst Med, 2007.
6. Fonseca E.B. et al. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 462-469.
7. Hassan S.S. et al. Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with asonographic short cervix: a multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 38. - P. 18-31.
8. DeFranco E.A. et al. Vaginal progesterone is associated with a decrease in risk for early preterm birth and improved neonatal outcome in women with a short cervix: a secondary analysis from a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 30. - P. 697-705.
9. Errol R. Norwitz, Aaron B. Caughey. Progesterone Supplementation and the Prevention of Preterm Birth // Rev. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 4(2). - P. 60-72.
10. Cetingoz E., Cam C., Sakalli M. et al. Progesterone effects on preterm birth in high-risk pregnancies: a randomized placebo-controlled trial // Arch. Gynecol. Obstet. - 2011. - Vol. 283. - P. 423-429.
11. ACOG Committee Opinion number 419 October 2008 (replaces no. 291, November 2003). Use of progesterone to reduce preterm birth // Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 112. - P. 963-965.
12. www.opptimum.org.uk
13. Cahill A.G. et al. Universal Cervical Length Screening and Treatment with Vaginal Progesterone to Prevent Preterm Birth: A Decision and Economic Analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 202(6). - P. 548.e1-548.e8.
14. Werner E.F., Han C.S., Pettker C.M. et al. Universal cervical length screening to prevent preterm birth: a cost-effectiveness analysis // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 38. - P. 32-37.
15. Romero R., Nicolaides K., Conde-Agudelo A. et al. Vaginal progesterone in women with an asymptomaticsonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 206. - P. 124.e1-19.