Системная красная волчанка (СКВ) - аутоиммунное системное заболевание соединительной ткани, характеризующееся образованием множества антител к собственным клеткам и их компонентам. Это заболевание развивается на основе генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных процессов, характеризуется потерей иммунной толерантности к собственным антигенам и персистентной продукцией патогенных аутоантител [1-3].
У женщин СКВ развивается чаще, чем у мужчин. Половые различия в частоте и тяжести аутоиммунных заболеваний объясняются влиянием женских половых гормонов на иммунную систему. Особенно важную роль при этом играют эстрогены и пролактин, оказывающие значительное модулирующее влияние на иммунный ответ [4, 5].
Поскольку СКВ возникает у женщин преимущественно репродуктивного возраста (более 70% пациенток заболевают в возрасте 14-40 лет), актуальными являются вопросы, касающиеся: развития этой патологии в период беременности; влияния беременности на активность СКВ; влияния СКВ на течение гестационного процесса и исходы беременности, на развитие плода и новорожденного [6, 7].
Обострение СКВ во время беременности выявляется в 46-70% случаев. Важным моментом является степень ак- тивности заболевания к моменту зачатия. Так, чем выше степень активности СКВ и чем короче период ремиссии основного заболевания к моменту наступления беременности, тем хуже ее исход [8, 9].
Обострение СКВ во время беременности не всегда легко распознается, поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг состояния женщины и плода на протяжении всего периода гестации.
Обострение СКВ во время беременности обычно лечат низкодозовым преднизолоном, гидроксихлорохином, пульсовым внутривенным введением метилпреднизолона ацепоната и азатиоприном. Применение высоких доз преднизолона и циклофосфамида ассоциируется со значительными осложнениями беременности и плохими акушерскими исходами [10]. Нефрит в анамнезе или активация СКВ в течение 6 мес перед зачатием - факторы риска плохого исхода для плода. Беременность рекомендуется отложить до тех пор, пока не будет достигнута 6-месячная ремиссия [11].
В последнее время, в связи с улучшением клинических исходов, беременность у женщин с СКВ встречается все чаще. Но несмотря на то, что беременность у женщин с СКВ относится к факторам высокого риска развития различных осложнений, в большинстве случаев дети рождаются живыми. Хотя эпидемиологические данные свидетельствуют об улучшении прогноза беременности у женщин с СКВ, остается повышенным риск развития таких осложнений беременности, как: невынашивание, мертворождение, преэклампсия и задержка внутриутробного роста плода [12]. Уровни заболеваемости и смертности матери и плода увеличены по сравнению с общей популяцией. По-видимому, вклад в это вносят отклонения в ходе иммунной адаптации организма к беременности. Предикторами плохого исхода служат активация у матери СКВ, нарушения функции почек, наличие специфических аутоантител и повреждений органов. Терапевтические воздействия ограничиваются во время беременности, так как на весах колеблются польза для матери и риск для плода. Необходимо проводить профилактику невынашивания беременности и преждевременных родов, а также сердечной блокады у плода [13].
Присущие СКВ иммунопатологические механизмы, нарушения эстрогенового метаболизма, коагулопатий, тромбоцитопатий, различные висцериты приводят к высокой частоте развития у беременных спонтанных абортов, мертворождений, миокардитов, преэклампсии, почечной недостаточности; увеличивают риск преждевременных родов, аномалий родовой деятельности, кровотечений при родах и в раннем послеродовом периоде. По данным I. Iozza и соавт., частота осложнений у беременных с СКВ составляет 50-60%, частота потерь беременностей увеличивается в 4,8 раза, а частота преждевременных родов - в 6,8 раза.
Наиболее грозные осложнения встречаются в 10% случаев.
Материнская смертность составляет 2-3% [14]. Кроме того, отмечается высокая частота осложнений раннего неонатального периода, таких как: гипотрофия, неонатальная волчанка. Также довольно высок уровень перинатальной смертности. У матерей с СКВ чаще имеются показания к кесареву сечению, выше риск гемотрансфузии, развития послеродовых кровотечений. У них чаще рождаются недоношенные дети, дети с низкой массой тела и с врожденной сердечной блокадой [12].
Опубликованные данные недостаточно полно характеризуют состояние беременных с этим мультисистемным аутоиммунным заболеванием, особенности течения беременности и зависимость клинических проявлений заболевания и осложнений беременности от активности разных компонентов иммунной системы. До настоящего времени остаются дискутабельными многие вопросы, касающиеся оптимального ведения беременности у женщин, страдающих СКВ, в том числе по поводу лечения основного заболевания.
Цель настоящего исследования - выявить особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с СКВ.
Материал и методы
В проспективном исследовании приняли участие беременные женщины с СКВ (n=49) и женщины группы сравнения (без СКВ, других аутоиммунных и тяжелых экстрагенитальных патологий), которые находились под наблюдением в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова (2011-2013 гг.), в возрасте от 20 до 39 лет, родоразрешенные самопроизвольно или путем проведения операции кесарева сечения, на сроке гестации 24 нед и более.
Критериями включения служили СКВ I-III степени активности и беременность. Результаты иммунологического обследования сравнивались с показателями 14 женщин с физиологическим течением беременности.
Проводили общеклиническое и иммунологическое обследование, изучали анамнестические данные женщин, особенности течения основного заболевания, течения беременности, родов, послеродового периода у женщин и раннего неонатального периода новорожденных.
Для оценки иммунного статуса беременных проводили фенотипирование лимфоцитов периферической крови методом проточной цитометрии с использованием флюоресцентно меченных моноклональных антител фирмы Beckman Coulter (США) к CD45, CD3, CD16, CD56, CD4, CD8, CD5, CD19, HLA-DR, CD25, CD127-маркерам. Определяли характерные для СКВ антиядерные аутоантитела - антинуклеарный фактор (АНФ), антитела к нативной ДНК (нДНК), к экстрагируемым ядерным антигенам Sm, Ro/SS-A, La/SS-B непрямым иммунофлюоресцентным и иммуноферментным методами, а также содержание иммуноглобулинов классов М, А и G в сыворотке крови турбидиметрическим методом.
Статистическую обработку данных производили по общепринятым методам вариационной статистики с использованием пакетов статистического анализа для Microsoft Office Excel 2007, MedCalc для Windows 7, а также статистического пакета Statistica for Windows 8.0. Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. Значимость наблюдаемых отклонений средних значений измеренных параметров оценивали с помощью t-критерия Стьюдента с разными дисперсиями для средних значений.
Результаты и обсуждение
Все пациентки, включенные в исследование, были сопоставимы по возрасту: средний возраст женщин с СКВ составил 28,2±3,1 года, в группе сравнения - 29,5±3,3 года.
Средняя длительность течения СКВ - 9,6±4,4 года, длительность ремиссии СКВ до наступления беременности - 2,7±2,0 года. Женщины исследуемой группы различались по степени активности СКВ: у 38 (77,6%) женщин была I степень, у 9 (18,4%) - II, еще у 2 (4,1%) - III. Таким образом, у большинства женщин на момент наступления беременности была I степень активности СКВ.
Обострения СКВ на протяжении беременности имели место в 53% случаев. Причем у 10 (20,4%) женщин - в I триместре беременности, у 10 (20,4%) - во II триместре, у 6 (12,2%) - в III триместре. Активация заболевания потребовала либо увеличения доз базисных препаратов, либо проведения "пульс-терапии" высокими дозами препаратов базисной терапии.
Авторы проанализировали частоту развития поражений органов, а также иммунологических и гематологических изменений при СКВ на протяжении всего периода наблюдения (табл. 1).
)
Важно отметить отсутствие изолированных органных поражений. Всегда отмечалось сочетание патологии тех или иных органов с иммунологическими или гематологическими изменениями. Наиболее часто выявлялось поражение суставов, сосудов и почек (по 24,5%).
У 11 (22,4%) женщин основное заболевание сочеталось с антифосфолипидным синдромом. У 10 (20,4%) женщин выявлен люпус-нефрит.
Иммунологические и гематологические изменения у беременных с СКВ (выявление АНФ, антител к нДНК, Sm, Ro/SS-A или La/SS-B, ревматоидному фактору (РФ), С-реактивному белку (СРБ), снижение С3-, С4-компонентов комплемента, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения) выявлены у 16 (32,6%) беременных. Превышающие нормативные показатели уровни аутоантител к нДНК (нативной ДНК) во время беременности были определены у 17 (55%) женщин, АНФ - у 29 (59,2%), Sm - у 13 (25,5%), Ro/SS-A - у 15 (30,6%), La/SS-B - у 5 (10,2%). Снижение С3-, С4-компонентов комплемента выявлено у 10 (20,4%) женщин.
Всем женщинам с СКВ, находившимся под наблюдением, на протяжении всего периода беременности проводилась терапия основного заболевания. Большинство из них [38 (75,6%)] находились на комбинированной двухкомпонентной терапии (глюкокортикостероиды + плаквенил), 2 (4,1%) - на трехкомпонентной (глюкокортикостероиды + плаквенил + азатиоприн). Глюкокортикостероиды без применения цитостатиков получали 9 (18,4%) женщин.
Отягощенная наследственность по заболеваниям соединительной ткани (ревматоидный артрит, склеродермия) была выявлена только у женщин основной группы (6, или 12,2%, пациенток). Отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям в основной группе составила 49%, в группе сравнения - 11,4%, а по онкологическим заболеваниям - 22,4 и 11,4% соответственно. В основной группе варикозная болезнь в семейном анамнезе встречалась в 20,4% случаев, в группе сравнения - в 11,4% случаев.
Анализ экстрагенитальной патологии выявил высокую частоту неспецифических поражений органов желудочнокишечного тракта, дыхательной, мочевыделительной систем, щитовидной железы (диффузный и узловой зоб) и зрения у женщин с СКВ, в отличие от показателей группы сравнения.
В акушерском анамнезе отмечена высокая частота искусственных абортов у женщин с СКВ: 18 (36,7%) случаев по сравнению с 8 (18,2%) случаями в группе сравнения. При этом искусственное прерывание беременности по медицинским показаниям проводилось у 2 (4,1%) женщин с СКВ (в связи с высокой активностью заболевания). Частота неразвивающихся беременностей составила 13 (26,5%) случаев в основной группе и 6 (13,6%) случаев в группе сравнения.
Перинатальные потери отмечались у 7 (14,3%) женщин с СКВ.
При оценке иммунного статуса наблюдаемых беременных с СКВ были получены результаты, свидетельствующие о статистически значимом снижении в периферической крови количества лимфоцитов (1,45±0,59×109/л против 2,09±0,4×109/л в группе сравнения; p<0,05), а также определенном изменении в субпопуляционном составе Т-лимфоцитов и снижении содержания NK-клеток (табл. 2).
Результаты показали, что у беременных с СКВ происходит статистически значимое снижение количества Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+) и натуральных киллеров (CD16+56+).
Определяется статистически значимое уменьшение доли CD16+56+-клеток, но увеличение доли CD4+CD25high/CD127low/лимфоцитов (Т-регуляторные лимфоциты) у женщин с СКВ, по сравнению с контролем. Выявленные изменения в соотношениях иммунокомпетентных клеток, по-видимому, объясняются применением тактики ведения беременных на фоне лечения, включающего глюкокортикостероиды и цитостатики.
При определении количества В2-лимфоцитов (CD19+CD5-) и В1-лимфоцитов (CD19+CD5+), в группе бере- менных с СКВ (0,11±0,06×109 и 0,02±0,02×109 соответственно) статистически значимого отличия от значений группы контроля выявлено не было (0,15±0,08×109 и 0,01±0,01×109).
Не различалось и относительное содержание В2-лимфоцитов (7,36±3,1% при СКВ и 7,4±3,6% в контроле), тогда как доля В1-лимфоцитов у беременных с СКВ была достоверно выше (1,2,±0,9 и 0,5±0,3%; p<0,05). При определении концентрации иммуноглобулинов в сыворотке периферической крови беременных с СКВ также наблюдалась тенденция к увеличению содержания иммуноглобулинов всех изотипов, по сравнению с данными группы контроля (женщины с физиологическим течением беременности) (IgА - 2,61±0,91 г/л против 1,23±0,52 г/л; IgG - 12,50±3,55 г/л против 10,53±2,01 г/л; IgМ - 2,01±0,65 г/л против 1,94±0,84 г/л соответственно), однако статистически значимо увеличен был только уровень иммуноглобулина класса А (p=0,0012).
)
Известно, что СКВ - мультисистемное аутоиммунное заболевание, которое характеризуется наличием гиперактивных иммунных клеток, дисрегуляцией активации Т-лимфоцитов, поликлональной активацией В-лимфоцитов, продуцирующих аутореактивные антитела ко многим ядерным и цитоплазматическим антигенам, и образованием иммунных комплексов, вызывающих повреждение тканей и органов [2, 15]. Обнаруженные в данном исследовании изменения в содержании и соотношениях иммунокомпетентных клеток не носят ярко выраженных признаков гиперактивации иммунной системы у обследованных беременных, что может объясняться состоянием на момент беременности и воздействием иммунодепрессантов - цитостатиков и глюкокортикостероидов.
При анализе течения беременности у данной группы женщин выявлялась высокая частота развития осложнений на различных сроках беременности (табл. 3). Чаще всего это были сочетанные осложнения.
Беременность закончилась своевременными родами у всех женщин (100%) группы сравнения и только у 34 (69,4%) женщин с СКВ. В исследуемой группе наблюдалась высокая частота преждевременных родов [13 (26,5%) случаев]. У 2 (4,1%) женщин с СКВ произошла антенатальная гибель плода на сроке беременности 24-25 нед в связи с первичной плацентарной недостаточностью. Роды через естественные родовые пути произошли у 23 (46,9%) женщин исследуемой группы и 30 (68,2%) женщин группы сравнения. Путем операции кесарева сечения родоразрешены 24 (48,9%) женщины с СКВ и 14 (31,8%) женщин группы контроля. Чаще всего основанием для проведения родоразрешения абдоминальным путем были акушерские и экстрагенитальные показания.
Полученные авторами результаты согласуются с данными, представленными в литературе, из которых следует, что у матерей с СКВ повышен риск кесарева сечения, послеродовых кровотечений и проведения гемотрансфузии. У них чаще рождаются недоношенные дети, дети с малой массой тела и с врожденной сердечной блокадой [12].
Выявлена высокая частота осложнений при родах: преждевременное излитие околоплодных вод [17 (34,7) женщин исследуемой группы; 8 (18,2%) женщин группы сравнения]; слабость родовой деятельности встречалась [5 (10,2%) и 2 (4,5%) случаев соответственно]; острая гипоксия плода [5 (10,2%) пациенток с СКВ и 1 (2,3%) женщина из группы сравнения].
Осложнения послеродового периода были выявлены у 12 (24,5%) женщин с СКВ и у 4 (9,1%) женщин группы сравнения. Субинволюция матки отмечалась у 5 (10,2%) пациенток основной группы и 3 (6,8%) пациенток группы сравнения. Послеродовой эндометрит развился только у женщин с СКВ в 4 (8,2%) случаях. Осложнения послеродового периода потребовали назначения дополнительного обследо- вания и проведения консервативного или хирургического лечения.
При оценке состояния новорожденных исследуемой группы были получены следующие результаты. Средний срок гестации на момент родоразрешения для доношенных детей в основной группе составил 38,4±1,0 нед, для недоношенных - 33,3±3,3 нед. В группе сравнения средний срок гестации составил 39,1±0,8 нед. Средняя масса тела новорожденных основной группы составила 2896±716 г, группы сравнения - 3309±309 г. Средняя длина тела детей основной группы составила 49±3,1 см, группы сравнения - 51±1,9 см. Средняя оценка состояния по шкале Апгар для новорожденных основной группы на 1-й минуте составила 7,6±0,95 балла, на 5-й - 8,5±0,75 балла, а у новорожденных группы сравнения: на 1-й минуте -7,9±1,9 балла, на 5-й - 8,9±0,3 балла.
Отмечалась высокая частота развития осложнений в раннем неонатальном периоде у новорожденных исследуемой группы. Инфекционные осложнения были выявлены у 5 (10,6%) детей от женщин с СКВ и у 2 (4,5%) детей из группы сравнения. У 4 (8,5%) новорожденных основной группы и 2 (4,5%) новорожденных группы сравнения выявлена неонатальная желтуха. Такие осложнения, как тромбоцитопения (6,4%), геморрагический синдром (4,3%), дыхательные нарушения (6,4%) и AВ-блокада плода (2,1%) встречались только у детей, рожденных женщинами с СКВ.
Таким образом, у половины детей, рожденных от женщин с СКВ, наблюдались осложнения раннего неонатального периода. Это потребовало перевода детей на второй этап выхаживания для дополнительного обследования и лечения.
Выписка детей проводилась в среднем на 10-е сутки жизни (от 4 до 60 сут).
Заключение
В группе женщин с СКВ наблюдалось: длительное течение СКВ, высокая частота поражений кожи, суставов и почек в сочетании с выраженными иммунологическими и гематологическими изменениями. Имела место отягощенная наследственность по аутоиммунным, сердечно-сосудистым и онкологическим заболеваниям. В акушерском анамнезе отмечена высокая частота самопроизвольных выкидышей и наличие перинатальных потерь.
На фоне проведения иммуносупрессивной терапии в группе беременных с СКВ наблюдаются определенные изменения в иммунной системе, которые проявляются в снижении абсолютного количества Т-лимфоцитов и NK-клеток, увеличении содержания Т-регуляторных клеток, уменьшении относительного количества Т-хелперов и NK-клеток.
Определяются повышенные уровни иммуноглобулинов, особенно класса А, выявляются специфические антинуклеарные антитела.
У беременных с СКВ отмечается высокая частота развития осложнений в ходе беременности (особенно ее второй половины), родов и послеродового периода.
Дети, рожденные женщинами с СКВ, отличаются более низкими массо-ростовыми показателями, по сравнению с группой сравнения, и высокой частотой развития осложнений в ранний неонатальный период, поэтому нередко требуется помещение новорожденных в отдел ение реанимации и интенсивной терапии и на второй этап выхаживания.
Правильный подбор и своевременная коррекция терапии основного заболевания у большинства беременных позволяют избежать обострений СКВ и добиться благоприятных исходов беременности. Рекомендуется наблюдение таких пациенток в клинике третьего уровня.
Литература
1. Ревматология: Национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. - М., 2010. - 720 с.
2. Созина А.В., Неустроева Ю.А., Тихомирова Т.А., Лапин С.В. Сочетанная встречаемость аутоантител у больных с диффузными болезнями соединительной ткани // Мед. иммунол. - 2007. - Т. 9, № 1. - С. 69-76.
3. Suen J.L., Chiang B.L. CD4(+)FoxP3(+) regulatory T-cells in human systemic lupus erythematosus // J. Formos Med. Assoc. - 2012. - Vol. 111, N 9. - P. 465-470.
4. Shelly S., Boaz M., Orbach H. Prolactin and autoimmunity // Autoimmun. Rev. - 2012. - Vol. 11, N 6-7. - P. A465- A470.
5. Grant C.H. Progesterone and autoimmune disease // Autoimmun. Rev. - 2012. - Vol. 11, N 6-7. - P. A502-A514.
6. Хузмиева С.И., Кошелева Н.М., Алекберова З.С. Системная красная волчанка: течение и исходы гестации. - М., 2008.
7. Clowse M., Jamison M., Myers E., James A.H. A National Study of the Complications of Lupus in Pregnancy // Am.
J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 199, N 2. - P. 127.
8. Bramham K., Soh M.C., Nelson-Piercy C. Pregnancy and renal outcomes in lupus nephritis: an update and guide to management // Lupus. - 2012. - Vol. 21, N 12. - P. 1271- 1283.
9. Diniz-da-Costa T., Centeno M., Pinto L. et al. Systemic lupus erythematosus and pregnancy // Acta Med. Port. - 2012. - Vol. 25, N 6. - P. 448-453.
10. Baer A.N., Witter F.R., Petri M. Lupus and pregnancy // Obstet. Gynecol. Surv. - 2011. - Vol. 66, N 10. - P. 639-653.
11. Kwok L.W., Tam L.S., Zhu T. et al. Predictors of maternal and fetal outcomes in pregnancies of patients with systemic lupus erythematosus // Lupus. - 2011. - Vol. 20, N 8. - P. 829-836.
12. Nili F., McLeod L., O’Connell C. et al. Maternal and neonatal outcomes in pregnancies complicated by systemic lupus erythematosus: a population-based study // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2013. - Vol. 35, N 4. - P. 323-328.
13. Lateef A., Petri M. Management of pregnancy in systemic lupus erythematosus // Nat. Rev. Rheumatol. - 2012. - Vol. 8, N 12. - P. 710-718.
14. Iozza I., Cianci S., Di Natale A. et al. Update on systemic lupus erythematosus pregnancy // J. Prenat. Med. - 2010. - Vol. 4, N 4. - P. 67-73.
15. Heinlen L.D., McClain M.T., Merrill J. et al. Clinical criteria for systemic lupus erythematosus precede diagnosis, and associated autoantibodies are present before clinical symptoms // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56, N 7. - P. 2344-2351.