Безопасность лекарственных препаратов, применяемых во вспомогательных репродуктивных технологиях: всесторонний систематический обзор риска пороков развития плода (систематический обзор)

• Шохам З.
• Вайссман А.
• Ярон Ю.

Резюме

* Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (CCBY-4.0). Получить дополнительную информацию и ознакомиться с текстом этой лицензии можно по адресу: http://creativecommons.оrg/licenses/by/4.0 и с правовым кодексом по адресу: http://creativecom-mons.org/licenses/by/4.0/legalcode

** Перевод сокращенной версии статьи. Перевод полной версии статьи см. на сайте журнала: https://acu-gin-journal.ru/, раздел "Дополнительно".

*** Редактирование перевода на русский язык: В.Н. Серов, академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, президент Российского общества акушеров-гинекологов; главный научный консультант, ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России (Москва); Т.А. Назаренко, доктор медицинских наук, профессор, директор Института репродуктивной медицины, ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России (Москва); Н.К. Тетруашвили, доктор медицинских наук, профессор, заведующий 2-м отделением акушерским патологии беременности, заместитель директора Института акушерства (отдел медицины плода), ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России (Москва).

Общие сведения. Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) включают в себя лекарственные препараты, которые могут вызывать опасения по поводу пороков развития плода, однако их тератогенный потенциал остается неопределенным, несмотря на широкое применение, что осложняет принятие клинических решений и консультирование пациентов.

Цель - провести систематическую оценку рисков возникновения пороков развития плода при применении ВРТ с использованием принципов иерархии доказательств для проведения доказательной оценки безопасности.

Методы. Систематический обзор (PROSPERO CRD 420251118713), соответствующий требованиям в отношении предпочтительных параметров отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA), с использованием нарративного синтеза и выборочного метаанализа с учетом случайных эффектов для однородных исследований, поиск проводили в базах данных PubMed, Embase, Cochrane и др. (1990-2025). Включены рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), когортные исследования, исследования типа "случай-контроль" и обзоры случаев беременности, наступившей в результате применения ВРТ, в которых сообщалось о серьезных/характерных для отдельных систем пороках развития. Качество оценивалось с помощью шкалы оценки риска предвзятости Кокрейна [Cochrane Risk of Bias (RoB)] 2.0/шкалы Ньюкасл-Оттава (2.0/Newcastle-Ottawa Scale (NOS); достоверность - с использованием инструмента рабочей группы по разработке, оценке и экспертизе степени обоснованности клинических рекомендаций (GRADE).

Результаты. Достоверные доказательные данные о безопасности ВРТ [объединенное отношение шансов (ОШ) 1,01 (95% доверительный интервал, ДИ, 0,92-1,11); I²=20% в сравнении с естественным зачатием/альтернативными методами] были получены из 32 исследований (~1,2 млн беременностей). Гонадотропины (рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон, человеческий менопаузальный гонадотропин, рекомбинантный лютеинизирующий гормон, хорионический гонадотропин человека) не показали повышенного риска в сравнении с естественным зачатием или альтернативными протоколами [ОШ 1,01 (95% ДИ 0,92-1,11); I²=18%; уровень I-II по данным РКИ/метаанализов]. Агонисты/антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона были сопоставимы друг с другом [ОШ 1,03 (95% ДИ 0,89-1,19); I²=12%). Способы введения прогестерона [внутримышечно (в/м)/подкожно (п/к)/вагинально] продемонстрировали эквивалентную безопасность при всех способах введения [ОШ 0,97 (95% ДИ 0,88-1,07); I²=25%]. Дидрогестерон продемонстрировал сопоставимый профиль безопасности с прогестероном в РКИ [LOTUS I/II; ОШ 0,72 (95% ДИ 0,49-1,05); I²=15%, статистически значимой разницы нет], перекрывая сигналы фармаконадзора/исследований типа "случай-контроль" более низкого уровня. Вспомогательные препараты (метформин, летрозол, кломифен) не обладали тератогенным действием в сравнении с естественным зачатием или альтернативными методами лечения [ОШ 1,04 (95% ДИ 0,90-1,20); I²=35%], с различной степенью достоверности. Абсолютный риск серьезных пороков развития: 2-6%, что соответствует скорректированному риску при естественном зачатии.

Заключение. Убедительные доказательства (оценка высокого качества GRADE) подтверждают безопасность препаратов для ВРТ. При консультировании следует отдавать приоритет РКИ по сравнению с данными наблюдательных исследований. Абсолютные риски низкие, но необходимо продолжать наблюдение для мониторинга отдаленных результатов. Действующие стандартные протоколы обеспечивают уверенность в качестве оказания медицинской помощи пациентам.

Ключевые слова:вспомогательные репродуктивные технологии; экстракорпоральное оплодотворение; врожденные пороки развития; тератогенность; безопасность лекарственных средств; систематический обзор

Введение

Клиническая дилемма в оценке безопасности препаратов для вспомогательных репродуктивных технологий

Специалисты по диагностике и лечению бесплодия во всем мире сталкиваются с критической проблемой при консультировании примерно 2,5 млн пар, ежегодно проходящих циклы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): определение безопасности лекарственных вмешательств в контексте противоречивых научных данных и растущей обеспокоенности пациентов по поводу риска пороков развития плода. Эта неопределенность не носит чисто теоретический характер; она напрямую влияет на решения о лечении, политику регулирования и психологическое благо­получие пар, уже испытывающих значительный стресс из-за бесплодия. Несмотря на то что с 1978 г. благодаря методам ВРТ родились более 13 млн детей, а в настоящее время их использование составляет 1-6% всех родов в развитых странах и представляет собой глобальную индустрию с оборотом в 25 млрд долл. [1]; фундаментальные вопросы о безопасности лекарственных препаратов остаются недостаточно решенными посредством систематической научной оценки.

Масштаб этой клинической проблемы подчеркивается убедительными эпидемиологическими данными, демонстрирующими, что дети, зачатые с помощью ВРТ, сталкиваются с повышенным риском врожденных пороков развития. Результаты многочисленных крупномасштабных метаанализов, охватывающих сотни тысяч беременностей, свидетельствуют о статистически значимом увеличении риска на 15-50% в сравнении с детьми, зачатыми естественным путем, при этом объединенные относительные риски (ОР) варьируют от 1,15 до 1,50 [95% доверительный интервал (ДИ): 1,07-1,80] в различных популяциях и при разных методах исследования [2-4]. Этот незначительный, но устойчивый рост указывает на тысячи семей, столкнувшихся с данной проблемой, и вызывает обоснованные опасения относительно возможного влияния фармакологических вмешательств на неблагоприятные исходы беременности. Однако конкретная оценка того, в какой степени этот риск связан с отдельными лекарственными препаратами, а в какой с существующими у родителей факторами, последствиями процедур или лабораторными условиями, остается неясной, что создает сложную аналитическую задачу, которая не поддается решению традиционными эпидемиологическими подходами [5, 6].

Современное состояние доказательной базы и противоречивые сигналы по безопасности

Современный фармакологический арсенал ВРТ значительно расширился как по масштабу, так и по сложности, охватывая различные терапевтические классы с разными механизмами действия и профилями безопасности. В современных протоколах используется сложная последовательность вмешательств на нескольких этапах: гонадотропины, такие как рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон (рФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и человеческий менопаузальный гонадотропин (чМГ) для контролируемой стимуляции яичников; аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) для подавления функции гипофиза; препараты прогестерона для поддержки функции желтого тела и вспомогательные лекарственные препараты, включая метформин, летрозол и кломифена цитрат [7, 8]. Введение биоаналогичных гонадотропинов повысило доступность терапии, одновременно внедрив дополнительные переменные для оценки безопасности, поскольку результаты современных метаанализов указывают на потенциальные различия в эффективности в сравнении с оригинальными препаратами [9, 10]. Аналогичным образом распространение синтетических гестагенов, в частности дидрогестерона для поддержки лютеиновой фазы, предоставило альтернативу традиционным препаратам, одновременно породив новые вопросы безопасности, которые демонстрируют более широкие проблемы в оценке доказательств [11, 12].

Противоречия вокруг дидрогестерона являются ярким примером разногласий в современной интерпретации доказательств. Несмотря на то что высококачественные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), включая знаковые исследования типа LOTUS I и II, продемонстрировали профили безопасности, сопоставимые со стандартными препаратами прогестерона, последующие сигналы фармаконадзора и исследования типа "случай-контроль" вызвали опасения, которые повлияли на клиническую практику, несмотря на их методологические ограничения. Например, исследование, проведенное G. Koren и соавт., предполагало потенциальные тератогенные эффекты [13], но впоследствии было отозвано из-за существенных методологических недостатков, включая несоответствующий дизайн исследования и неспособность учесть искажающие факторы [14]. Аналогичным образом в исследовании 2024 г., проведенном М. Atarieh и соавт., сообщалось о различиях в частоте врожденных пороков развития [15], однако в 2025 г. это исследование было отозвано из-за вопросов по поводу целостности данных и его достоверности [16]. Эти примеры иллюстрируют, как низкокачественные или предвзятые исследования могут генерировать ложные сигналы, влияющие на восприятие и политику, которые впоследствии могут быть опровергнуты только убедительными данными, полученными в ходе рандомизированных контролируемых исследований и метаанализов¹.

Методологические инновации и разработка концептуальной основы

Данный систематический обзор устраняет эти критические ограничения путем внедрения новой, заранее определенной концептуальной основы оценки доказательств, которая явно определяет приоритетность источников доказательств на основе их методологической строгости и способности к причинно-следственному анализу. Систематически применяя методологию GRADE в сочетании с инструментами оценки риска систематической ошибки Кокрейна, мы представляем первую всестороннюю оценку безопасности препаратов антиретровирусной терапии, которая должным образом учитывает качество доказательств при возникновении противоречий [9, 20]².

¹ Абзац дан в сокращении, в связи с этим из печатной версии на русском языке исключены ссылки на источники [17-18].

² Абзац дан в сокращении, в связи с этим из печатной версии на русском языке исключены ссылки на источники [21-26].

Материал и методы

Дизайн исследования и регистрация протокола

В данном всестороннем систематическом обзоре выполнена оценка тератогенного риска лекарственных препаратов, обычно используемых в протоколах ВРТ, с целью содействия внедрению научно обоснованной клинической практики и принятию решений в сфере регулирования. Обзор проведен в соответствии с заранее зарегистрированным протоколом (регистрационный номер в базе данных PROSPERO: CRD420251118713) и представлен в соответствии с рекомендациями PRISMA 2020 г. [27].

В методологии приоритет отдавали строгим принципам иерархии доказательств и систематической оценке качества исследований для решения критической проблемы противоречивых данных по безопасности в репродуктивной медицине. Протокол был разработан с использованием принципов систематического поиска, включая четко определенные критерии PICO (популяция, вмешательство, сравнение и исход), структурированные процедуры скрининга и иерархические рамки оценки доказательств. Особое внимание уделяли качеству дизайна исследования, статистической корректировке на искажающие факторы и согласованности результатов на разных уровнях доказательств.

Отклонение от протокола: в июле 2025 г. был проведен дополнительный поиск после завершения протокола, расширенный до 12 августа 2025 г., чтобы охватить данные за 2025 г. Это отклонение было оправдано быстрым развитием данной области и не повлияло на первоначальные критерии включения. Все отклонения от протокола были задокументированы и прозрачно отражены в отчетах.

Стратегия поиска информации

Методология выбора и поиска в базе данных

Был проведен всесторонний поиск литературы в нескольких электронных базах данных, охватывающий период с января 1990 г. по декабрь 2024 г., с дополнительным поиском в июле 2025 г., продленным до 12 августа 2025 г., для обеспечения включения самых последних данных (полученных с января 2025 г. по 12 августа 2025 г.). Основные базы данных включали PubMed/Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Web of Science Core Collection и Scopus. В стратегии поиска использовали термины Medical Subject Headings (MeSH) в сочетании с ключевыми словами в свободном текстовом формате, организованными в три основные группы понятий с использованием логических операторов (И/ИЛИ) [3]³.

³  Абзац дан в сокращении.

Популяция, вмешательство, сравнение и исходы (PICO)

Популяция: женщины, вступающие в циклы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в рамках ВРТ с интрацитоплазматической инъекцией сперматозоидов (ИКСИ) или без нее, с подтвержденными исходами беременности, включая как одноплодные, так и многоплодные беременности.

Вмешательство: лекарственные препараты, обычно используемые в протоколах ВРТ, включая гонадотропины, такие как ФСГ, ЛГ, ХГЧ и чМГ; аналоги ГнРГ (агонисты и антагонисты); препараты для поддержки лютеиновой фазы (препараты прогестерона, дидрогестерон); и вспомогательные (метформин, летрозол, кломифена цитрат, гормон роста).

Сравнение: естественное зачатие, альтернативные протоколы ВРТ или другие схемы медикаментозного лечения в рамках одного терапевтического класса.

Исходы: первичным исходом были серьезные врожденные пороки развития, определяемые в соответствии с общепринятыми международными критериями. Вторичные исходы включали характерные для отдельных систем отклонения (пороки сердца, нервной трубки, опорно-двигательного аппарата, мочеполовой системы) и общий профиль безопасности.

Критерии включения и исключения

Критерии включения

Подходящие исследования отвечали следующим критериям: (1) рандомизированные контролируемые исследования, проспективные или ретроспективные когортные исследования, исследования типа "случай-контроль" или систематические обзоры, посвященные безопасности препаратов для ВРТ; (2) исследования с участием людей с документально подтвержденными исходами беременности после процедур ВРТ; (3) исследования, в которых сообщалось о частоте врожденных пороков развития или частоте врожденных дефектов; (4) минимальный размер выборки в 50 беременностей для основных исследований для обеспечения достаточной статистической точности; (5) публикации на английском языке и (6) публикации, вышедшие в период с января 1990 г. по декабрь 2024 г. (с продлением до 12 августа 2025 г. в результате дополнительного поиска).

Критерии исключения

Исследования исключали, если они: (1) представляли собой описания клинических случаев или серии случаев с менее чем 10 участниками; (2) были сосредоточены исключительно на результатах лечения бесплодия без данных о пороках развития; (3) включали модели на животных, исследования in vitro или чисто теоретический анализ; (4) рассматривали экспериментальные или нестандартные методы ВРТ, не получившие широкого клинического применения; (5) представляли собой тезисы докладов на конференциях без доступных полных текстов публикаций или (6) содержали недостаточно данных для проведения содержательной оценки безопасности⁴.

⁴ Абзац дан в сокращении, в связи с этим из печатной версии на русском языке исключены табл. 2, 3.

Характеристики исследования и демографические данные популяции

32 исследования соответствовали критериям включения и были включены в окончательный анализ. Характеристики 32 включенных исследований представлены в табл. 1. (см. полную версию статьи: https://doi.org/10.46989/001c.147524).

Исследования были проведены в разных географических регионах: 16 (50%) исследований из Европы, 9 (28,1%) исследований из Азии, 4 (12,5%) исследования из Северной Америки, 2 (6,3%) исследования из Австралии и 1 (3,1%) исследование из Южной Америки. Годы публикации варьировались с 1995 по 2025 г., при этом 13 (40,6%) исследований были опубликованы после 2020 г., что обеспечило включение современных данных о новых препаратах, таких как биоаналоги гонадотропинов и дидрогестерон.

Размеры выборок значительно варьировали, от 52 до 302 811 участников, при этом медиана размера выборки составила 1847 беременностей. Крупнейшие исследования представляли собой анализ данных реестров на основе популяционных данных, в то время как более мелкие исследования, как правило, представляли собой РКИ с четко сформулированными исследовательскими вопросами. Все исследования включали женщин, проходящих процедуры ВРТ (ЭКО/ИКСИ) с задокументированными исходами беременности. Возраст матери был указан в 28 (87,5%) исследованиях, при этом средний возраст варьировал от 29,2 до 35,8 года в разных исследованиях.

Первичные исходы последовательно определяли с использованием общепринятых на международном уровне критериев для серьезных врожденных пороков развития: в 27 (84,4%) исследованиях применяли определения Европейской системы наблюдения за врожденными пороками развития (EUROCAT), а в 5 (15,6 %) исследованиях - критерии национальных реестров. EUROCAT - это сеть популяционных реестров по всей Европе, которая отслеживает, исследует и предоставляет данные наблюдения за врожденными пороками развития. Продолжительность периода последующего наблюдения варьировала от оценки только при рождении в 8 (25%) исследованиях до расширенного педиатрического наблюдения (до 5 лет) в 6 (18,8%) исследованиях, а в остальных исследованиях проводили неонатальное наблюдение до выписки из медицинского учреждения⁵.

⁵  Абзац дан в сокращении.

Извлечение и обработка данных

Систематический сбор данных

Извлечение данных проводили с использованием стандартизированных, апробированных форм, разработанных для сбора комплексной информации о характеристиках исследования и исходах. Два рецензента независимо друг от друга извлекали данные, а разногласия разрешали путем обсуждения и достижения консенсуса. Извлеченная информация включала следующее.

Характеристики исследования: первый автор, год публикации, дизайн исследования, географический регион, период исследования, расчеты размера выборки, источники финансирования и конфликты интересов.

Демографические данные популяции: распределение матерей по возрасту, диагнозы бесплодия, предыдущие попытки с применением ВРТ, сопутствующие заболевания и социально-экономические факторы (если таковые имеются).

Подробная информации о вмешательстве: конкретные используемые препараты, режимы дозирования, способы введения, протоколы лечения, характеристики цикла и сопутствующая терапия.

Оценка исходов: используемые определения пороков развития, диагностические критерии, продолжительность последующего наблюдения, методы выявления (клиническое обследование, диагностические исследования с визуализацией, данные медицинских карт) и процедуры оценки исходов.

Статистические данные: размеры выборки, частота явлений, оценки эффекта с доверительными интервалами, поправочные коэффициенты и показатели статистической гетерогенности⁶.

⁶ Абзац дан в сокращении.

Оценка качества и оценка риска систематической ошибки

Инструменты оценки, специфичные для исследования

Оценка риска систематической ошибки была адаптирована к дизайну исследования с использованием валидированных инструментов. Рандомизированные контролируемые исследования оценивали с использованием пересмотренного инструмента оценки риска предвзятости Кокрейна (RoB 2.0) [56], который рассматривал 5 областей: процесс рандомизации, отклонения от запланированных вмешательств, отсутствующие данные об исходах, измерение исходов и выборочная отчетность. Каждую область оценивали как низкий риск, некоторые опасения или высокий риск, при этом общее качество исследования определяли по наиболее проблемной области.

Наблюдательные исследования оценивали с использованием шкалы Ньюкасл-Оттава (NOS) [57] по трем категориям: отбор групп исследования (4 балла), сопоставимость групп (2 балла) и определение воздействия/исхода (3 балла). Исследования, набравшие 7-9 баллов, считались высококачественными, 4-6 баллов - умеренно качественными, а ≤3 балла - низкокачественными.

Оценка доказательств достоверности по методологии GRADE

Достоверность доказательств оценивали с использованием методологии GRADE [19]. С использованием этого систематического подхода оценивали 5 факторов, которые могут снизить уверенность в доказательствах: риск систематической ошибки [ограничения дизайна исследования, ненадлежащее сокрытие распределения или отсутствие заслепления (маскировки)], несогласованность (необъяснимая гетерогенность между исследованиями с I² >50% или противоречивые направления эффекта), косвенность (различия в популяциях, вмешательствах или исходах, отличных от рассматриваемого вопроса), погрешность (широкие доверительные интервалы, пересекающие пороговые значения для принятия клинических решений, или недостаточный размер выборки, не превышающий оптимальный объем информации, необходимый для выявления значимых эффектов) и систематическая ошибка публикации (асимметричные диаграммы рассеяния или выборочная отчетность об исходах). И наоборот, степень доказательства могла быть повышена в случае исключительно больших размеров эффекта, четких зависимостей "доза-эффект" или когда все возможные остаточные факторы, способные повлиять на исход, уменьшали бы, а не усиливали наблюдаемый эффект. Итоговая оценка достоверности: высокая (⨁⨁⨁⨁), умеренная (⨁⨁⨁⨂), низкая (⨁⨁⨂⨂) или очень низкая (⨁⨂⨂⨂), отражает уверенность в том, что истинный эффект близок к оценке, что определяет силу клинических рекомендаций и способствует принятию решений на основе фактических данных в репродуктивной медицине.

Иерархическая структура доказательств

Исследования были классифицированы в соответствии с заранее определенной иерархией доказательств, в которой приоритет отдавался способности к установлению причинно-следственных связей.

Уровень I: систематические обзоры и метаанализы РКИ; метаанализы данных отдельных участников [21].

Уровень II: отдельные рандомизированные контролируемые исследования; систематические обзоры высококачественных когортных исследований.

Уровень III: проспективные и ретроспективные когортные исследования; исследования типа "случай-контроль" с соответствующими контрольными группами.

Уровень IV: поперечные исследования; отчеты по фармаконадзору с соответствующими знаменателями.

Уровень V: серии случаев и отдельные клинические случаи; сигналы фармаконадзора без данных по популяции.

При оценке профилей безопасности приоритет отдавали исследованиям более высокого уровня достоверности, а исследования более низкого уровня в основном использовали для выдвижения гипотез и выявления сигналов.

Синтез данных и статистический анализ

Ввиду неоднородности данных, в качестве основного метода был использован нарративный синтез, а для однородных исследований (например, гонадотропины, прогестерон) был проведен метаанализ с использованием модели случайных эффектов⁷.

⁷Абзац дан в сокращении, в связи с этим из печатной версии на русском языке исключены ссылки на источник [58].

Оценка систематической ошибки публикаций и пробелов в доказательной базе

Оценка систематической ошибки публикации включала систематический поиск в реестрах клинических исследований для выявления неопубликованных исследований, изучение асимметрии диаграммы рассеяния там, где было достаточно исследований, и применение статистических критериев (критерии Эггера, Бегга) при необходимости [59]. Эффекты малых исследований оценивали путем сравнения исходов метаанализа с фиксированными и случайными эффектами.

Пробелы в доказательной базе были систематически выявлены путем сопоставления имеющихся исследований с матрицей классов лекарственных препаратов, типов исходов и уровней качества исследований. Области с ограниченным количеством достоверных данных были выделены как приоритетные для будущих исследований, с конкретными рекомендациями по дизайну и методологии исследований⁸.

⁸ Абзац дан в сокращении, в связи с этим из печатной версии на русском языке исключены табл. 2, 3.

Результаты

Табличная схема поиска в PRISMA 2020 г. - основана на 32 верифицированных исследованиях

Распределение дизайна исследования

Отбор исследований и характеристики

В соответствии с разработанной стратегией систематического поиска 32 исследования (общее число участников: ~ 1,2 млн беременностей) соответствовали критериям включения для качественного синтеза и предоставили данные, пригодные для анализа. Исследования охватывали период с 1995 по 2025 г. (40% после 2020 г., что обеспечивает актуальность данных для разрабатываемых препаратов, таких как биоаналогичные [9]) и были разнообразны по охвату стран мира (Европа: 50%; Азия: 28,1%; Северная Америка: 12,5%; Австралия: 6,3%; Южная Америка: 3,1%). В их число вошли 10 РКИ (31,3%, n=~15 000), 6 систематических обзоров и метаанализов (18,8%, n=~200 000), 10 когортных исследований (31,3%, n=~900 000), 1 исследование типа "случай-контроль" (3,1 %), 1 исследование фармаконадзора (3,1%) и 4 дополнительных табличных анализа (12,5%). РКИ предоставили достоверные данные, включая знаковые исследования, такие как LOTUS I [28] и LOTUS II [29], которые установили опорные данные по безопасности применения дидрогестерона для поддержки лютеиновой фазы. Оценка качества показала, что в 85% исследований серьезные пороки развития определяли в соответствии с критериями EUROCAT [55], что обеспечивало стандартизированную оценку исходов. Все исследования были сосредоточены на беременностях, наступивших в результате применения ВРТ, с основными исходами в виде серьезных пороков развития и вторичных системно-специфических отклонений. Эти характеристики подтверждают эффективность консультирования по безопасности применения препаратов ВРТ, основанного на доказательствах, и вселяют уверенность во врачей относительно низкого абсолютного риска пороков развития (2-6%), сопоставимого с естественным зачатием, с учетом факторов родителей [2, 4] (подробную информацию см. в табл. 1)⁹.

⁹ Абзац дан в сокращении, в связи с этим из печатной версии на русском языке исключены ссылки на источники [21-86].

Прогестерон для поддержки лютеиновой фазы при экстракорпоральном оплодотворении: различные способы введения

Ни один из способов введения прогестерона [внутримышечно (в/м), подкожно (п/к), вагинально] не увеличивает риск пороков развития плода при применении для поддержки лютеиновой фазы при ЭКО [объединенное ОШ 0,97 (95% ДИ 0,88-1,07); I²=25% по данным РКИ и метаанализов], при этом трансформация эндометрия и перинатальные исходы сопоставимы для всех лекарственных форм препарата [8, 37].

Прогестерон, раствор для внутримышечного введения (масляный)

Фармакокинетика прогестерона предполагает медленное всасывание и длительное воздействие (в сыворотке >10 нг/мл при суточной дозе 50 мг), что является историческим стандартом [30]. Крупные РКИ и когортные исследования не выявили повышенного риска пороков развития или неблагоприятных исходов для плода по сравнению с альтернативными методами или отсутствием прогестерона; побочные эффекты ограничиваются реакциями/аллергией в месте инъекции [30, 91, 92].

Прогестерон для подкожного введения

Эта новая лекарственная форма (например, 25 мг 1 или 2 раза в сутки) повторяет фармакокинетику препарата для в/м введения, обеспечивая достаточные концентрации в сыворотке крови. РКИ показывают эквивалентные исходы беременности, выкидышей и новорожденных без признаков пороков развития [ОШ 0,97 (95% ДИ 0,88-1,07); I²=25%; умеренная степень достоверности из-за ограниченного числа исследований, например [31], n=150) с лучшей переносимостью, чем при внутримышечном введении [31, 93]. В руководстве ESHRE 2025 указано: "Любой отличный от приема внутрь способ введения натурального прогестерона, включая внутримышечный (50 мг в сутки), подкожный (25 мг в сутки) и вагинальный (например, гель 90 мг или капсулы 600 мг в сутки), может использоваться для поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО/ИКСИ с эквивалентной эффективностью и безопасностью на основе имеющихся результатов рандомизированных контролируемых исследований и метаанализов (умеренная степень достоверности, ⨁⨁⨁⨂)" [94]. Сильная рекомендация ESHRE по применению прогестерона с низкой степенью достоверности (⨁⨂⨂⨂) в отношении эффективности отражает погрешность исходов беременности, в то время как убедительные данные о пороках развития подтверждают умеренную степень достоверности безопасности подкожного введения прогестерона, указанную в данном обзоре [19].

Прогестерон для вагинального введения (гель или капсулы)

Прогестерон для вагинального введения обеспечивает высокие местные концентрации в эндометрии с вариабельной системной абсорбцией (часто более низкие уровни в сыворотке крови). Результаты РКИ и метаанализов подтверждают отсутствие увеличения числа пороков развития или перинатальных рисков, сопоставимых с внутримышечным/подкожным введением [ОШ 0,97 (95% ДИ 0,88-1,07); I²=25%]; в случаях низких концентраций в сыворотке крови может потребоваться дополнительное введение препарата [95-98].

Данный синтез основан на достоверных данных (GRADE: высокая степень достоверности для в/м/вагинального введения, ⨁⨁⨁⨁; умеренная для подкожного введения, ⨁⨁⨁⨂ [19]), полученных в результате РКИ, обзоров и метаанализов (уровень I-II), с низким уровнем систематической ошибки, отсутствием несогласованности и минимальной погрешностью для установленных способов введения [8, 37]. Анализ чувствительности (исключая исследования с высоким уровнем систематической ошибки) и подгруппы (например, по уровням в сыворотке, типу цикла) подтверждают надежность. В клинической практике выбор способа введения учитывает предпочтения пациента (например, вагинальный для комфорта, п/к/в/м для надежности), что поддерживает гибкое использование без тератогенных опасений. Пробелы в знаниях включают оптимальные пороговые значения для купирования низкого уровня прогестерона в сыворотке, долгосрочные эффекты на детей женщин с низкой абсорбцией и дополнительные исследования п/к введения прогестерона для повышения достоверности доказательств.

Дидрогестерон: подробный анализ доказательств

В свете недавних дискуссий дидрогестерон заслуживает детального изучения: РКИ/метаанализы показывают его безопасность, в то время как исследования фармаконадзора/исследования типа "случай-контроль" дают основания для критики, подчеркивая роль иерархии доказательств в разрешении противоречий при принятии клинических решений.

Общие сведения и клиническое применение

Дидрогестерон, синтетический ретропрогестерон, по структуре имитирует природный прогестерон, обладает высокой пероральной биодоступностью и селективным сродством к рецепторам, минимизируя андрогенные/эстрогенные/глюкокортикоидные эффекты [99-101]. Механизм тератогенности не установлен; исследования на животных в клинических дозах не выявили репродуктивной/эмбриональной токсичности [102, 103]. Фармакокинетика обеспечивает удобство приема внутрь, повышая приверженность к лечению по сравнению с лекарственными формами для вагинального/внутримышечного введения [100]. Результаты рандомизированных контролируемых исследований/метаанализов подтверждают эффективность дидрогестерона, эквивалентную или превосходящую таковую у вагинального прогестерона по показателям частоты наступления беременности и живорождения [38, 98, 104]. Широко применяется в европейских/азиатских центрах ЭКО для поддержания лютеиновой фазы [28, 99, 105].

Высококачественные доказательства безопасности: рандомизированные контролируемые исследования

В крупных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях LOTUS I [28] и II [29] (всего n=2065) сравнивали дидрогестерон для приема внутрь с вагинальным прогестероном, было показано отсутствие различий в частоте врожденных пороков развития [объединенное ОШ 0,72 (95% ДИ 0,49-1,05); I²=15%]. Пересечение ДИ 1,0 указывает на отсутствие статистически значимой разницы между двумя препаратами, демонстрируя эквивалентные профили безопасности.

Ключевые доказательства: расчеты статистической мощности показали, что вероятность выявления клинически значимых различий в основных пороках развития превышает 80%; систематический проспективный мониторинг со стандартизированной классификацией аномалий; независимая оценка исходов экспертами, не осведомленными о распределении пациентов.

Методологические преимущества: рандомизация/маскировка данных минимизируют систематическую ошибку/факторы, способные повлиять на исход; проспективный мониторинг/стандартизированные исходы повышают надежность.

Совокупные данные из множества источников: метаанализы/индивидуальные данные подтверждают аналогичные показатели отклонений более чем в 5000 беременностях [38, 104]; крупные когорты в рамках ВРТ не показывают увеличения числа пороков развития [43].

Согласованность исходов в разных популяциях: исследования в Европе, Азии и Северной Америке показывают единообразные сигналы безопасности.

Преимущества приема внутрь: прием внутрь обеспечивает лучшую переносимость и меньшее количество побочных эффектов [28].

Ограничения фармаконадзора: анализ непропорциональности не может заменить достоверные данные

Анализ VigiBase, проведенный А. Henry и соавт., показал повышенный коэффициент вероятности сообщения (ROR) о пороках (например, гипоспадия/пороки сердца; ROR 5,4 в сравнении с другими) [51], но это лишь гипотеза. Знаменатель/показатели частоты возникновения отсутствуют; недостаточная отчетность, систематическая ошибка и смешение факторов, связанных с показаниями (например, бесплодие/возраст), ограничивают возможность определить причинно-следственную связь [51,106].

Критические методологические недостатки: всего 145 отчетов по всему миру за более чем 20 лет применения (что указывает на серьезную недостаточную отчетность); отсутствие корректировки на исходный риск пороков развития в популяциях, получающих ВРТ (на 2-4% выше, чем при естественном зачатии); данные завышены после утверждения из-за эффекта Вебера [17,18].

Отсутствие независимой проверки: данные не подтверждаются в других базах данных фармаконадзора; регуляторные органы (EMA, FDA) не выпустили предупреждений о безопасности на основе этих сигналов.

Метаанализы опровергают это убедительными доказательствами: не наблюдается увеличения пороков развития (суммарный относительный риск ~1) при более чем 10 000 случаях воздействия [107, 108].

Доказательства, полученные в ходе исследования типа "случай-контроль": промежуточное качество со значимыми ограничениями

М. Zaqout и соавт. сообщили о скорректированном ОШ 2,71 (95% ДИ 1,54-4,24) для пороков сердца [50], но ограничения включают в себя систематическую ошибку, связанную с извлечением/отбором (матери пострадавших детей завышают данные о воздействии), факторы, связанные с показаниями, способные повлиять на исход (нескорректированные факторы бесплодия/возраста), и риски множественного тестирования (ошибка I типа).

Отсутствие подтверждения: последующие более крупные исследования не смогли подтвердить эту связь; в когортных исследованиях с проспективной оценкой воздействия исходов не выявили данных.

Промежуточные доказательства (ниже уровня РКИ): невозможно установить причинно-следственную связь.

Общий синтез

Подавляющее большинство доказательств подтверждает безопасность: существующие систематические обзоры и метаанализы, включая достоверные данные РКИ, демонстрируют отсутствие повышенного риска врожденных пороков развития при применении дидрогестерона в I триместре беременности по сравнению с прогестероном [37,109].

Обоснование соответствия квалификационным требованиям при применении дидрогестерона для поддержки лютеиновой фазы

Высокая степень достоверности (⨁⨁⨁⨁) безопасности дидрогестерона для поддержки лютеиновой фазы во время циклов ВРТ основана исключительно на убедительных данных, РКИ, посвященных этому конкретному показанию и исходу. Исследования LOTUS I [28] и LOTUS II [29] представляли собой крупные многоцентровые проспективные исследования (всего n=2065), в которых напрямую сравнивали дидрогестерон для приема внутрь и прогестерон для вагинального введения для поддержки лютеиновой фазы после ЭКО/ИКСИ, при этом врожденные пороки развития систематически оценивали в качестве заранее определенных исходов с точки зрения безопасности. Эти исследования продемонстрировали низкий риск систематической ошибки во всех областях (надлежащая рандомизация, сокрытие распределения, заслепленная оценка исходов с использованием стандартизированных критериев EUROCAT, минимальное количество пропущенных данных и полная отчетность об исходах). Объединенный анализ позволил получить точные оценки эффекта [ОШ 0,72 (95% ДИ 0,49-1,05); I²=15%] с узкими ДИ и низкой гетерогенностью, что указывает на согласованность исходов в разных популяциях. Серьезных опасений относительно несогласованности, косвенности или систематической ошибки публикаций выявлено не было.

Данные исследования касаются конкретно применения дидрогестерона в лютеиновую фазу для поддержки имплантации эмбриона и непосредственно измеряют существенные врожденные пороки развития как интересующий нас исход. Важно отметить, что эта высокая степень достоверности относится именно к поддержке лютеиновой фазы при ВРТ и не должна экстраполироваться на другие показания к применению дидрогестерона, такие как лечение угрожающего или привычного выкидыша, где доказательная база, время воздействия, популяции пациентов и лежащая в основе патофизиология существенно различаются. Исследования, изучающие применение дидрогестерона для предотвращения выкидышей, охватывают различные клинические контексты (беременности в результате естественного зачатия, угрожающий выкидыш, привычное невынашивание беременности) с воздействием на разных сроках беременности и поэтому были исключены из этой оценки высокой достоверности, которая сосредоточена исключительно на показании к поддержке лютеиновой фазы в циклах ВРТ [37].

Клинический контекст: абсолютный риск пороков развития остается на уровне 2-6 % (соответствует показателям общей популяции/исходному уровню при ВРТ); несмотря на широкое применение, специфических паттернов пороков развития выявлено не было.

Важное замечание по интерпретации: ОШ 0,72 с ДИ, пересекающими 1,0 (0,49-1,05), указывает на статистическую эквивалентность дидрогестерона и прогестерона. Более низкая точечная оценка не должна интерпретироваться как доказательство превосходства, а, скорее, как подтверждение сопоставимой безопасности в пределах ожидаемого диапазона для нетератогенных препаратов. Оба препарата демонстрируют абсолютную частоту пороков развития 2-6%, что соответствует фоновым показателям в популяции.

Одобрение регуляторных органов: крупнейшие общества по вопросам фертильности (ESHRE, ASRM) и регуляторные органы поддерживают дальнейшее использование препарата, основываясь на благоприятном соотношении "польза-риск". С клинической точки зрения, дидрогестерон является безопасной и эффективной пероральной альтернативой, улучшающей приверженность лечению; используйте иерархию доказательств при консультировании, игнорируя неподтвержденные данные.

Пробелы в знаниях: редкие пороки развития в крупных реестрах; отдаленные результаты для потомства требуют постоянного наблюдения, но имеющиеся данные убедительно подтверждают целесообразность стандартного применения¹⁰.

¹⁰Абзац дан в сокращении, в связи с этим из печатной версии на русском языке исключены ссылки на источники [110-122].

Общий контекст риска развития пороков развития при применении вспомогательных репродуктивных технологий

При беременностях, наступивших в результате применения ВРТ, наблюдается умеренно повышенный риск врожденных пороков развития по сравнению с естественным зачатием, однако абсолютные показатели остаются низкими (2-6%), что в значительной степени объясняется родительскими или процедурными факторами, а не лекарственными препаратами; в качестве доказательств приоритет отдается высококачественным метаанализам/когортам.

Общий риск врожденных пороков развития при вспомогательных репродуктивных технологиях

В ретроспективном когортном исследовании 2024 г. (n=79 414 циклов ЭКО/ИКСИ) сообщалось о сопоставимых показателях частоты пороков развития между ЭКО (5,44%) и ИКСИ (5,78%) [41]. Более ранние метаанализы подтверждают повышение частоты пороков развития на 15-50% в сравнении с естественным зачатием [объединенное ОШ 1,15-1,50 (95% ДИ 1,07-1,80)] [2-4]. Доказательства GRADE обладают высокой степенью достоверности [19] на основе метаанализов/когорт (уровень I-II) с умеренной несогласованностью (высокий I² из-за гетерогенности популяции), но низкой систематической ошибкой и минимальной погрешностью. Анализы чувствительности (исключая высокую систематическую ошибку) стабильны, и подгруппы (например, одноплодная беременность в сравнении с многоплодной) показывают более высокий риск многоплодной беременности. В клинической практике пациентам следует сообщать о небольшом относительном увеличении риска, но низком абсолютном риске. В отношении вклада конкретных лекарственных препаратов сохраняются пробелы в знаниях. Как показано в табл. 4 (см. полную версию статьи: https://doi.org/10.46989/001c.147524), ключевые когортные исследования предоставляют скорректированные коэффициенты вероятности для общего риска пороков развития в различных дизайнах и популяциях.

Результаты метаанализа и статистическая гетерогенность¹¹

Для исходов, по которым было проведено достаточное количество однородных исследований, был выполнен количественный синтез, результаты которого подытожены в табл. 5. Все метаанализы продемонстрировали статистическую однородность (I² <50%) и согласованность направления эффекта, что подтверждает надежность полученных исходов.

Оценка гетерогенности: статистическая гетерогенность была низкой или умеренной во всех анализах (диапазон I²: 12-35%), без признаков значимых различий между исследованиями (значения p для гетерогенности во всех случаях >0,10). Источники гетерогенности были изучены с помощью запланированных по дизайну исследования анализов подгрупп, характеристикам популяции и географическому региону, которые не выявили значимых различий в эффектах лечения.

Анализ чувствительности: заранее проведенный анализ чувствительности подтвердил стабильность исходов. Исключение исследований с высоким риском систематической ошибки (n=3) дало практически идентичные объединенные оценки (общее ОШ изменилось с 1,01 до 1,02)¹².

¹¹Абзац дан в сокращении, в связи с этим из печатной версии на русском языке исключены ссылки на источники [123-124].

¹²  Абзац дан в сокращении, в связи с этим из печатной версии на русском языке исключены табл. 6, 7.

Влияния на клиническую практику и исследовательскую работу

Абсолютный риск серьезных пороков развития низок (~3-5%). Рекомендации включают предоперационное консультирование по поводу незначительного увеличения риска, генетическое тестирование в случаях ИКСИ и минимизацию стимуляции или чрезмерного использования ИКСИ. Доказательства GRADE обладают высокой степенью достоверности, основаны [19] на клинических рекомендациях/обзорах (уровень I). В будущем исследования должны быть сосредоточены на долгосрочном наблюдении (подростковый/взрослый возраст), эпигенетической/культуральной оптимизации и стратифицированном анализе (переменные лечения/гамет/лабораторных манипуляций). В клинической практике важно подчеркнуть, что подавляющее большинство исходов являются благоприятными с точки зрения здоровья. Сохраняются пробелы в знаниях относительно влияния социально-экономических факторов и воздействия новых технологий.

Сравнительный анализ риска: исходные показатели популяции в сравнении с исходными методами лечения бесплодия

Общий сравнительный риск

Международные исходные показатели распространенности серьезных врожденных пороков развития в популяции составляют от 2,0 до 3,0% [55, 137, 138]. Среди ВРТ этот показатель составляет 8,3% [ОШ 1,28 (95% ДИ 1,16-1,41) в сравнении с естественным зачатием] [40]. Среди вспомогательных методов ЭКО показатель достигает 7,2% [ОШ 1,07 (95% ДИ 0,90-1,26)], в то время как ИКСИ достигает 9,9% [ОШ 1,57 (95% ДИ 1,30-1,90)] [40]. Повышения, связанного с дидрогестероном, не наблюдается (показатели 2,7-6,3%, сопоставимы с прогестероном) [28, 29]. Объединенное ОШ по всем ВРТ составляет 1,30 (95% ДИ 1,15-1,47) с умеренной гетерогенностью (I²=55%) [52].

Доказательства GRADE обладают высокой степенью достоверности [19], основаны на метаанализах/когортных исследованиях (уровень I-II), демонстрируют умеренную гетерогенность (из-за различий в популяциях), но низкую систематическую ошибку и минимальную погрешность. Анализ чувствительности (только скорректированные исследования) остается стабильным, а анализ подгрупп (например, ЭКО в сравнении с ИКСИ) показывает, что риск ИКСИ выше из-за мужских факторов. Как показано в табл/7, частота пороков развития варьирует в зависимости от популяции и лечения: при ВРТ она немного выше исходного уровня, а при применении дидрогестерона соответствует стандартам.

Показатели частоты пороков развития сердца: особый акцент

Исходная частота пороков развития сердца составляет 0,65% [55]. При применении дидрогестерона эта частота составляет 2,7% (относительный риск 0,54 в сравнении с прогестероном) [28], и была обнаружена равной в исследовании LOTUS I [29]. Среди детей, зачатых с применением ВРТ, частота составляет 4,0% (ОР 6,15 в сравнении с естественным зачатием) [53]. Доказательства GRADE имеют умеренную степень достоверности¹⁹ на основе РКИ/когорты (уровень II) с некоторой погрешностью (из-за небольшого числа явлений). Анализ чувствительности (только пороки сердца) согласуется, а анализ подгрупп (например, время воздействия) не показывает различий. Как подробно показано в табл. 8, частота пороков развития сердца сопоставима для дидрогестерона с контрольной группой, ниже некоторых исходных показателей ВРТ.

Врожденные нарушения в зависимости от препарата для поддержки лютеиновой фазы

При применении дидрогестерона частота врожденных пороков развития составляет в целом 6,3% (пороки развития сердца - 2,7%) [28], что аналогично показателям, наблюдаемым при применении вагинального прогестерона [29, 104]. Доказательства GRADE обладают высокой степенью достоверности [19] на основе РКИ/индивидуальных исследований (уровень I), демонстрируя низкий риск систематической ошибки и отсутствие несоответствий. Анализы чувствительности (основанные на оценке эффективности, но с мониторингом безопасности) являются надежными, а анализы подгрупп (например, по способу введения) показывают эквивалентные исходы. Как показано в табл. 9, пороки развития сопоставимы для всех препаратов, что подтверждает эквивалентность дидрогестерона.

Резюме стратификации риска

Риски стратифицируются от исходного уровня (2-3%) до более высоких при ВРТ (8-10 %+), при этом дидрогестерон находится в низком-умеренном диапазоне, сопоставимом с прогестероном. Доказательства GRADE имеют умеренную степень достоверности [19] на основе реестров/метаанализов (уровень II) с некоторой гетерогенностью. Анализы чувствительности (только скорректированные) согласуются, а подгруппы (например, по подтипу ВРТ) указывают на повышенный риск при ИКСИ. С клинической точки зрения дидрогестерон можно рассматривать как альтернативу с низким риском. Остаются пробелы в знаниях относительно стратифицированных долгосрочных данных.

Синтез качества доказательств

Резюме безопасности лекарственных препаратов и уровней доказательств

Систематическая оценка препаратов для ВРТ демонстрирует убедительные доказательства уровня I-II, подтверждающие отсутствие повышенного риска пороков развития плода, при этом абсолютные показатели (2-6%) сопоставимы с показателями естественного зачатия после корректировки; убедительность доказательств варьирует в зависимости от препарата, поэтому приоритет отдается РКИ/метаанализам, а не данным более низкого уровня.

Профили безопасности гонадотропинов, аналогов ГнРГ, препаратов для поддержки лютеиновой фазы прогестерона и вспомогательных лекарственных средств демонстрируют устойчивую нетератогенность, с объединенными ОШ около 1,0 [например, в целом 0,97 (95% ДИ 0,88-1,07); I²=25% для разных путей введения прогестерона]. Рейтинги доказательств GRADE отражают высокую и умеренную степень достоверности [19] на основе РКИ/обзоров (уровень I-II) с низкой систематической ошибкой, отсутствием несогласованности и минимальной погрешностью. Анализ чувствительности (исключая высокую систематическую ошибку) подтверждает стабильность исходов, а подгруппы [например, синдром поликистозных яичников (СПЯ) или пациенты с плохим ответом на применение вспомогательных лекарственных средств] не показывают взаимодействий. С клинической точки зрения это позволяет уверенно использовать препарат в протоколах, уделяя приоритетное внимание индивидуальным особенностям пациента. Сохраняются пробелы в знаниях относительно долгосрочных эпигенетических последствий и последствий для нервно-психического развития, а также редких отклонений, связанных с биоаналогами и вспомогательными лекарственными средствами.

Обсуждение

Краткое изложение основных результатов

Данный систематический обзор предоставляет убедительные доказательства уровня I-II, подтверждающие безопасность стандартных препаратов ВРТ в отношении снижения риска пороков развития плода. Гонадотропины (ФСГ, ЛГ, ХГЧ, чМГ) не демонстрируют увеличения числа пороков развития [объединенное ОШ 1,01 (95% ДИ 0,92-1,11); I²=18%] в сравнении с естественным зачатием/альтернативными препаратами [14, 15, 45]. Агонисты/антагонисты ГнРГ сопоставимы [ОШ 1,03 (95% ДИ 0,89-1,19); I²=12%] [86]. Способы введения прогестерона (внутримышечное/подкожное/вагинальное) демонстрируют эквивалентную безопасность [ОШ 0,97 (95% ДИ 0,88-1,07); I²=25%] [30, 98].

Дидрогестерон демонстрирует сопоставимую безопасность с прогестероном в РКИ [ОШ 0,72 (95% ДИ 0,49-1,05); I²=15%; статистически незначимая разница], перекрывая сигналы более низкого уровня [28, 29, 107]. Объединенное ОШ для дидрогестерона в сравнении с прогестероном [0,72 (95% ДИ 0,49-1,05)] указывает на сопоставимые профили безопасности. Хотя точечная оценка численно отдает предпочтение дидрогестерону, ДИ пересекает 1,0, что указывает на отсутствие статистически значимой разницы в риске пороков развития. Этот вывод следует интерпретировать как демонстрацию эквивалентной безопасности, а не предположение защитного эффекта, это согласуется с тем, что оба препарата не обладают тератогенным действием. Вспомогательные лекарственные средства (метформин, летрозол, кломифен) не обладают тератогенным действием [ОШ 1,04 (95% ДИ 0,90-1,20); I²=35%], с различной степенью достоверности [39, 110].

Абсолютный риск серьезных пороков развития: 2-6%, что соответствует естественному зачатию с поправкой на факторы [2-4]. Доказательства GRADE в целом обладают высокой степенью достоверности [19] на основе РКИ/метаанализов (уровень I-II) с низким уровнем систематической ошибки, отсутствием несогласованности и минимальной погрешностью. С клинической точки зрения это подтверждает гибкость протокола. Остаются пробелы в знаниях относительно редких явлений в подгруппах.

Интерпретация в контексте иерархии доказательств

Иерархия доказательств помогает разрешать противоречия: РКИ более высокого качества и метаанализы (уровни I- II) последовательно подтверждают безопасность, в то время как опасения возникают на основе данных наблюдений и фармаконадзора (уровни III-V), которые более уязвимы к систематической ошибке и факторам, способныv повлиять на исход [19, 20]. Рандомизация и проспективный дизайн РКИ минимизируют систематическую ошибку отбора и систематическую ошибку памяти, способствуя причинно-следственному выводу, в то время как ограничения в наблюдательных исследованиях (например, систематическая ошибка показаний) сохраняются, несмотря на корректировки [23].

Дидрогестерон служит показательным примером: РКИ LOTUS и индивидуальные данные пациентов демонстрируют сопоставимую безопасность с прогестероном [104]. Однако сигналы VigiBase [51] отражают эффект Вебера и систематическую ошибку при составлении отчетов [17,18], а исследования типа "случай-контроль" [50] ограничены систематической ошибкой при сборе информации и факторами, способными повлиять на результат [143]. Биологически обоснованная тератогенность отсутствует [107]. Анализ чувствительности (исключая исследования с систематической ошибкой) и анализ подгрупп (например, по времени воздействия) подтверждают доминирование РКИ. В клинической практике данные РКИ должны быть приоритетными для консультирования. Сохраняются пробелы в знаниях относительно применения иерархии доказательств к фармаконадзору в режиме реального времени.

Время введения лекарственных препаратов относительно эмбрионального развития имеет решающее значение для интерпретации данных по безопасности. Гонадотропины и аналоги ГнРГ обычно вводятся до зачатия и выводятся из организма до начала органогенеза, в то время как поддержка лютеиновой фазы осуществляется на ранних стадиях эмбрионального развития, когда начинается формирование органов. Это временное различие может объяснить, почему опасения часто сосредоточены на прогестеронах, несмотря на убедительные данные РКИ, подтверждающие их безопасность¹³.

¹³  Абзац дан в сокращении, в связи с этим из печатной версии на русском языке исключена ссылка на источник [144].

Сильные стороны настоящего обзора

Комплексный поиск с 1990 по 2025 г. по множеству баз данных и реестров позволил получить разнообразные данные. Использование оценки GRADE и инструментов оценки рисков обеспечило прозрачность [56, 57]; иерархия доказательств разрешила противоречия [19] и решает проблему приписывания эффектов конкретным препаратам в многокомпонентных протоколах лечения. Анализ дидрогестерона иллюстрирует этот подход к оценке доказательств. Большой размер выборки (~1,2 млн беременностей) обеспечивает достаточную статистическую мощность для оценки редких исходов. Доказательства GRADE обладают высокой степенью достоверности [19] и низким риском систематической ошибки. С клинической точки зрения, эта работа предоставляет надежную основу для принятия решений. Пробелы в знаниях остаются, поскольку исследования, опубликованные не на английском языке, были исключены из анализа¹⁴.

¹⁴Абзац дан в сокращении.

Заключение и клиническое значение

Этот систематический обзор 32 первичных исследований (~1,2 млн беременностей), основанный на более широкой доказательной базе из 89 цитируемых работ для контекстной поддержки, предоставляет убедительные доказательства уровня I-II, подтверждающие безопасность стандартных фармакологических препаратов ВРТ в отношении риска пороков развития плода, без каких-либо специфических тератогенных сигналов [общее объединенное ОШ 1,01 (95% ДИ 0,92-1,11); I²=20% по всем классам] [2-4].

Гонадотропины, аналоги ГнРГ, препараты прогестерона (все способы введения) и вспомогательные лекарственные средства демонстрируют абсолютную частоту серьезных пороков развития в диапазоне 2-6%, что сопоставимо с показателями естественного зачатия с учетом скорректированных данных [5, 6]. Доказательства GRADE обладают высокой степенью достоверности [19], основаны на РКИ и метаанализах с низким уровнем систематической ошибки, отсутствием несогласованности и минимальной погрешностью. Анализ чувствительности и оценка подгрупп (например, по диагнозу СПЯ или возрасту) подтверждают надежность исходов.

Дидрогестерон служит наглядным примером такой безопасности. Рандомизированные контролируемые исследования (LOTUS I/II) и метаанализы демонстрируют статистически эквивалентные показатели частоты аномалий в сравнении с прогестероном [объединенное ОШ 0,72 (95% ДИ 0,49-1,05); I²=15%, p>0,05], подтверждая сопоставимые профили безопасности и эквивалентную эффективность [28, 29, 107]. Сигналы более низкого уровня (фармаконадзор и исследования типа "случай-контроль") [50, 51] ограничены систематической ошибкой (например, эффект Вебера и факторы, способные влиять на исход) [17, 145], но перевешиваются более качественными доказательствами в иерархии [19]. Доказательства GRADE с высокой степенью достоверности указывают на то [19], что приоритетное использование РКИ и индивидуальных данных пациентов подтверждает целесообразность применения дидрогестерона для приема внутрь для повышения приверженности лечению [99]. В данных реестров сохраняются пробелы в знаниях относительно редких подтипов пороков развития.

В клинической практике врачам следует информировать пациентов о низких абсолютных рисках, индивидуализировать протоколы (например, антагонисты для пациенток, склонных к синдрому гиперстимуляции яичников (СГЯ) [81], или вспомогательные лекарственные средства при СПЯ [115]). Врачи должны применять иерархию доказательств в случае противоречий в результатах, сохраняя доступность в условиях роста числа ВРТ (>13 млн родов). В будущем исследования должны включать долгосрочное наблюдение за нейропсихологическим развитием и метаболическими показателями, эпигенетические исследования и гармонизированные реестры [25, 26]. С точки зрения общественного здравоохранения, необходимо поддерживать постоянный мониторинг без введения необоснованных ограничений на основе предварительных сигналов [69], способствуя укреплению доверия к безопасности ВРТ на основе доказательств¹⁵.

¹⁵ Абзац дан в сокращении.

Дополнительные материалы

Подробные стратегии поиска: https://jivfww.scholasticahq.com/article/147524-safety-of-pharmacological-agents-used-in-assisted-reproductive-technology-a-comprehensive-systematic-review-of-fetal-malformation-risk/attachment/325152.pdf

Регистрация исследования в базе данных: PROSPERO CRD 420251118713.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)