Репродуктивное здоровье пациенток с ревматологическими заболеваниями

• Голубенко Екатерина Олеговна
• Коренная Вера Вячеславовна
• Загребнева Алена Игоревна
• Подзолкова Наталья Михайловна

Резюме

Ревматологические заболевания включают большую группу разнообразных состояний, которые объединяет наличие системной иммунной реакции. Большинство ревматологических заболеваний чаще встречаются у женщин, чем у мужчин. Учитывая возможную тяжесть заболевания, разнообразие клинических проявлений и назначаемых препаратов, важно оценить влияние на репродуктивную систему как самого заболевания, так и назначаемой терапии. Исторически так сложилось, что пациенткам с ревматологическими заболеваниями рекомендуется отложенное материнство или, нередко, отказ от него. Принимая во внимание современные знания в этой области, такая точка зрения требует пересмотра. Повышение осведомленности клиницистов и внедрение более современных методов диагностики и лечения системных заболеваний дает возможность акушерам-гинекологам совместно с ревматологами помогать женщинам с системными заболеваниями своевременно планировать и пролонгировать беременность, осуществлять грудное вскармливание, подбирать более удобный, эффективный и безопасный метод контрацепции, корректировать проявления климактерического синдрома, т.е. оказывать помощь и поддержку на всех этапах жизни женщины.

Ключевые слова:ревматологические заболевания; репродуктивное здоровье; контрацепция; системная красная волчанка; антифосфолипидный синдром; антитела к фосфолипидам; гидроксихлорохин; неонатальная красная волчанка

Введение

Ревматологические заболевания включают большую группу разнообразных состояний, которые объединяет наличие системной иммунной реакции. По данным статистического отчета Минздрава России по заболеваемости населения, в 2013 г. общее число больных с ревматологическими заболеваниями, куда входят аутоиммунные заболевания, артропатии, различные остео- и хондропатии и др., в Российской Федерации составило 17 111 898 человек, а по заболеваемости на 100 тыс. взрослого населения данная нозология заняла 3-е место после болезней органов дыхания и системы крово­обращения - 13 446,6 [1]. Распространенность системной красной волчанки (СКВ) и антифосфолипидного синдрома (АФС) - ревматологических заболеваний, наиболее значимо влияющих на репродуктивное здоровье пациенток женского пола, - составляет соответственно 9,0- 20,6 и 40-50 случаев на 100 тыс. человек в зависимости от региона [2, 3].

В настоящее время есть возможность успешного лечения ревматологических заболеваний, для этих целей используются различные группы препаратов, включая нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероидные препараты, синтетические базисные противовоспалительные препараты и средства таргетной терапии, которые в настоящее время представлены генно-инженерными биологическими препаратами [4]. Учитывая возможную тяжесть заболевания, разнообразие клинических проявлений и назначаемых препаратов, важно оценить влияние на репродуктивную систему как самого заболевания, так и назначаемой терапии.

Все ревматологические заболевания условно можно разделить на две группы: хронические заболевания суставов и позвоночника и системные заболевания соединительной ткани. К хроническим заболеваниям суставов и позвоночника относят ревматоидный артрит (РА), псориатический артрит, подагру, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева). К системным заболеваниям соединительной ткани относят СКВ, синдром Шегрена, различные виды васкулитов, ревматическую полимиалгию. Особое место занимает АФС - наиболее частая форма аутоиммунной тромбофилии, в основе патогенеза которой лежит процесс тромбовоспаления [5].

Инфекционные, воспалительные и аутоиммунные заболевания протекают по-разному у мужчин и женщин. Иммунологические различия обусловлены генетическими, гормональными и поведенческими факторами, но их относительная важность изучена лишь частично. В 2024 г. в журнале Nature были опубликованы данные исследования с участием трансгендерных мужчин с присвоенным при рождении женским полом, которые проходили маскулинизирующую терапию производными тестостерона, т.е. появилась возможность исследовать иммуномодулирующие функции половых стероидов in vivo у людей репродуктивного возраста [6]. Образцы венозной крови были взяты в трех точках: до начала лечения, через 3 мес и через 12 мес. Было показано, что тестостерон модулирует перекрестную регуляцию между интерфероном I типа и фактором некроза опухоли. Это обусловлено функциональным ослаблением реакции на интерферон I типа как в плазмоцитоидных дендритных клетках, так и в моноцитах. И наоборот, тестостерон усиливает реакцию моноцитов, что приводит к увеличению выработки фактора некроза опухоли, интерлейкина-6 и интерлейкина-15, а также к последующей активации генов, регулируемых ядерным фактором каппа-В (NF-κB), и усилению реакции на интерферон-γ, в первую очередь в клетках - естественных киллерах.

Секвенирование мРНК образцов крови показало соответствующее изменение уровня транскриптов для характерных ответов пути интерферона (IFN)-α, тогда как количество транскриптов, характерных для пути передачи сигналов фактора некроза опухоли (TNF) через NF-κB и характерных воспалительных реакций, увеличивалось, что указывает на ранее недооцененную роль половых стероидов в калибровке перекрестной регуляции интерферона I типа и фактора некроза опухоли (IFN-I/TNF). Характерные реакции IFN-α снижались после 12 мес лечения тестостероном, а передача сигналов TNF и характерные воспалительные реакции усиливались по сравнению с исходным уровнем. Нарушения в этой регуляторной оси также могут объяснить "цитокиновые штормы" и превышение уровня смертности у пациентов мужского пола над уровнем смертности у пациенток женского пола с COVID-19 и другими тяжелыми инфекциями.

Соотношение CD4/CD8-клеток было выше у женщин, чем у мужчин, но во время лечения тестостероном оно не снижалось, что указывает на то, что эта особенность обусловлена генетически и не зависит от концентрации половых гормонов.

В отдельном наборе данных мРНК мононуклеарных клеток периферической крови здоровых добровольцев, стимулированных in vitroCandida albicans или Mycobacterium tuberculosis, более выраженные реакции на IFN-I наблюдались у плазмоцитоидных дендритных клеток и моноцитов женского пола, в то время как реакции на TNF были выше у моноцитов мужского пола. Это подтверждает, что регуляция оси IFN-I/TNF, опосредованная половыми гормонами, может быть объяснением различий в реакциях у мужчин и женщин [6].

Большинство ревматологических заболеваний чаще встречаются у женщин, чем у мужчин [7]. Так, у девочек-подростков дебют заболевания часто совпадает с наступлением менархе, активность заболевания повышается во время беременности и в послеродовом периоде, что говорит о взаимо­связи уровней половых гормонов и состояния иммунной системы [8]. Эстрадиол повышает активность В-клеточного звена иммунитета, увеличивает выработку интерлейкина-10, тем самым увеличивая синтез IgG, в то время как тестостерон ингибирует синтез антител к ДНК клеток и обладает противовоспалительным действием [9].

Вопросы репродуктивного здоровья женщин с ревматологическими заболеваниями обсуждаются в рекомендациях Американского колледжа ревматологов (ACR), Европейского альянса ревматологических ассоциаций (EULAR), Британского ревматологического общества (BSR) [10-12]. Небольшая часть темы освещена в соответствующих отечественных клинических рекомендациях [13, 14]. Однако универсальные клинические рекомендации по данной тематике в настоящий момент все еще отсутствуют.

Часто на прием к врачу - акушеру-гинекологу попадает пациентка, которая уже наблюдается у ревматолога и обращается за рекомендациями по ведению беременности, подбору метода контрацепции, менопаузальной гормональной терапии или назначению лечения тех или иных гинекологических заболеваний. Таким образом, этим женщинам на протяжении всей жизни требуется сопровождение как ревматолога, так и акушера-гинеколога.

В рекомендациях EULAR подчеркивается, что планирование семьи следует обсуждать как можно раньше после постановки диагноза ревматологического заболевания, до возникновения необратимых последствий. У большинства женщин беременность протекает успешно, и можно принять меры для снижения рисков неблагоприятных последствий для матери и плода. Медицинские работники должны поддерживать пациентку и ее семью в принятии решений о планировании семьи, обсуждая индивидуальные риски беременности [11].

Важным фактором является время, прошедшее с дебюта заболевания, так как именно в первые 10 лет с дебюта заболевания мы имеем максимальное количество возможностей. Поэтому задача ревматолога - добиться состояния ремиссии или низкой активности заболевания, а задача акушера-гинеколога в этот период - грамотно подойти к планированию и ведению беременности.

Планирование и ведение беременности у пациенток с ревматологическими заболеваниями

Планирование беременности возможно только при ремиссии или низкой активности заболевания. По результатам 2 международных исследования сделаны выводы, что ремиссия СКВ на момент планирования беременности является более значимым защитным фактором против рецидива и осложнений беременности, чем низкая активность заболевания, при этом в течение 2 лет после родов происходит меньше рецидивов [15, 16].

Изменения, происходящие во время беременности, могут повлиять на проявления ревматологического заболевания. Так, увеличение внутрисосудистого объема, связанное с беременностью, приводит к ухудшению и без того нарушенной функции сердца или почек; увеличение скорости клубочковой фильтрации на 50% во время беременности усиливает уже имеющуюся стабильную протеинурию; гиперкоагуляция, вызванная беременностью, повышает риск тромбоза, связанного с ревматологическим заболеванием; потребность в кальции для развития костной ткани плода и грудного вскармливания усиливает остеопороз у матери. Нормальные симптомы беременности, такие как макулярная эритема, хлоазма беременных, анемия, повышенная скорость оседания эритроцитов и диффузные артралгии, могут ошибочно приниматься за симптомы активной СКВ. Гипертензия, вызванная беременностью (преэклампсия), может быть спутана с волчаночным нефритом, почечным кризом при склеродермии или обострением васкулита. HELLP-синдром или эклампсия могут напоминать тяжелое обострение заболевания. Для различения этих синдромов требуется совместное наблюдение ревматологов и акушеров-гинекологов [10].

Всем пациенткам с СКВ и АФС во время беременности показан прием гидроксихлорохина и низких доз аспирина, а при положительных антифосфолипидных антителах - терапия, соответствующая клинической картине (рис. 1). Антитела к фосфолипидам (АФЛ) являются основным фактором риска прерывания беременности и других неблагоприятных исходов беременности, особенно у пациенток с СКВ. В первую очередь проверяют анти-β2GPI, антитела к кардио­липину и волчаночный антикоагулянт (ВА) [17]. ВА является наиболее значимым фактором риска неблагоприятного исхода беременности: в исследовании PROMISSE отношение риска неблагоприятного исхода беременности при наличии ВА составило 12,15 (95% доверительный интервал 2,92- 50,54, p=0,0006) [18]. Пациенткам с положительным результатом теста на АФЛ, без осложнений беременности или тромбоза в анамнезе, обычно не назначают профилактическую терапию для предотвращения выкидыша. Однако наличие АФЛ независимо от клинической картины считается фактором риска развития преэклампсии. Беременным с положительными АФЛ, которые не соответствуют критериям акушерского или тромботического AФС, рекомендован профилактический прием аспирина в дозе 100-150 мг в день в качестве профилактики преэклампсии. Лечение следует начинать на ранних сроках беременности (до 16 нед) и продолжать до родов [17].

При акушерском АФС, помимо гидроксихлорохина и аспирина, показано назначение профилактических доз гепаринов во время беременности и до 6-12 нед после родов, а при тромботическом АФС - терапевтических доз гепаринов [9].

Отклонения от нормы в общем анализе крови и мочи, нарушение соотношения белка и креатинина в моче, а также уровни антител к ДНК, С3- или С4-компонентам комплемента могут указывать на возможное обострение СКВ и/или пре­эклампсию, несмотря на отсутствие клинических симптомов. Частота лабораторного мониторинга и наблюдения у ревматолога может варьировать в зависимости от клинического состояния пациентки и принимаемых препаратов [11].

На этапе планирования беременности или на ранних сроках всем беременным с ревматологическими заболеваниями показано исследование на антитела к цитоплазматическому антигену Ro/SSA и La/SSB в связи с риском неонатальной красной волчанки (НКВ). У 10% младенцев с НКВ развивается сыпь, у 20% - преходящая цитопения, а у 30% - преходящее повышение уровня трансаминаз. Эти осложнения носят кратковременный характер и проходят спонтанно по мере исчезновения материнских антител у ребенка [19]. Самое грозное осложнение НКВ - блокада сердца. Полная (III степени) блокада сердца (ПБС) возникает примерно в 2% случаев беременности у женщин с антителами к Ro/SSA и/или La/SSB, у которых ранее не было детей с НКВ, и в 13-18% случаев беременности у женщин, у которых ранее был ребенок с кожной или сердечной формой НКВ, причем более высокий титр антител увеличивает вероятность ПБС [20]. ПБС редко возникает после 26-й недели, она необратима, лечение переходит в ведение детских кардиологов. Примерно 20% детей с ПБС умирают внутриутробно или в первый год жизни; более чем половине потребуется кардиостимулятор [21].

При положительном анализе на антитела к цитоплазматическому антигену Ro/SSA и La/SSB проводится еженедельное эхо-исследование плода с 16-й по 26-ю неделю. При аномальной эхокардиограмме плода, а именно при блокаде сердца плода I или II степени назначается краткий курс дексаметазона. При блокаде сердца плода III степени дексаметазон не назначается [10].

В заключениях ACR и EULAR рекомендовано в качестве стандартной практики поощрять женщин с ревматологическими заболеваниями к грудному вскармливанию, если они этого хотят и могут это делать при условии приема препаратов, совместимых с грудным вскармливанием [10, 11].

Использование вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с ревматологическими заболеваниями

При необходимости использования у пациентки с ревматологическим заболеванием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в первую очередь необходима консультация ревматолога для принятия решения о возможности проведения процедуры [22]. Наличие активного системного заболевания может негативно сказаться на предполагаемом результате экстракорпорального оплодотворения - беременности. Кроме того, есть опасения, что обострение СКВ может усилиться при повышенном уровне эстрогена [23].

Для планирования беременности чаще всего рекомендуется подождать 6 мес, пока заболевание не станет стабильным, неактивным или не перейдет в легкую форму, но на это решение могут повлиять индивидуальные клинические факторы [24].

Не рекомендовано использовать эмпирическое увеличение дозы преднизолона во время ВРТ у пациенток с СКВ; вместо этого следует наблюдать за пациенткой и лечить обострение, если оно возникнет. Ни в одном исследовании не оценивалось профилактическое назначение преднизолона для предотвращения обострения СКВ во время ВРТ [6, 18].

Таким образом, при высокой или умеренной активности ревматологического заболевания следует отложить ВРТ до стабилизации состояния. При низкой активности или ремиссии ревматологического заболевания тактика зависит от наличия АФС. При выявлении положительных антифосфолипидных антител изолированно или в комплексе с клиническими признаками акушерского АФС при использовании ВРТ пациентке показано назначение профилактических доз низкомолекулярных или нефракционированных гепаринов. Тромботический АФС является показанием для назначения терапевтических доз низкомолекулярных или нефракционированных гепаринов при проведении ВРТ (рис. 2).

В настоящее время благодаря доступности альтернативных методов лечения циклофосфамид используется реже, чем раньше, но он по-прежнему остается основным препаратом для терапии тяжелых или опасных для жизни ревматологических заболеваний. Потенциальным долгосрочным осложнением ежемесячной внутривенной терапии циклофосфамидом является преждевременная недостаточность яичников [25]. Чтобы предотвратить развитие первичной недостаточности яичников у женщин, получающих ежемесячные внутривенные инъекции циклофосфамида, рекомендовано назначать ежемесячную сопутствующую терапию агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона [26].

Влияние ревматологических заболеваний на репродуктивную систему у мужчин

Клинически значимые отклонения в репродуктивных гормонах были выявлены в основном у пациентов мужского пола с РА и системной красной волчанкой, причем отмечена положительная корреляция с активностью заболевания [27]. Качество спермы у мужчин с ревматологическими заболеваниями может быть нарушено у пациентов с спондилоартритом, саркоидозом, болезнью Бехчета и системными заболеваниями соединительной ткани. Наиболее часто страдают такие показатели, как количество и подвижность сперматозоидов. При болезни Бехчета и спондилоартрите отмечена более высокая частота варикоцеле [27].

На мужскую репродуктивную систему, так же как и на женскую, влияет не только само ревматологическое заболевание, но и назначаемое лечение: например, метотрексат и салазопирин повышают уровень тестостерона; циклофосфамид снижает фертильность; препараты, блокирующие фактор некроза опухоли, могут улучшать качество спермы. Важно подчеркнуть, что при беременностях от мужчин с ревматологическими заболеваниями не зарегистрировано увеличения числа выкидышей или врожденных аномалий развития плода [28].

Особого внимания заслуживает назначение мужчинам репродуктивного возраста циклофосфамида, который может вызывать бесплодие и долгосрочные повреждения половых желез. Терапия циклофосфамидом наносит наибольший вред постмейотическим сперматидам, а сперматозоиды, развивающиеся во время терапии, имеют наибольшую степень генетических повреждений [15].

Пациентам мужского пола, которым требуется терапия циклофосфамидом, следует предложить варианты сохранения фертильности. Перед назначением циклофосфамида рекомендована криоконсервация спермы до начала лечения с целью сохранения способности зачать здорового ребенка. Однако при срочном назначении циклофосфамида сложно организовать криоконсервацию спермы. Поэтому если сперму собирают после лечения циклофосфамидом, следует подождать минимум 3 мес после завершения терапии. У мужчин, получающих циклофосфамид, не рекомендуется использование тестостерона в качестве сопутствующей терапии, так как он не сохраняет фертильность [16].

Контрацепция

Пациентки с ревматологическими заболеваниями, как правило, недостаточно используют эффективные методы контрацепции, в том числе из-за опасений по поводу осложнений после приема гормональных препаратов [29]. Однако важной причиной использования эффективных методов контрацепции у таких пациенток является предотвращение рисков, связанных с незапланированной беременностью, перевешивающих риски приема гормональной контрацепции, а именно:

• ухудшение течения заболевания, угрожающее функции органов или жизни матери;
• неблагоприятные исходы беременности;
• тератогенное воздействие препаратов [30].

Обсудите контрацепцию и планирование семьи с пациенткой репродуктивного возраста при первом визите, обсудите эффективность и безопасность. Рекомендации по применению внутриматочной спирали (ВМС) включают женщин, получающих иммуносупрессивную терапию. Для применения препаратов микофенолата мофетила (ММФ) требуется ВМС или комбинация двух других форм контрацепции, поскольку ММФ может снижать уровень эстрогена и прогестерона в сыворотке крови [10].

Женщинам репродуктивного возраста с РА, у которых нет ни СКВ, ни положительного результата теста на антинуклеарные антитела, ACR настоятельно рекомендует использовать эффективные противозачаточные средства (например, гормональные контрацептивы, подкожные имплантаты с прогестином или внутриматочные спирали) вместо менее эффективных методов или отказа от контрацепции (рис. 3) [10].

ACR настоятельно рекомендует обсудить возможность использования экстренной контрацепции со всеми пациентками, в том числе с СКВ или положительным результатом теста на антифосфолипидные антитела, поскольку риски, связанные с экстренной контрацепцией, невелики по сравнению с рисками, связанными с незапланированной беременностью. Левоноргестрел, отпускаемый без рецепта, широко доступен и не имеет противопоказаний к применению для ревматологических пациенток, включая тромбофилию [31].

При положительном тесте на антифосфолипидные антитела наиболее предпочтительными методами являются ВМС, чисто прогестиновые оральные контрацептивы (ПОК), в то время как комбинированные оральные контрацептивы (КОК) противопоказаны из-за возможного дальнейшего повышения риска тромбоза. При ревматологическом заболевании (при отсутствии СКВ) могут применяться ВМС, прогестиновый имплантат с прогестином, КОК, ПОК (менее эффективны), трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо. При СКВ и низкой активности заболевания возможно рассмотреть применение ВМС, прогестинового имплантата, КОК, ПОК (менее эффективны) и вагинального кольца. Противопоказано использование эстрогенсодержащего пластыря. При СКВ и умеренной активности заболевания возможно использование ВМС, прогестинового имплантата, ПОК (менее эффективны), вагинального кольца [10]. Такой подход не противоречит Национальным медицинским критериям приемлемости методов контрацепции, выпущенным в 2023 г. [32].

Менопаузальная гормональная терапия у пациенток с ревматологическими заболеваниями

При возникновении климактерического синдрома пациентке с ревматологическим заболеванием может потребоваться назначение менопаузальной гормональной терапии (МГТ). При отсутствии положительных АФЛ рекомендуется назначать МГТ в соответствии с общими рекомендациями для пациенток с тяжелыми вазомоторными симптомами и без других противопоказаний (рис. 4) [33].

ACR настоятельно рекомендует использовать МГТ у женщин в постменопаузе с РА без СКВ или положительного анализа на антинуклеарные антитела, у которых наблюдаются выраженные вазомоторные симптомы, нет противопоказаний и которые хотят принимать МГТ [30].

Учитывая, что риск венозных тромбоэмболических осложнений при трансдермальном применении эстрогена ниже, чем при пероральном приеме, даже у женщин с повышенным риском тромбоза, в качестве начальной терапии может быть целесообразно использовать трансдермальный эстроген в виде геля [31].

Однако клинические исследования назначения МГТ у пациенток с ревматологическими заболеваниями не включали пациенток с активным течением заболевания.

Заключение

Исторически так сложилось, что пациенткам с ревмато­логическими заболеваниями рекомендуется отложенное материнство или, нередко, отказ от него. Учитывая современные знания в этой области, такая точка зрения требует пересмотра. В связи с более высокими рисками осложнений для пациенток с ревматологическими заболеваниями особое значение имеет заблаговременное планирование беременности и своевременный переход на совместимые с беременностью препараты. Стоит обратить внимание, что при наличии системных заболеваний не следует откладывать беременность до момента возникновения необратимых последствий заболевания, необходимо обсуждать планирование семьи как можно раньше после постановки диагноза ревматологического заболевания.

Повышение осведомленности клиницистов и внедрение более современных методов диагностики и лечения системных заболеваний дает возможность акушерам-гинекологам совместно с ревматологами помогать женщинам с системными заболеваниями своевременно планировать и пролонгировать беременность, осуществлять грудное вскармливание, подбирать более удобный, эффективный и безопасный метод контрацепции, корректировать проявления климактерического синдрома, т.е. оказывать помощь и поддержку на всех этапах жизни женщины.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)