Диагностическая точность соногистерографии c контрастами различной вязкости в диагностике заболеваний эндометрия у женщин в постменопаузе: систематический обзор и метаанализ

• Макухина Татьяна Борисовна
• Пенжоян Григорий Артемович
• Донцова Мария Владимировна
• Щепкин Петр Сергеевич

Резюме

Цель - сравнить диагностическую точность соногистерографии с контрастированием полости матки солевым раствором (contrast saline infusion sonohysterography - SIS) и ультразвуковым гелем (gel instillation sonohysterography - GIS) при оценке патологии эндометрия у женщин во время постменопаузы в исследованиях, которые использовали один из тестов на разных группах пациенток.

Материал и методы. Проведены систематический обзор и метааанализ проспективных когортных исследований, опубликованных на английском языке, изучающих эффективность соногистерографии у женщин в постменопаузе с подозрением на патологию эндометрия в сравнении с эталонным стандартом, основанном на гистологическом исследовании материала, полученного под контролем гистероскопии либо в результате гистерэктомии. Выборка: 8 исследований (включая 703 диагностические процедуры, из них успешных - 655 процедур).

В электронных базах для поиска соответствующих исследований и ссылок были выполнены перекрестные проверки. Мы провели поиск в базах данных Medline (PubMed), ScienceDirect, Cochrane Library и PROSPERO, а также в цитатах и списках литературы за период с января 1994 г. по 5 января 2025 г. Один автор извлекал данные, другой одобрял. Расхождения были урегулированы путем обсуждения. Качество включенных исследований оценивали с помощью инструмента оценки качества диагностической точности исследований-2 (QUADAS-2). Сравнение точности различных тестов для доброкачественных полипов и злокачественных новообразований (ЗНО) проводили сопоставлением площади под кривой (AUC ± SE) методами Хэнли и МакНила. Гетерогенность данных рассчитывали с использованием критерия Q (χ² Cochran^,s Q¹) и процента гетерогенности I². Дополнительно сравнивали точность методик в зависимости от наличия кровотечения и приема пациентками тамоксифена. Основные показатели эффективности: обобщенные чувствительность, специфичность, отношение правдоподобия и посттестовые вероятности в прогнозировании заболеваний эндометрия у женщин в постменопаузе для SIS и GIS; частота успешных попыток SIS и GIS.

Результаты. Общий показатель успешности попыток SIS и GIS в исследованиях, включенных в метаанализ, не отличался (94,3 vs 92,0%, p=0,230). Объединенная чувствительность GIS в оценке ЗНО эндометрия превышала объединенную чувствительность SIS (89,9 и 51,7%), в то время как объединенная специфичность GIS и SIS была сопоставима (95,8 и 98,0%). Гетерогенность была низкой для чувствительности и специфичности GIS и специфичности SIS (I²=0%; τ²=0), но высокой для чувствительности SIS (I²=76,0%; τ²=871,6). Таким образом, GIS превосходила SIS в точности диагностики ЗНО эндометрия (AUC_GIS vs AUC_SIS: 0,927±0,015 vs 0,749±0,054, р=0,001). Параметры прогноза наличия ЗНО: LR+, LR-, послетестовая вероятность для положительного и отрицательного тестов составили: 20,2; 0,11; 95,3%; 10% для GIS и 25,8; 0,49; 75%; 5,4% для SIS соответственно. Применение тамоксифена (ТАМ) пациентками с ЗНО эндометрия не оказывало значимого влияния на диагностические параметры SIS (AUC_{SIS c TAM} vs AUC_{SIS без TAM}: 0,756±0,066 vs 0,719±0,099, р=0,756). Значимые различия между методиками с разными типами контрастов для диагностики доброкачественных полипов у женщин в постменопаузе отсутствовали (AUC_GIS vs AUC_SIS: 0,821±0,040 vs 0,883±0,020, р=0,166). Показатели чувствительности SIS имели высокую однородность (I²=16,3%, τ²=11,8, р>0,05), в то время как по специфичности результаты исследований умеренно различались (I²=70,6%, τ²=124,5, р=0,005). Параметры прогноза наличия полипов: LR+, LR-, послетестовая вероятность для положительного и отрицательного тестов составили: 5,0; 0,23; 66,3%; 8,6% для GIS и 6,6; 0,11; 83,5% и 7,8% для SIS соответственно. Отсутствие приема тамоксифена повышало точность SIS для диагностики полипов (AUC_{SIS c TAM} vs AUC_{SIS без TAM}, 0,827±0,031 vs 0,948±0,021, р=0,001) и было более эффективно в сравнении с GIS (р=0,005). Значимых различий в точности диагностики полипов с использованием SIS в подгруппах с/без кровотечения не установлено (р=0,115).

Заключение. Исследование с использованием методики SIS можно рассматривать как метод стратификации женщин в постменопаузе с подозрением на эндометриальные полипы для дальнейшего диагностического обследования и лечения. GIS значительно эффективнее в диагностике злокачественных новообразований эндометрия по сравнению с SIS. Для окончательных выводов необходимы дальнейшие исследования с прямым сравнением методик.

Ключевые слова:соногистерография; соногистерография с солевым контрастом; соногистерография с гелевым контрастом; злокачественные новообразования эндометрия; полип эндометрия; постменопауза; постменопаузальное кровотечение; диагноз; чувствительность; специфичность

Введение

Актуальность проблемы точной диагностики болезней эндометрия обусловлена негативными тенденциями последних лет, включая рост числа диагностированных злокачественных новообразований (ЗНО) тела матки в России за последнее 10-летие [1], снижение удельного веса ЗНО тела матки, выявленных активно, от числа впервые выявленных ЗНО (без выявленных посмертно) и рост удельного веса запущенных стадий ЗНО тела матки из числа впервые выявленных в России за последние 5 лет [1].

Хотя ЗНО эндометрия не относятся к визуализируемым локализациям по данным физикального обследования, доступность безопасной, недорогой и информативной ультразвуковой диагностики позволяет рассчитывать на пре­одоление имеющихся проблем своевременности диагностики указанной патологии. Между тем, согласно результатам отечественных исследований последних лет, при сопоставлении эхографических заключений с данными верификации заболеваний эндометрия у женщин в пери‑ и постменопаузе выявляются расхождения в 19,4-24,6% случаев [2, 3]. Применение комплексной оценки структуры эндометрия по критериям IETA (International Endometrial Tumor Analysis, Международный анализ опухолей эндометрия) обеспечивает точность диагностики, равную 80,6% [2], т.е. каждое 5-е заключение является ошибочным. Анализ несовпадений данных ультразвукового (УЗ) и морфологического исследований эндометрия вне зависимости от давности постмено­паузы показывает, что 81,8% случаев приходятся на атрофию эндометрия [3].

Таким образом, другой стороной проблемы является избыточность инвазивной диагностики при отсутствии заболеваний эндометрия у соматически отягощенных пациенток менопаузального возраста. Но даже при наличии патологии без клинических симптомов инвазивные процедуры вследствие ультразвуковых случайных находок у женщин в постменопаузе должны быть тщательно взвешены ввиду отсутствия преимуществ для прогноза продолжительности жизни [4].

Дополнительную информацию о структуре эндометрия возможно получить при введении в полость матки контраста в ходе проведения УЗ-исследования (УЗИ) - УЗ-гистеро­графии или соногистерографии (СГГ). Согласно проспективному мультицентровому исследованию эффективности УЗ-диагностики заболеваний эндометрия по критериям IETA, у 2216 женщин с аномальными маточными кровотечениями, независимо от менопаузального статуса, методика контрастирования полости матки при трансвагинальной эхографии (СГГ) применялась в 1857 (84%) случаях, но отсутствие гистологической верификации всех случаев не позволило определить ее диагностические параметры [5].

В России СГГ у пациенток в постменопаузе не нашла широкого применения. Возможно, одним из сдерживающих мотивов является онконастороженность. Исследование на 44 пациентках доказало возможность заброса клеток эндометрия в брюшную полость при контрастировании полости матки во время СГГ [6]. Этот факт имеет особое значение при выборе диагностической методики у пациенток в постменопаузе, поскольку возраст и менопаузальный статус являются значимыми факторами риска ЗНО эндометрия.

В последующей работе, выполненной на 15 макропрепаратах удаленных маток, было определено, что применение в качестве контраста УЗ-геля может быть более безопасным в сравнении с использованием жидкости ввиду меньшего риска заброса и меньшего объема контрастной среды для достижения удовлетворительной визуализации [7]. В последнее десятилетие в исследованиях эффективности диагностики ЗНО тела матки у пациенток с кровотечением в постменопаузе в ряде центров применяют методику СГГ с УЗ-гелем в качестве контраста [8, 9]. В то же время в доступной литературе отсутствуют сравнительные исследования точности методик УЗ-гистерографии с использованием контрастов различной вязкости для диагностики заболеваний эндометрия у женщин в постменопаузе. Существуют единичные исследования сравнения СГГ с использованием контраста низкой вязкости (стерильный физиологический раствор - SIS) и контраста повышенной вязкости (стерильный ультразвуковой гель - GIS) [10, 11].

Однако эти работы оценивают технические параметры вмешательств (качество визуализации, артефакты) и переносимость процедуры (выраженность болевых ощущений у пациенток) и не сравнивают диагностическую эффективность разных модификаций СГГ.

Цель нашего метаанализа - сравнить параметры диагностической точности СГГ в модификациях SIS и GIS у пациенток в постменопаузе.

Материал и методы

Протокол и регистрация. Систематический обзор и метаанализ выполнены в соответствии с международными рекомендациями (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA - Предпочтительные сообщения о результатах исследований для систематических обзоров и метаанализов) [12]. Для отбора пациенток использовалась стратегия PICOS:

• пациент (Patient) - пациентки в постменопаузе (отсутствие менструаций не менее 12 мес) с подозрением на патологию эндометрия по данным стандартного УЗИ, независимо от наличия/отсутствия выделений крови, от приема тамоксифена либо менопаузальной гормональной терапии (МГТ);
• вмешательство (Intervention) - применение СГГ;
• сравнение (Comparison) - использование для контрастирования полости матки в процессе проведения СГГ стерильной жидкостью (SIS) либо стерильным ультразвуковым гелем (GIS);
• исходы (Outcomes) - параметры диагностической точности (чувствительность - Se; специфичность - Sp; прогностическая ценность положительного теста - PPV; прогностическая ценность отрицательного теста - NPV), частота неудачных попыток УЗ-гистерографии;
• дизайн (Study design) - наблюдательные когортные исследования, заключение гистологического исследования образцов эндометрия, полученных под контролем гистероскопии либо при выполнении гистерэктомии как референсного метода диагностики.

Учитывая ретроспективный анализ опубликованных данных, согласие этического комитета на проведение исследования не требовалось.

Источники данных и поиск: поиск проводили в базах PubMed, ScienceDirect, Cochrane library, PROSPERO c января 1994 г. по 5 января 2025 г. на предмет всех исследований, в которых использовались термины "gel infusion sonography", "postmenopausal sonohysterography", "saline infusion sonohysterography" в заголовке или аннотации. Поиск не ограничивался публикациями, включавшими исключительно пациенток в постменопаузе, чтобы обеспечить максимальную полноту выявления соответствующих критериям включения.

Отбор исследований. Авторы включили в анализ только оригинальные исследования, оценивавшие целевые показатели хотя бы одного из методов (SIS и/или GIS) у пациенток с подозрением на заболевания эндометрия в постменопаузе, у которых были известны непосредственные результаты вмешательства (отсутствие патологии, наличие гиперплазии, полипа, ЗНО и др.), данные патоморфологического исследования, выполненного после СГГ.

Критерии исключения: исследования, в которых не сообщалось о данных референсного метода диагностики (результатах патолого-гистологическое исследования) либо забор материала для гистологического исследования выполнялся без визуального гистероскопического контроля, что могло повлечь пропуск патологии; данные были опубликованы только в виде аннотации; работы, опубликованные не на английском языке.

Выборка и сбор данных: 2 автора (один извлекал данные, другой одобрял). Расхождения и отсутствующие данные были урегулированы путем коллегиального обсуждения, обращения к первоисточникам и принятия дополнительного независимого решения со стороны авторов исследования. Процедура извлечения состояла из отбора подходящих статей, оценки оригинальных публикаций, включая дизайн исследований, объем выборки, критерии включения/исключения, демографические данные пациенток, описание используемых вмешательств, наличие референсного теста, определение результатов и параметров статистической обработки, либо наличие в результатах данных, достаточных для построения таблиц 2×2 для расчета эффективности диагностики.

Риск предвзятости в отдельных исследованиях. Авторы классифицировали каждое исследование как имеющее низкий, высокий или неясный риск предвзятости и проблемы применимости с помощью инструментов The Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 (QUADAS-2, Оценка качества исследований по диагностической точности), в каждом из 6 доменов: подбор пациентов, выбор индексируемого параметра, выбор референсного теста, неполные результаты вследствие исключения пациентов из анализа, выборочного применения референсного теста, несоблюдения интервала между индексируемым и референсным тестами (за исключением выбывания пациенток для оценки применимости) [13]. Исследования, в которых был выявлен высокий риск предвзятости хотя бы по одному из пунктов, были исключены из дальнейшего анализа. Полученные результаты использовались для выявления потенциальных источников неоднородности данных.

Извлечение данных. Из каждой статьи были извлечены следующие данные: дизайн исследования, использованный эталонный стандарт; количество женщин, у которых были выполнены СГГ, и эталонный стандарт, в том числе среди них число пациенток в постменопаузе; средний возраст пациенток; показания к диагностическим процедурам; наличие кровянистых выделений; использование менопаузальной гормональной терапии (МГТ) или тамоксифена; тип контраста при выполнении СГГ; "ослепление" при выполнении различных диагностических процедур; количество неудачных процедур (с указанием причин); количество отклонений от нормы по данным СГГ; количество заболеваний, пропущенных по данным СГГ; количество заболеваний, ложно диагностированных СГГ; расчетная чувствительность и специфичность СГГ для диагностики заболеваний эндометрия, если таковые имеются.

Статистический анализ

Чувствительность (Se) и специфичность (Sp) для обнаружения патологии эндометрия у женщин в постменопаузе для конкретного исследования были рассчитаны путем построения таблиц 2×2 - в тех случаях, когда соответствующие показатели не были представлены в исходных публикациях. Объединенные показатели диагностической чувствительности и специфичности, а также положительное (LR+) и отрицательное (LR-) отношение правдоподобия для каждой сравниваемой методики были рассчитаны на основе значений истинно положительных (TP), ложноположительных (FP), ложноотрицательных (FN) и истинно отрицательных (TN) результатов. Указанные значения получены путем суммирования данных обо всех пациентах, включенных в исследования различных типов.

LR+ и LR- использовали для характеристики клинической полезности тестов и оценки вероятности заболевания после теста. LR 0,2-5,0 дает слабые доказательства для исключения или подтверждения заболевания; LR 5,1-10,0 или 0,1-0,21 дает умеренные доказательства для подтверждения или исключения заболевания соответственно; LR >10 или <0,1 дает веские доказательства для подтверждения или исключения заболевания соответственно [14]. Для оценки вероятности наличия патологии у пациента после получения результата диагностического теста (post‑test probability) использовали данные о распространенности патологии (претестовая вероятность, pre‑test probability), а также показатели положительного и отрицательного отношения правдоподобия (LR±). Суммарную точность теста определяли с помощью интегрального показателя информативности DOR (Diagnostic Odds Ratio), который показывает отношение шансов положительного результата у больных к шансам положительного результата у здоровых. Показатель DOR рассчитывался по формуле через отношение правдоподобия:

Сравнение точности диагностики различных заболеваний с применением разных типов контрастов, подгрупп пациенток с постменопаузальным кровотечением или без такового, принимающих тамоксифен, либо нет, производилось методом Хэнли и МакНила [непараметрический метод сравнения площади под кривой (area under curve - AUC) 2 диагностических тестов].

Оценка частоты неудачных попыток в зависимости от типа контраста оценивалась с помощью Z-теста для сравнения долей 2 независимых выборок, рассчитанного по формуле:

Гетерогенность данных, включенных в анализ, была рассчитана с использованием критериев Q (хи-квадрат Cochran’s Q) [15] и процента гетерогенности I² [16]:

Для оценки эффективности GIS в диагностике полипов оценка гетерогенности и построение графика типа forest plot не проводились ввиду включения в анализ только одного исследования [8].

Результаты

В результате проведения систематического поиска литературы было выявлено 752 публикации, соответствующие заданным ключевым словам. После исключения дубликатов и статей, признанных нерелевантными на основании анализа заголовков и рефератов, 103 публикации были признаны релевантными. При детальном изучении полных текстов выявлено, что 79 статей не соответствовали критериям включения по следующим причинам: отсутствие данных о пациентках с менопаузальным статусом либо невозможность их выделения из общей когорты; отсутствие гистологического анализа материала для верификации диагноза; забор тканей для анализа проводился вслепую; идентификация диагноза с помощью референсного теста проводилась лишь для части когорты. В ряде публикаций одновременно присутствовали оба критерия исключения (не менопаузальный статус, отсутствие референсного теста). Из оставшихся 23 приемлемых статей в трех когорты исследования дублировались, в шести использовались нестандартизированные методики, в семи не удалось извлечь данные для заполнения таблиц 2×2 для последующего анализа [17-23]. Таким образом, в полной мере критериям для запланированного метаанализа соответствовали 8 публикаций (рис. 1, табл. 1).

В итоговом анализе оценивались 8 исследований [8, 9, 24-29], опубликованных за период с января 1994 по январь 2025 г., включавших 703 попытки СГГ у 703 пациенток с подозрением на заболевание эндометрия в постменопаузе (в том числе - 655 успешных процедур СГГ). Характеристика включенных исследований представлена в табл. 1. Все исследования, включенные в метаанализ, относились к наблюдательным, проспективным. Все исследования, за исключением L. Bronz и соавт. [26], включали только пациенток в постменопаузе. В работе L. Bronz и соавт. [26] когорта включала и менструирующих женщин, и пациенток в постменопаузе. В исследованиях J.R. Cohen и соавт. [24], E. Epstein и соавт. [29], A.Y. Karageym Karsidag и соавт. [28], M. Dueholm и соавт. [8], Sh. Abdalla и соавт. [9] все включенные пациентки страдали постменопаузальными кровотечениями, в работе R. Achiron и соавт. [25] кровотечений у включенных пациенток не было, в работе L. Bronz и соавт. [26] присутствовали пациентки с/без кровотечений.

На данной выборке исследований мы не проводили оценку разницы эффективности диагностики гиперплазии эндометрия по данным GIS и SIS в связи с очень разным объемом выборок, в которых анализировалась данная патология: для методики GIS n=163 [8], для методики SIS n=56 [26, 27], что могло привести к некорректным выводам при статистическом сравнении.

В отсутствие кровотечений показаниями к выполнению СГГ были: превышение порогового значения толщины эндометрия, которое варьировало от 4 до 6 мм, либо ультразвуковые находки (подозрение на полип/миому, неидентифицируемый эндометрий), указывавшие на возможную патологию [26]. Применение менопаузальной гормональной терапии, либо тамоксифена имело место среди пациенток в исследованиях R. Achiron и соавт. [25], L. Bronz и соавт. [26], E. Epstein и соавт. [29], M. Dueholm и соавт. [8], Sh. Abdalla и соавт. [9]. Только в четырех исследованиях специалисты, выполнявшие диагностические процедуры, были "ослеплены" в отношении результатов других тестов (табл. 1).

Распространенность разных видов патологии в когортах также разнилась. В исследованиях R. Achiron и соавт. [25], A.Y. Karageyim Karsidag и соавт. [28] были выявлены только доброкачественные заболевания; в работе Sh. Abdalla и соавт. [9] анализировали только наличие ЗНО, что указывало на определенный риск предвзятости, тогда как в исследованиях B. Bingol и соавт. [27], L. Bronz и соавт. [26], J.R. Cohen и соавт. [24], M. Dueholm и соавт. [8], E. Epstein и соавт. [29] были выявлены как доброкачественные, так и злокачественные заболевания эндометрия.

Значительный удельный вес ЗНО в структуре когорты пациенток в исследовании Sh. Abdalla и соавт. [9], обусловил неясный риск применимости при отборе пациентов для этого исследования (табл. 2). Неясный риск при отборе пациенток в исследованиях J. Cohen и соавт. [24], B. Bingol и соавт. [27], A.Y. Karageyim Karsidag и соавт. [28] определялся исключением женщин, получавших менопаузальную гормональную терапию либо тамоксифен (см. табл. 2); в работе R. Achiron и соавт. [25], напротив, включали только пациенток, получавших тамоксифен.

Неясный индексируемый тест в исследовании E. Epstein и соавт. [29] определялся описанием "focally growing lesion" (очагового поражения) без точного указания конкретного заболевания и субоптимальной визуализацией в ряде случаев (см. табл. 2). Практически во всех исследованиях (за исключением E. Epstein и соавт. [29]) не указывался промежуток между выполнением СГГ и забором материала для гистологического исследования, но из контекста работ следовало, что эти процедуры выполнялись последовательно в рамках единого диагностического процесса. В исследовании E. Epstein и соавт. [29] срок выполнения хирургической гистероскопии после СГГ не превышал 6 нед. Для большинства исследований определен низкий риск относительно применимости во всех трех областях (см. табл. 2, рис. 2).

Количество неудачных процедур было указано в большинстве исследований, исключая A.Y. Karageyim Karsidag и соавт. [28]. Частота неудачных попыток СГГ варьировала от отсутствия [24, 25, 27] до 21,2% [29]. Среди обследованных с помощью методики GIS зафиксированы 19/334 не­удачных попыток (5,7%). Среди обследованных с помощью контраста SIS - 29/363 неудач (8,0%). Результат показывает отсутствие статистически значимой разницы в частоте неудач между GIS и SIS (р=0,230). Таким образом, анализ не выявил преимущества какого-либо из контрастов для успешности выполнения СГГ.

В настоящий анализ были включены лишь 2 исследования с использованием методики GIS, но количество пациенток, у которых использовалась данная методика (n=334), сопоставимо с числом пациенток в 6 исследованиях, у которых применялась SIS (n=369). Анализ не выявил ни одного исследования, соответствовавшего критериям включения/исключения, в котором использовались обе методики одновременно либо последовательно.

Сравнение параметров объединенной чувствительности и специфичности исследований, выполненных с использованием GIS либо SIS для диагностики ЗНО, определило, что метод СГГ с использованием GIS показал более точные результаты (AUC_GISvs AUC_SIS: р=0,001) (табл. 3). Методика GIS показала объединенную чувствительность 89,9% и объединенную специфичность 95,5% для диагностики ЗНО эндометрия у женщин в постменопаузе без признаков неоднородности данных исследований (см. табл. 3). Гетерогенность I²=0% (τ²=0) и незначимые результаты χ² тестов для чувствительности (p=0,465) и специфичности (p=0,894) свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий. (см. рис. 2).

Объединенная чувствительность методики SIS в выявлении ЗНО оказалась значительно ниже (51,7%) при высокой гетерогенности данных (I²=76%; τ²=871,6, p<0,05), а объединенная специфичность (98,0%) - сопоставима с аналогичным параметром GIS без признаков неоднородности данных: I²=0% (τ²=0), p=0,457 (см. табл. 3, рис. 3). Следовательно, объединенная оценка чувствительности СГГ с использованием солевого контраста в рамках разных исследований для подтверждения наличия заболеваний эндометрия является недостаточно надежной.

Исследования с использованием GIS показали исходную вероятность наличия ЗНО (Pre-test probability), равную 50,2%, что объяснимо с учетом исследуемой когорты (менопаузальный статус, кровянистые выделения, признаки патологии эндометрия по данным УЗИ). При положительном результате теста GIS вероятность ЗНО возрастала до 95,3%, при отрицательном - снижалась до 10,0% (см. табл. 3). В когорте с использованием методики SIS исходная вероятность ЗНО была ниже (10,4%). Это могло быть обусловлено тем, что не у всех пациенток были кровянистые выделения, которые являются значимым фактором риска ЗНО в постменопаузе.

Тест SIS для диагностики ЗНО также имел высокий подтверждающий потенциал (посттестовая вероятность составила 75%). Однако способность теста к исключению диагноза оказалась значительно слабее по сравнению с GIS: при тесте SIS наблюдалось снижение послетестовой вероятности на 5% по сравнению с GIS (40%). Использование пациентками тамоксифена при выполнении SIS не влияло на качество диагностики ЗНО (р=0,756) (см. табл. 3).

Сравнение параметров объединенной чувствительности и специфичности исследований, выполненных с использованием GIS либо SIS, для диагностики доброкачественных полипов эндометрия определило отсутствие значимых различий между методиками с разными типами контрастов (AUC_GISvs AUC_SIS: р=0,166) (табл. 4).

Во всех исследованиях полипов эндометрия, которые выявлялись по методике SIS, вне зависимости от наличия/отсутствия кровотечения или использования/неиспользования тамоксифена показатели чувствительности демонстрируют высокую однородность (I²<25%, р>0,05), в то время как по специфичности результаты исследований умеренно различаются (I²: 50-75%, р<0,05) (рис. 4), на что влияет факт наличия кровотечения. Так, гетерогенность диагностических параметров в сравнении с эталонным стандартом составила 16,3% для чувствительности и 70,6% для специфичности при объединенной оценке вне зависимости от наличия кровотечений; 42,3% для чувствительности и 64,4% для специфичности при кровотечениях. Результаты исследований, в которых изучались данные пациенток без кровотечений, продемонстрировали однородность данных (I²=0%, р>0,05), что подтверждает надежность полученных результатов (см. табл. 4). В то же время определено отсутствие статистически значимых различий в точности диагностики полипов с использованием SIS в подгруппах с/без крово­течений (AUCSIS c кровотечением vs AUCSIS без крово­течения: р=0,115) (см. табл. 4). Однако значение р указывает на наличие статистической тенденции, что может означать появление статистической значимости между данными категориями при увеличении объема выборки с использованием SIS у пациенток без кровотечений (2 исследования, 43 пациентки, 35 успешных СГГ).

Исследования SIS для диагностики полипов у пациенток, не принимающих тамоксифен, демонстрировали однородность результатов (I²=0%, р>0,05) в отношении как чувствительности, так и специфичности. Исследования, в которых приняли участие пациентки, применявшие тамоксифен, также показали достаточную надежность (I²=35%, р>0,05 для чувствительности и 0% для специфичности) (см. табл. 4). Положительный результат SIS у пациенток, принимающих тамоксифен, повышает вероятность наличия полипа c 47,3 до 78,2% (LR+=4,0), что соответствует умеренной подтверждающей способности. Отрицательный результат SIS снижает вероятность наличия полипа до 12,6% (LR−=0,16), что указывает на хорошую, близкую к сильной, исключающую способность. Интегральный показатель информативности DOR=25.

В то же время у пациенток в постменопаузе, не принимавших тамоксифен, SIS повышает вероятность наличия полипа при положительном результате c 47,3 до 91,8% (LR+=17,7), что соответствует высокой подтверждающей способности. Отрицательный результат снижает вероятность наличия полипа до 3,1% (LR−=0,05), что указывает на возможность исключения патологии по данным исследования. Интегральный показатель информативности DOR=354.

Таким образом, отсутствие приема тамоксифена повышает параметры точности методики SIS для диагностики полипов эндометрия у пациенток в постменопаузе (AUC_SIScTAMvs AUC_SISбезTAM: р=0,001) (см. табл. 4). При сравнении результатов SIS (2 исследования, n пациенток = 152; n успешных процедур = 152) и GIS (1 исследование, n пациенток = 174; n успешных процедур = 163), определено, что использование SIS в сравнении с GIS более эффективно (р=0,005) для снижения неопределенности относительно наличия доброкачественного полипа эндометрия при условии, что пациентка не принимает тамоксифен (см. табл. 4).

Обсуждение

В этом метаанализе, включающем 8 исследований и 703 пациентки с попыткой СГГ, в том числе 655 успешных процедур, мы сравнили диагностическую точность SIS и GIS для выявления заболеваний эндометрия у пациенток в постменопаузе.

Ранее в проспективном сравнительном исследовании Y. El-Faissal и соавт. [30] на 100 пациентках было показано, что чувствительность GIS (81,8%) выше, чем SIS (64,3%), при примерно равной специфичности (97,2 и 100% соответственно). Однако данное исследование включало всего 15 пациенток с постменопаузальными кровотечениями, а результаты подтверждались офисной гистероскопией без гистологической верификации.

Мы не нашли в доступной литературе метаанализов, исследовавших диагностические параметры методики GIS, но выявили пять метаанализов, рассматривающих диагностическую эффективность SIS: в 3 исследовали возможности методики для диагностики полипов [14, 31, 32], в 1 - полипов и субмукозных миом [33], в одном - аномальных маточных кровотечений (АМК) [34]. Исследования A.J. Vroom и соавт. [31]; M. Kaveh и соавт. [32]; S. Maheux-Lacroix и соавт. [33] также включали пациенток только при наличии кровотечений (постменопаузальных [31] либо аномальных [32, 33]). Таким образом, в большинстве анализов когорты имели смешанный характер, независимо от мено­паузального статуса включенных пациенток, за исключением метаанализа A.J. Vroom и соавт. [31].

Главная сила этого метаанализа заключается в том, что, насколько нам известно, он является первым, сравнивающим диагностическую точность SIS и GIS для выявления различных заболеваний эндометрия у женщин в постменопаузе, независимо от наличия кровянистых выделений либо приема гормональных препаратов.

В 2003 г. C.D. de Kroon и соавт. [34] сообщили о метаанализе 24 исследований с 2278 процедурами, включавшем женщин в пре- и постменопаузе с АМК, которым была выполнена SIS, используя гистероскопию либо гистерэктомию в качестве "золотого стандарта", независимо от наличия/отсутствия гистологической верификации диагноза. Авторы оценили успешность попыток SIS и обнаружили, что этот показатель значительно ниже у женщин в постменопаузе (86,5%), чем у женщин в пременопаузе (94,8%). Этот показатель для женщин с менопаузальным статусом также оказался ниже в сравнении с результатами нашего анализа (92%). Они сообщили, что SIS имела Se и Sp 86,0 и 81,0% соответственно для обнаружения эндометриальных полипов с LR+, LR-, равными 5,23 и 0,12 соответственно, что было ниже, чем для обнаружения любой патологии у женщин с АМК, для которой Se и Sp составили 95 и 88% соответственно с LR+, LR-, равными 8,23 и 0,06 соответственно.

Эти показатели авторы рассчитали для 877 процедур в 16 исследованиях, которые были отобраны на основе анализа однородности данных. Авторы пришли к выводу, что диагностическая точность SIS равна точности диагностической гистероскопии, сравнивая свои данные с другими исследованиями точности гистероскопии. Но эндометриальные полипы часто не выявляются при SIS. Это может привести к пропуску ЗНО эндометрия особенно у женщин в постмено­паузе. Следует учитывать, что на параметры точности СГГ влияют как структура заболеваний, так и особенности интерпретации данных эхографии у пациенток репродуктивного возраста в разные фазы менструального цикла. Однако C.D. Kroon и соавт. [34] включали женщин репродуктивного возраста и не использовали гистологическое исследование в качестве эталонного теста, что могло служить источником смещения данных.

В 2016 г. S. Maheux-Lacroix и соавт. [33] сообщили о метаанализе 25 исследований, в которых 3213 пациенток c АМК прошли трансвагинальную эхографию (ТВЭ) и SIS для диагностики эндометриальных полипов и субмукозных миом, используя гистологическую диагностику после гистероскопии и/или гистерэктомии в качестве эталонного стандарта. Авторы определили успешность выполнения SIS в 95% случаев. Они обнаружили значительную гетерогенность исследований и сообщили, что объединенные Se и Sp методики SIS у женщин с АМК составили 92 и 89% соответственно, а для диагностики полипов эндометрия 87 и 93% соответственно. Авторы не нашли значимых различий в диагностических параметрах SIS между подгруппами находящихся в постменопаузе и менструирующих женщин. В субанализе 5 исследований 747 пациенток в постменопаузе Se составила 87% и Sp - 93%.

В 2019 г. A.J. Vroom и соавт. [31] опубликовали метаанализ 5 исследований 391 процедуры SIS у женщин с постменопаузальным кровотечением, в котором рассчитали объединенную Se=86,5% и объединенную Sp=91,1% для "полипов, диагностированных с помощью гистопатологии", а также 85,1 и 84,5% для "полипов, обнаруженных при гистероскопии" соответственно. Показатели чувствительности в метаанализе A.J. Vroom и соавт. оказались очень близки к полученным нами данным (87,3%), а специфичность выше, чем у наших результатов (85,2%). Мы отказались от применения гистеро­скопии как эталона ввиду того что, в отличие от работы A.J. Vroom и соавт. [31], наряду с полипами анализировали другие виды заболеваний эндометрия, для верификации которых некорректно использовать заключение гистероскопии.

Мы также исключили исследования, в которых выскабливание полости матки и аспирация эндометрия без гистероскопического контроля использовали в качестве эталонных стандартов, поскольку обе методики ранее были описаны как недостаточные: 50-85% патологии эндометрия были пропущены при выскабливании, а чувствительность аспирационной биопсии составляла всего 39% [29, 35, 36]. Этот анализ был наиболее близок к нашему, поскольку включал 4 исследования, которые также вошли в нашу выборку. Удачные попытки SIS в анализе A.J. Vroom и соавт. [31] составили 80-93%. Как и в нашем метаанализе, самые низкие данные о чувствительности в метаанализе A.J. Vroom и соавт. [31] имели место в исследовании E. Epstein и соавт. [29], включавшем данные женщин, у которых было проведено неоптимальное обследование. Используя отличную от примененной в нашем анализе методику расчета, авторы пришли к выводу, что гетерогенность между исследованиями была ограниченной. Это означает, что результаты исследований сравнимы, и поэтому возможно объединить их для дальнейшего анализа.

В отличие от метаанализа A.J. Vroom и соавт. [31], мы включили в анализ исследования, в которых приняли участие пациентки, принимающие тамоксифен, поскольку среди них, при отсутствии клинической симптоматики в виде маточных кровотечений, неинвазивное исключение патологии эндометрия представляет значительные сложности и является частой причиной вмешательств при отсутствии патологии. Наш метаанализ продемонстрировал более высокую точность выявления полипов при использовании методики SIS у пациенток без постменопаузального кровотечения, чем при его наличии. Поэтому считаем возможным экстраполировать вывод A.J. Vroom и соавт. [31] о применимости SIS для стратификации женщин с постменопаузальными кровотечениями при подозрении на полип эндометрия и распространить его на всех пациенток в постменопаузе при условии обеспечения оптимального качества исследования. Однако при высоком риске ЗНО преимущество, по нашим данным, имела методика GIS.

В 2020 г. M. Kaveh и cоавт. [32] в метаанализе 11 исследований, опубликованных с 2001 по 2019 г., 1929 пациенток с АМК c использованием сочетания гистероскопии и гистологического исследования в качестве эталонного теста выявили Se=87% и Sp=86% для методики SIS в диагностике эндометриальных полипов, что, согласно данным анализа, обусловило ее преимущество в точности перед ТВЭ, но уступало чувствительности гистероскопии (Se=92% и Sp=85%). Авторы выявили значительную гетерогенность чувствительности и специфичности исследований. Для диагностики полипов LR+ процедуры SIS составила 8,20, LR- равнялась 0,168, а послетестовая вероятность определена равной 89.1% при положительном результате теста и 14,4% - при отрицательном результате теста. Риск смещения данных при сравнении с результатами других исследований определялся критериями отбора только тех исследований, в которых у пациенток было подозрение на наличие эндометриальных полипов без учета менопаузального статуса участниц. Авторам удалось доказать, что в более поздних исследованиях частота встречаемости полипов была меньше.

В 2020 г. D. Sanin-Ramirez и соавт. [14] в метаанализе 25 исследований сравнивали точность ТВЭ и SIS в диагностике полипов эндометрия у 2700 женщин без учета менопаузального статуса и наличия кровотечений, используя в качестве референсного теста гистологическое исследование (в ряде исследований без контроля гистероскопии). Частота неудачных попыток SIS в этом анализе составила 5,1%. В отличие от метаанализа D. Sanin-Ramirez и соавт. [14], при оценке риска предвзятости мы не рассматривали частоту неудачных попыток СГГ более 10% как высокий риск, поскольку в дальнейшем сравнительном анализе диагностической точности методик с разными типами контрастов данные пациенток с неудачами исследования не учитывались.

Объединенные параметры Se, Sp, LR± для SIS в анализе D. Sanin-Ramirez и соавт. [14] составили 92,0; 93,0; 13,9 и 0,08% соответственно, а для пациенток в постменопаузе - 88,6; 88,1; 7,4; 0,13% соответственно, что значительно превысило аналогичные параметры ТВЭ. Гетерогенность была определена как умеренная. Авторы не выявили значимых различий в показателях диагностической точности SIS у женщин в пре- и постменопаузальном периодах. Асимптомные пациентки (без кровотечений) составили 4,4% когорты, в отличие от нашей когорты (12,9%).

Интерпретация

Результаты рассмотренных метаанализов демонстрируют относительное соответствие нашим выводам относительно диагностической эффективности SIS в выявлении полипов эндометрия. Однако нужно учесть, что предыдущие данные получены на когортах женщин в пре‑ и постменопаузе (совместно) и/или только с кровянистыми выделениями.

В ходе субанализа пациенток в постменопаузе, не принимающих тамоксифен, мы наблюдали более высокие показатели чувствительности и специфичности по сравнению с данными предыдущих метаанализов. Кроме того, наш метаанализ выявил преимущество использования методики с контрастом более высокой вязкости для диагностики ЗНО эндометрия, что особенно актуально в контексте потенциальных рисков диссеминации клеток эндометрия во время выполнения процедуры.

Полученные нами данные указывают на то, что положительный результат GIS практически подтверждает наличие ЗНО у конкретной пациентки, и это определяет значимость теста для постановки диагноза. Отрицательный результат GIS значительно снижает риск ЗНО. Выбор дальнейшей тактики должен учитывать клинический контекст, вред/выгоду последующих вмешательств и приемлемый порог риска, при котором решение об исключении рассматриваемого состояния считается безопасным. Тест SIS при диагностике ЗНО пригоден прежде всего для подтверждения клинического состояния у пациенток с положительным результатом; для надежного исключения целесообразно выполнять тесты/применять алгоритмы с более низким отрицательным отношением правдоподобия (LR−).

При отсутствии значимых различий методик GIS и SIS в диагностике доброкачественных полипов эндометрия в постменопаузе параметры прогноза (отношение правдо­подобия и послетестовая вероятность) определяют преимущества методики с солевым контрастом. Однако для окончательных выводов необходимы дальнейшие исследования с прямым сравнением методик. Выраженность преимуществ выше у пациенток, не принимающих тамоксифен. Методика SIS у женщин, не принимающих тамоксифен, пригодна как для уверенного подтверждения диагноза (полип эндометрия), так и для его надежного исключения, тогда как методика SIS у пациенток на гормонотерапии тамоксифеном в большей степени полезна для исключения рассматриваемой патологии и лишь умеренно увеличивает уверенность при положительном результате.

Ограничения исследования

Первое ограничение - риск предвзятости публикации и возможность пропуска подходящих исследований; эти опасения применимы ко всем систематическим обзорам. Мы попытались устранить данный риск, систематически проверяя перекрестные ссылки. Второе ограничение заключается в том, что мы смогли выявить только небольшое количество подходящих исследований. Более того, количество включенных пациентов было низким в большинстве исследований, а часть когорт включала менструирующих пациенток, что требовало вычленения группы, соответствующей критериям включения. По этой причине было исключено значительное число работ, где не было возможности выделить данные, относящиеся к пациенткам в постменопаузе.

Другим ограничением является риск смещения в отборе пациенток в их потоке. Исследование A.Y. Karageyim Karsidag и соавт. [28] включало только женщин с рецидивирующим постменопаузальными кровотечениями, а исследование E. Epstein и соавт. [29] включало большое количество женщин, использующих менопаузальную гормональную терапию. У этих пациенток повышен риск заболеваний эндометрия, что влияет на распространенность в исследуемой выборке. Однако изменение распространенности может повлиять в основном на положительные и отрицательные значения прогностической ценности, но мало влияет на чувствительность и специфичность метода [37].

К ограничениям следует отнести факт, что в каждом исследовании пациентки проходили только одну из сравниваемых методик СГГ, и это позволяет проводить параллельное сравнение обеих методик, но определяет риск предвзятости.

Еще одним ограничением обзора является то, что мы включили только статьи, написанные на английском языке; аннотации указывали на наличие исследований, опубликованных на других языках, которые могли бы быть включены в анализ.

Несомненным ограничением является то, что в ряде исследований специалисты, выполнявшие СГГ, не были "ослеплены" относительно результатов трансвагинальной эхографии. Поэтому мы не можем исключить, что при интерпретации результатов СГГ могла иметь место некоторая предвзятость. Таким образом, из-за ограничений обобщенные результаты следует интерпретировать с осторожностью.

Процент процедур, которые были успешными (92% для SIS, 94,3% для GIS), был сопоставим с более ранними результатами, полученными от женщин в постменопаузе (86,5%) [34] и даже превышал его, что указывает на достаточную надежность СГГ для практического применения.

Заключение

Следует отметить, что пациенткам с клиническим подозрением на заболевания эндометрия в постменопаузе целесообразно рекомендовать проведение СГГ. Данный метод, будучи минимально инвазивным, менее затратным и менее болезненным по сравнению с альтернативными подходами, позволяет стратифицировать пациенток для последующего выбора лечебной тактики: направления на гистероскопию либо применения выжидательной тактики. Высокие параметры посттестовой вероятности отрицательного результата обеспечивают преимущества SIS в диагностике доброкачественной патологии для возможности выбора выжидательной тактики при условии оптимального качества исследования. Из-за умеренной гетерогенности, выявленной среди исследований, включенных в этот метаанализ, результаты следует интерпретировать с осторожностью. При высоком риске ЗНО методика GIS имеет преимущества ввиду ее более высокой чувствительности, но эти данные требуют проверки на более объемных выборках, а результаты должны быть верифицированы с применением гистологического исследования.

Что нового в этой работе? Это первый метаанализ, исследующий диагностические возможности СГГ для выявления заболеваний эндометрия у пациенток в постменопаузе с использованием УЗ-контрастов различной вязкости, независимо от наличия кровянистых выделений.

Какова практическая значимость данной работы? Метод СГГ с использованием УЗ-геля в качестве контраста (GIS) показал более точные результаты при выявлении ЗНО эндометрия по сравнению с методикой с применением солевого раствора для контрастирования полости матки (SIS). При выявлении доброкачественных полипов эндометрия точность методик статистически не различалась. Прием тамоксифена не влиял на точность SIS в диагностике ЗНО, но снижал точность SIS в диагностике доброкачественных полипов эндометрия. Для диагностики полипов эндометрия у пациенток в постменопаузе, не принимающих тамоксифен, предпочтительно использовать методику СГГ с солевым контрастом.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)