Врожденные аномалии плода при применении дидрогестерона в I триместре после проведения экстракорпорального оплодотворения

• Ян В.
• Цзэн Л.
• Чэнь Л.
• Ян Р.
• Ван Х.
• Лю П.
• Лянь И.
• Ли Ронг
• Чи Хонбин
• Цяо Ц.

Резюме

Введение. Врожденные аномалии развития представляют собой серьезную проблему для общественного здравоохранения, они требуют незамедлительного и основательного научного анализа. Однако тератогенный потенциал дидрогестерона остается неопределенным и является предметом продолжающихся дискуссий.

Методы. В данном ретроспективном когортном исследовании приняли участие пациентки, перенесшие перенос эмбриона с января 2010 г. по декабрь 2018 г. Было проанализировано 124 815 циклов, при этом 80 103 (64,2%) составили циклы с переносом свежего эмбриона и 44 712 (35,8%) - с переносом размороженного эмбриона, в результате которых родилось 52 175 детей. Новорожденные были стратифицированы в зависимости от характера поддержки лютеиновой фазы у матери (с применением дидрогестерона и без него). Пациентки с известными факторами риска развития врожденных пороков были исключены. Проведено сравнение частоты выявления врожденных аномалий между группами. Для анализа использовали методы стратификации и модели многофакторной логистической регрессии с поправкой на искажающие переменные (конфаундеры).

Результаты. Общая частота врожденных аномалий развития плода была статистически значимо ниже в группе пациенток, получавших дидрогестерон во время беременности, по сравнению с группой, не получавших его (6,05 против 7,90‰; p=0,020); при этом наиболее выраженные различия наблюдались в отношении пороков развития опорно-двигательного аппарата (0,63 против 1,33‰; P=0,025). В других категориях врожденных аномалий значимых различий не выявлено. После стратификации на циклы с переносом свежего или размороженного эмбриона не выявлено статистически значимых различий по частоте врожденных пороков развития между группами пациенток, получавших дидрогестерон и не получавших его в циклах экстракорпорального оплодотворения с переносом свежего эмбриона. В циклах с переносом размороженного эмбриона частота аномалий опорно-двигательного аппарата была значимо ниже в группе дидрогестерона как до корректировки (0,60 против 2,37‰, p=0,020), так и после внесения поправки (p=0,009, отношение шансов 0,19; 95% доверительный интервал: 0,05-0,66). В отношении других категорий аномалий статистически значимых различий не обнаружено. Однако выявленная ассоциация утратила значимость после проведения строгой коррекции на множественные сравнения с использованием методов Бонферрони и контроля частоты ложноположительных результатов. Многофакторный анализ с поправкой на искажающие факторы (конфаундеры) не выявил повышения риска развития врожденных аномалий, ассоциированного с приемом дидрогестерона.

Заключение. Терапия дидрогестероном в I триместре беременности не была связана с повышенным риском врожденных аномалий. Ввиду ограничений данного когортного исследования планируемый детальный анализ и длительное наблюдение будут реализованы в рамках последующих научных работ.

Ключевые слова: врожденная аномалия; дидрогестерон; экстракорпоральное оплодотворение; поддержка лютеиновой фазы

Введение

Недостаточность лютеиновой фазы тесно связана с процедурой контролируемой стимуляции яичников в циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [1, 2]. Предполагаемые механизмы включают потерю клеток гранулезы в процессе забора ооцитов, что ведет к нарушению синтеза прогестерона, а также вызванную агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона супрессию лютеинизирующего гормона, препятствующую нормальному развитию желтого тела [2, 3]. Следовательно, поддержка лютеиновой фазы - критически важный компонент протоколов ЭКО - широко применяется в клинической практике для повышения частоты живорождения [3].

Современные протоколы ПЛФ предполагают использование трех лекарственных форм прогестерона: вагинальной, внутримышечной и пероральной. Вагинальный путь введения, применяемый в 64% циклов [4], обеспечивает достижение наиболее высоких концентраций прогестерона в тканях эндометрия благодаря эффекту первичного прохождения через матку и отсутствию метаболизма в печени [1, 5]. Тем не менее данный метод ассоциирован с такими побочными эффектами, как местное раздражение слизистой влагалища, специфические вагинальные выделения [6]. Напротив, внутримышечное введение обеспечивает пиковые уровни прогестерона в сыворотке крови [5], однако сопровождается рисками возникновения боли в месте инъекции, инфекций и абсцессов, что зачастую снижает комплаентность пациенток [1]. Пероральные формы прогестерона (например, микронизированный прогестерон) подвергаются интенсивному предпеченочному и печеночному метаболизму, что приводит к минимальной биодоступности в тканях матки [1, 5]; в клинической практике по эффективности они уступают вагинальному и внутримышечному путям введения.

Для преодоления вышеуказанных ограничений в протоколы поддержки лютеиновой фазы при ЭКО был внедрен дидрогестерон - ретроизомер прогестерона с высокой биодоступностью при пероральном приеме [7]. Дидрогестерон и его активный метаболит - 20α-дигидродидрогестерон обладают высокой селективностью к рецепторам прогестерона и практически не имеют сродства к андрогенным, эстрогенным или глюкокортикоидным рецепторам, что свидетельствует о высоком уровне безопасности препарата при беременности [8-10].

Несмотря на то что рандомизированные исследования демонстрируют сопоставимые показатели эффективности и безопасности дидрогестерона и вагинальных форм прогестерона [6, 11-14], существуют противоречивые данные: в одном исследовании типа "случай-контроль" сообщалось о повышенном риске врожденных аномалий при применении дидрогестерона [15], а в обзоре 28 случаев приема дидро­гестерона у беременных отмечались различные пороки развития плода без установления причинно-следственной связи [16].

Среди других недавно полученных противоречивых данных: китайское проспективное когортное исследование, связывающее применение дидрогестерона в I триместре беременности с более высокой частотой врожденных аномалий [17], в то время как анализ базы данных Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) указывает на связь приема дидрогестерона с развитием гипоспадии и пороков сердца по сравнению с препаратами прогестерона [18]. Учитывая широкое применение дидрогестерона в терапии бесплодия и ежегодный объем циклов ЭКО в нашем центре (более 17 000 циклов), целью данного ретроспективного когортного исследования стало уточнение рисков возникновения врожденных аномалий после приема дидрогестерона в I триместре беременности у пациенток, проходящих программы ЭКО.

Материал и методы

Дизайн исследования и популяция

В данное ретроспективное когортное исследование были включены пациентки, которым проводился перенос свежего или размороженного эмбриона с января 2010 г. по декабрь 2018 г. в Центре репродуктивной медицины при нашей больнице. Пациентки были разделены на группы: получавшие и не получавшие дидрогестерон. В группу пациентов, получавших дидрогестерон, вошли принимавшие дидрогестерон для поддержки лютеиновой фазы (ПЛФ), независимо от того, применялся ли он в сочетании с внутримышечным или вагинальным прогестероном. Во вторую группу вошли пациентки, которым ПЛФ проводили только препаратами прогестерона, без применения дидрогестерона.

Критерии исключения: сопутствующие эндокринные или метаболические нарушения, такие как сахарный диабет, артериальная гипертензия, дисфункция щитовидной железы и аутоиммунные заболевания; семейный анамнез врожденных пороков развития, включая хромосомные аномалии или врожденные пороки сердца; привычное невынашивание беременности или повторные неудачи имплантации (с учетом применения специфических лекарственных средств, которые потенциально могут быть связаны с неонатальными врожденными дефектами в циклах ЭКО), а также наличие выкидышей в анамнезе, что является фактором риска возникновения врожденных пороков развития [19].

В связи с различиями в протоколах анализ проводили с разделением на циклы с переносом свежего и размороженного эмбриона. Для оценки значимости проблемы для общества в исследование были включены только живорожденные младенцы. Комитет по этике в области репродуктивного здоровья Третьей больницы Пекинского университета одобрил данное ретроспективное когортное исследование. В связи с ретроспективным характером работы требование о получении информированного согласия было отменено (номер этического одобрения IRB00006761-M2019487). Все процедуры, проведенные в ходе данного исследования с участием людей или использованием человеческих тканей, соответствовали этическим стандартам институционального и/или национального исследовательского комитета, а также Хельсинкской декларации 1975 г. и ее последующим поправкам или сопоставимым этическим стандартам.

Перенос свежих эмбрионов и поддержка лютеиновой фазы

В зависимости от показателей эякулята оплодотворение ооцитов проводили методами стандартного ЭКО или интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ). ПЛФ начинали в день пункции фолликулов и продолжали до 10-й недели гестации при подтверждении развивающейся беременности. Протоколы ПЛФ в свежих циклах включали пероральный дидрогестерон (Дюфастон; Abbott Biologicals B.V.) 20 мг 2 раза в сутки + внутримышечный масляный раствор прогестерона (Shanghai Pharmaceutical) 20 мг/сут, вагинальный гель прогестерон 8% (Крайнон^®; Merck Serono) 90 мг/сут, внутримышечный прогестерон 60 мг/сут (табл. 1).

Перенос размороженного эмбриона и поддержка лютеиновой фазы

Подготовку эндометрия для переноса размороженного эмбриона осуществляли по трем различным протоколам. Естественные циклы применяли у пациенток с регулярным менструальным циклом; ПЛФ инициировали через 3 дня после овуляции. При нерегулярном цикле для индукции овуляции использовали кломифен, летрозол или высокоочищенный человеческий менопаузальный гонадотропин (чМГ, 75 МЕ/сут; Livzon) - до достижения доминантными фолликулами диаметра >18 мм с последующим введением триггера овуляции хорионический человеческий гонадотропин (ХГЧ, 10 000 МЕ; Livzon). В естественных циклах и в циклах с мягкой стимуляцией для ПЛФ применяли пероральный дидрогестерон 10-20 мг дважды в сутки, внутримышечный прогестерон 20-40 мг/ сут или пероральный микронизированный прогестерон 200 мг/ сут (Утрожестан). При наличии в анамнезе тонкого эндометрия искусственные циклы предполагали прием эстрадиола валерата 2-3 мг дважды в сутки (Прогинова) со 2-3-го дня цикла; ПЛФ начинали при достижении толщины эндометрия >8 мм и длительности эстрогеновой подготовки ≥10 дней. ПЛФ в искусственном цикле включала комбинацию перорального приема дидрогестерона 20 мг дважды в сутки с внутримышечным введением прогестерона 40 мг/сут или назначения вагинального геля 90 мг/сут, либо монотерапию внутримышечным прогестероном в дозе 60-80 мг/сут (см. табл. 1).

Исходы и определения

Основным исходом исследования была частота врожденных аномалий развития у живорожденных младенцев. Врожденные аномалии, включая малые и большие пороки, определяли как структурные или функциональные нарушения, возникшие в период внутриутробного развития. В период между 12-й и 20-й (+6 дней) неделями гестации проводили неинвазивный пренатальный скрининг с использованием ДНК-технологий или пренатальный скрининг на синдром Дауна. Для выявления аномалий плода между 18-й и 24-й неделями беременности назначали ультразвуковое исследование. При обнаружении любых отклонений методами пренатального скрининга проводили амнио- или кордоцентез. Все живорожденные новорожденные проходили осмотр неонатолога сразу после рождения для выявления грубых врожденных пороков развития. Последующее наблюдение осуществлял специально обученный средний медицинский персонал посредством телефонных опросов на 12-й, 28-й и 37-й неделях гестации, а также через 1 мес после родов. Все данные тщательно и точно фиксировали в системе электронных медицинских карт.

Статистический анализ

Данные были комплексно собраны из системы регистрации случаев нашего центра репродукции, включая амбулаторные и стационарные карты пациенток, а также результаты мониторинга исходов беременности. Анализ проводили с использованием статистического программного обеспечения SPSS (версия 25.0; SPSS Inc.).

Учитывая значимые различия между циклами с переносом свежего и размороженного эмбриона, анализ был стратифицирован соответствующим образом. Оценку неонатальных исходов проводили с помощью одномерного анализа со стратификацией по типу цикла; межгрупповые различия оценивали с помощью критерия χ². Врожденные аномалии были классифицированы и детально описаны в соответствии с кодами Международной классификации 10-го переноса (представлены в е-табл. 1¹).

¹ Онлайн-версия содержит дополнительные материалы: 4 электронные таблицы (е-таблицы), доступные по адресу: https://doi.org/10.1186/s12958-025-01507-8

Для учета ретроспективного дизайна исследования и потенциального влияния искажающих переменных на частоту аномалий мы включили результаты первичного одномерного анализа, а также искажающие переменные (конфаундеры), определенные на основании литературы и экспертного консенсуса, в модели многофакторной логистической регрессии. Для выявления независимых факторов риска врожденных аномалий анализировали следующие переменные: возрастные подгруппы родителей; подгруппы индекса массы тела (ИМТ) матери; длительность и этио­логию бесплодия; тип цикла (свежий/размороженный); метод оплодотворения; стадия развития эмбриона; многоплодная беременность; количество перенесенных эмбрионов; метод лечения бесплодия; преждевременные роды и применение дидрогес­терона.

Учитывая низкую долю отсутствующих данных об ИМТ матерей (<4%), отсутствующие значения анализировали как отдельную категорию без процедуры восстановления этих данных. Модели многофакторной логистической регрессии, скорректированные по вышеупомянутым искажающим переменным (конфаундерам), применяли ко всем категориям врожденных аномалий. Кроме того, был проведен стратифицированный анализ по циклам с использованием свежих/замороженных эмбрионов с применением тех же ковариант, за исключением типа цикла. Статистическую значимость результатов устанавливали на основании двустороннего критерия: порог p составлял <0,05.

Результаты

Неонатальные исходы при воздействии дидрогестерона и без него

С 2010 по 2018 г. в общей сложности было зафиксировано 137 322 цикла с переносом эмбрионов. После применения критериев исключения (подробно изложены на рис. 1) был проведен анализ 124 815 циклов, включая 80 103 (64,2%) цикла с переносом свежего эмбриона; 44 712 (35,8%) криоциклов. В результате было зарегистрировано 52 175 живорождений. Исходные характеристики, стратифицированные по типу терапии с применением дидрогестерона, представлены в е-табл. 2. Статистически значимых различий между группами по возрасту отца, числу беременностей и родов в анамнезе, а также по методам оплодотворения не выявлено.

Неонатальные исходы обобщены в табл. 2. Между группами не наблюдалось значимых различий по частоте мертворождения, соотношению полов новорожденных или доле плодов с макросомией. Однако в циклах с переносом размороженного эмбриона у новорожденных в группе пациенток, принимавших дидрогестерон, отмечали значимо более высокую массу тела при рождении, а также более низкую частоту низкой и очень низкой массы тела по сравнению с группой принимавших только прогестерон.

Анализ риска возникновения врожденных аномалий при воздействии дидрогестерона

Данные о врожденных аномалиях в исследуемой когорте подробно представлены в табл. 3. В группах пациенток с применением дидрогестерона и без него было зарегистрировано 17 342 и 34 703 случая живорождения соответственно. Общая частота врожденных аномалий была значимо ниже в группе пациенток, получавших дидрогестерон (105 случаев, 6,05‰) по сравнению со второй группой пациенток (274 случая, 7,90‰; p=0,020). В частности, при приеме дидрогестерона наблюдалась более низкая частота пороков развития опорно-двигательного аппарата (0,63 против 1,33‰; p=0,025). Несмотря на то что деформации стоп значимо различались между группами (p=0,004; е-табл. 3), другие подтипы костно-мышечных аномалий, такие как полидактилия, не продемонстрировали статистически значимых различий. В других категориях аномалий значимых различий также не обнаружено.

Ввиду существенных различий в протоколах лечения и физиологии беременности между циклами с переносом свежего эмбриона и криоциклами был проведен стратифицированный анализ по типу цикла (табл. 4). В свежих циклах статистически значимых различий по частоте врожденных аномалий между группами с использованием дидро­гестерона и без него не обнаружено как до, так и после корректировки. В криоциклах первичный анализ указал на значимо более низкую частоту аномалий опорно-двигательного аппарата в группе пациенток, получавших дидрогестерон как до (0,60 против 2,37‰; p=0,020), так и после поправки на искажающие факторы [p=0,009, отношение шансов (ОШ) 0,19, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,05-0,66]. Однако этот единичный результат утратил статистическую значимость после проведения строгой коррекции на множественные сравнения с использованием методов Бонферрони и оценки частоты ложноположительных результатов. Статистически значимых различий не выявлено ни в одной из прочих категорий аномалий (подробные данные приведены в е-табл. 1). Таким образом, стратифицированный анализ подтверждает, что воздействие дидрогестерона не связано с изменением риска врожденных аномалий, как в свежих, так и в криоциклах.

Для выявления факторов, ассоциированных с врожденными аномалиями, был проведен многофакторный логистический регрессионный анализ (е-табл. 4). Анализируемые переменные включали прием дидрогестерона, возраст родителей, ИМТ матери, длительность/диагноз бесплодия, протоколы лечения (свежие/криоциклы), метод оплодотворения, стадия развития эмбриона, количество перенесенных эмбрионов, многоплодная беременность и преждевременные роды. В модель были включены все переменные, продемонстрировавшие потенциальную связь в однофакторном анализе. После корректировки на искажающие переменные (конфаундеры) лишь преждевременные роды сохранили независимую связь с врожденными аномалиями, в то время как применение дидрогестерона не ассоциировалось с повышением риска их развития.

Обсуждение

Основные результаты

В данном ретроспективном когортном исследовании со значительным объемом выборки новорожденных терапия дидрогестероном в I триместре не приводила к повышению риска развития врожденных аномалий.

Эффективность и удовлетворенность терапией дидрогестероном

Дидрогестерон применяется с 1960-х гг. для терапии угрожающего и привычного выкидыша, а недавно он был одобрен для ПЛФ в циклах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [20]. По различным показаниям, около 113 млн женщин принимали дидрогестерон, 20 млн из них были беременны во время терапии [12]. В отличие от прогестерона, эффективность и безопасность которого для плода подтверждены десятилетиями исследований, систематическое изучение применения дидрогестерона началось лишь недавно. Многочисленные рандомизированные исследования [6, 11-14], включая двойное слепое исследование III фазы Lotus I (2017 г.) и открытое исследование Lotus II (2018 г.) [12, 13], демонстрируют сопоставимые исходы беременности при использовании дидрогестерона и вагинальных форм прогестерона. Примечательно, что метаанализ 2021 г. указал на более высокие показатели частоты наступления беременности и живорождения при использовании перорального дидрогестерона в сравнении с вагинальным прогестероном для ПЛФ [21]. Кроме того, в рандомизированном исследовании дидрогестерон продемонстрировал лучшую переносимость и более высокую удовлетворенность пациенток лечением по сравнению с микронизированным прогестероном [14].

Безопасность дидрогестерона для плода

Врожденные аномалии развития являются важной проблемой общественного здравоохранения, они должны стать приоритетным направлением для дальнейших исследований. Хотя ВРТ эффективно решают проблему бесплодия, в некоторых работах была показана их связь с повышенным риском врожденных пороков развития [22-27], тогда как в других исследованиях подобных данных не получено [28- 30]. Следует отметить, что нельзя игнорировать риск врожденных аномалий, обусловленный бесплодием [28]. Существующие клинические испытания [12, 13], сравнивающие дидрогестерон и прогестерон для ПЛФ, демонстрируют сопоставимую частоту врожденных пороков, что указывает на благоприятный профиль соотношения пользы и риска для обоих препаратов.

Тем не менее существуют противоречивые данные: в исследовании типа "случай-контроль" [15] сообщалось о повышенном риске врожденных пороков сердца при приеме дидрогестерона (ОШ 2,71), однако методологические ограничения этой работы, такие как неадекватная поправка на наличие выкидышей в анамнезе (известного фактора риска сердечных аномалий [19]), вызвали систематическую критику [31-33]. Данные 2025 г. и последних лет еще больше усложняют общую картину. В китайском проспективном когортном исследовании [17] воздействие дидрогестерона в I триместре связывали с незначительно более высокой частотой пороков развития [относительный риск (ОР) 1,13; 95% ДИ 1,06-1,21] по сравнению с прогестероном (ОР 1,09; 95% ДИ 0,97-1,13), хотя статистически оба риска оставались близкими. Интересно, что ХГЧ - физиологически повышенный гормон беременности - продемонстрировал в этом исследовании более высокий тератогенный риск (ОР 1,24; 95% ДИ 1,01-1,52), что ставит под сомнение предположения о причинно-следственной связи именно с экзогенными гормонами.

В другом исследовании, основанном на глобальной базе данных безопасности ВОЗ [18], было выявлено увеличение числа сообщений о врожденных дефектах, преимущественно о гипоспадии и пороках сердца, при приеме дидрогестерона в сравнении с прогестероном. В данной работе из 3101 сообщения, связанного с применением препаратов в рамках ВРТ, лишь 145 касались дидрогестерона и 1222 - прогестерона. Среди этих сообщений было выявлено 374 врожденных порока развития, из них 60 случаев ассоциированы с применением дидрогестерона, 141 случай - с применением прогестерона. В отличие от этого, в нашей когорте из 52 175 новорожденных, зачатых с помощью ЭКО, 33,3% подвергались воздействию дидрогестерона (17 342 случая). Было зафиксировано 379 аномалий, включая 105 случаев, ассоциированных с дидрогестероном, и 274 случая - с прогестероном. Хотя база данных ВОЗ придерживается строгой методологии, малый объем выборки по дидрогестерону (145 случаев) может ограничивать возможность обобщения результатов. Наблюдаемые расхождения могут быть следствием региональных различий в протоколах ПЛФ или неполного включения препаратов в данную базу. Таким образом, наши результаты представляют надежные доказательства из реальной клинической практики относительно тератогенного риска дидрогестерона, позволяя глубже оценить его связь с пороками развития у новорожденных.

В нашем исследовании частота врожденных аномалий среди живорожденных составила 7,26‰. Перекрестное сравнение показателей частоты врожденных пороков в исследованиях с различным дизайном выявляет их гетерогенность. Полученный нами показатель согласуется с данными международных регистров, например с результатами исследований детей, зачатых с помощью ВРТ в США (5,86‰) [23]. Однако в Китае сообщаемые показатели варьируют в широких пределах. Согласно официальным данным по Пекину (2013-2015 гг.), частота врожденных аномалий в циклах с переносом свежего и размороженного эмбрионов варьировала от 1,8 до 7,3‰ [34], что ниже полученных нами значений. Зарегистрированная нами частота врожденных аномалий также ниже некоторых общенациональных оценок (1,53%) и показателей, полученных в некоторых популяциях, использующих ВРТ (1,97%) [22]. В то же время наши данные лучше согласуются с результатами других ретроспективных исследований, в частности с работой J. Zhu и соавт., где частота аномалий составила 1,15% для ЭКО, 1,38% для ИКСИ [35].

Подобно нашему исследованию, работа J. Zhu и соавт. учитывала пороки развития, выявляемые при рождении или в ближайший послеродовой период. Наиболее заметное расхождение наблюдается с данными проспективного когортного исследования H. Lv и соавт. [36]. В этой работе применялся интенсивный мониторинг с наблюдением за детьми до достижения ими возраста 1 года, что позволило зафиксировать кумулятивную распространенность врожденных аномалий на уровне 13,9% [36]. Столь значительная разница в показателях, представленных в китайских исследованиях, подчеркивает глубокое влияние методологии эпидемиологического надзора. Существенно более высокий показатель в последнем исследовании можно объяснить его проспективным дизайном, продленным периодом последующего наблюдения и систематическими медицинскими физическими осмотрами, что значительно повышает выявляемость поздно манифестирующих и малых дефектов.

Сравнительно более низкий показатель в нашем исследовании можно объяснить несколькими ключевыми особенностями дизайна, которые выявляют данное сопоставление: систематическим исключением пациенток с установленными факторами риска врожденных пороков развития [37, 38]; ограничением анализа только живорождениями, что исключает беременности, прерванные после пренатальной диагностики (подробнее в электронной табл. 5), а также отсутствием долгосрочного систематического постнатального наблюдения, что ограничивает возможность выявления малых аномалий развития или пороков с поздним проявлением. Следовательно, наши оценки представляют собой консервативный показатель аномалий, выявляемых непосредственно при рождении.

Мы признаем обоснованность опасения, что ввиду большого числа сравнений между подгруппами и крайне малого количества событий в большинстве категорий аномалий отдельные формально значимые p-значения в табл. 3 и 4 следует интерпретировать с осторожностью. Примером тому служит результат по аномалиям опорно-двигательного аппарата в криоциклах, который был значимым до коррекции (p=0,009), но перестал быть таковым после строгой поправки на множественные сравнения с использованием методов Бонферрони и оценки частоты ложноположительных результатов. Следовательно, эти единичные находки, вероятнее всего, объясняются случайностью. Поэтому наши основные выводы опираются на надежный показатель общей частоты пороков развития, который не выявил повышенного риска, связанного с применением дидрогестерона. Для получения более устойчивых и полных данных о конкретных подтипах врожденных пороков после применения ВРТ необходимы дальнейшие исследования с более крупными когортами и структурированным долгосрочным наблюдением.

Многолетняя дискуссия о потенциальной связи между применением гестагенов и негенитальными пороками развития была подробно рассмотрена и в значительной степени разрешена Брентом в 2005 г. [39]. В его работе был обоб­щен значительный объем доказательств, демонстрирующих отсутствие биологически вероятного механизма или устойчивой эпидемиологической связи между клинически применяемыми гестагенами и такими аномалиями, как уменьшение конечностей или врожденные пороки сердца. Наши данные о безопасности дидрогестерона согласуются с этим прочно установившимся научным консенсусом. Отсутствие повышенного риска пороков развития в нашей большой когорте подкрепляет вывод о том, что гестагены, включая дидрогестерон, не обладают тератогенным действием в этом отношении. Таким образом, мы предоставляем надежные современные доказательства по данному вопросу, который уже был решен в научной среде.

Сильные стороны и ограничения исследования

Основной сильной стороной нашего исследования является значительный объем выборки, включающей более 50 000 живорожденных младенцев. Кроме того, стратификация ПЛФ на группы пациенток, принимавших дидро­гестерон, и без него в сочетании с анализом по типу циклов (перенос свежих или размороженных эмбрионов) позволила более точно изолировать эффекты препарата от искажающих факторов.

К ограничениям данного исследования относятся его ретроспективный характер и нерандомизированный дизайн. Несмотря на точность диспансерной информации в наших медицинских картах, комплаентность пациенток в отношении назначенных препаратов оставалась неизвестной. Тем не менее любое нарушение режима приема лекарств, вероятно, распределялось равномерно между группами пациенток, принимавших дидрогестерон и не принимавших его, что минимизирует системную ошибку при сравнении тератогенных рисков различных форм прогестерона. Еще одним ограничением является зависимость от диагностики врожденных аномалий при рождении. Следует отметить, что некоторые серьезные структурные дефекты, особенно те, которые проявляются симптоматически на более поздних этапах развития, часто выявляются в ходе постнатального обследования в течение первого года жизни или позже. Следовательно, отсутствие структурированного постнатального мониторинга в нашем протоколе могло привести к недооценке распространенности аномалий. Хотя долгосрочное динамическое наблюдение за когортой, превышающей 50 000 новорожденных, представляет значительные трудности, мы намерены усилить протоколы наблюдения (например, проводить обследования в возрасте 6 и 12 мес) в будущих исследованиях для получения более точных данных о врожденных аномалиях.

Заключение

После внесения поправок на потенциальные искажающие факторы применение дидрогестерона не было связано с повышением общей частоты врожденных аномалий развития. Данные предварительные результаты требуют подтверждения в ходе дальнейших углубленных исследований. Кроме того, для оценки отсроченных эффектов рекомендуется долго­срочный мониторинг комплексных показателей здоровья детей в популяциях, получавших препарат для терапии.

Вклад авторов. C.H. и L.R. разработали концепцию исследования. Y.W. подготовила черновик рукописи. Y.R. и W.H. осуществили поиск литературы. Z.L. и C.L. провели статистический анализ и интерпретацию данных. L.P., L.Y. и Q.J. участвовали в редактировании окончательного варианта рукописи. Все авторы прочитали и одобрили финальную версию текста перед подачей в редакцию.

Финансирование. Работа выполнена при поддержке Государственной ключевой программы исследований и разработок Китая (грант № 2023YFC2705504), Ключевых клинических проектов Третьей больницы Пекинского университета (BYSYZD2024004) и Национального фонда естественных наук Китая (грант № 82001630).

Доступность данных. Данные предоставляются по запросу, направленному по электронной почте соответствующему автору (e-mail: chihb@163.com). Запрос должен содержать ФИО и полные контактные данные заявителя и организации, цели исследования, методологию, ожидаемые результаты, планы по распространению полученных данных и обоснование запроса. Предоставление данных на основании соглашения подразумевает соблюдение обязательств по конфиденциальности и соответствующих ограничений.

Этический протокол и согласие на участие. Проведение данного ретроспективного когортного исследования было одобрено Комитетом по этике в области репродуктивного здоровья Третьей больницы Пекинского университета. В связи с ретроспективным характером исследования требование о получении информированного согласия было аннулировано (номер регистрационного документа Этического комитета: IRB00006761-M2019487). Все процедуры, выполненные в ходе данного исследования с участием людей или использованием человеческих тканей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике, а также Хельсинкской декларации 1975 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым этическим стандартам.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература/References

1. Yanushpolsky E.H. Luteal phase support in in vitro fertilization. Semin Reprod Med 2015. 33(2):118-127.

2. H M Fatemi, B Popovic-Todorovic, E Papanikolaou, P Donoso, P Devroey. An update of luteal phase support in stimulated IVF cycles. Hum Reprod Update. 2007 13(6):581-590.

3. Michelle van der Linden, Karen Buckingham, Cindy Farquhar, Jan A M Kremer, Mostafa Metwally. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev. Jul 7;2015(7):CD009154.

4. Vaisbuch E., Leong M., Shoham Z.Progesterone support in IVF: is evidence-based medicine translated to clinical practice? A WorldWide Web-based survey. Reprod Biomed Online. 2012 25(2):139-145.

5. Daniel Shapiro, Robert Boostanfar, Kaylen Silverberg, Elena Hesina Yanushpolsky. Examining the evidence: progesterone supplementation during fresh and frozen embryo transfer. Reprod Biomed Online. 2014 29;Suppl 1:S1-14;quiz

S15-16.

6. Vlatka Tomic, Jozo Tomic, Djurdja Zigmundovac Klaic, Miro Kasum, Krunoslav Kuna. Oral dydrogesterone versus vaginal progesterone gel in the luteal phase support: randomized controlled trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015 186:49-53.

7. Georg Griesinger, Herman Tournaye, Nick Macklon, Felice Petraglia, Petra Arck, Christophe Blockeel, et al. Dydrogesterone: pharmacological profile and mechanism of action as luteal phase support in assisted reproduction. Reprod Biomed Online. 2019 38(2):249-259.

8. Schindler A.E. Progestational effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and on the human endometrium. Maturitas. 2009 65;Suppl 1:S3-11.

9. Mirza F.G., Patki A., Pexman-Fieth C. Dydrogesterone use in early pregnancy. Gynecol Endocrinol. 2016 32(2):97-106.

10. Tea Lanišnik Rižner, Petra Brožič, Christopher Doucette, Tammy Turek-Etienne, Ursula Müller-Vieira, Edwin Sonneveld, et al. Selectivity and potency of the retroprogesterone dydrogesterone in vitro. Steroids. 2011 76(6):607-615.

11. Salehpour S., Tamimi M., Saharkhiz N. Comparison of oral dydrogesterone with suppository vaginal progesterone for luteal-phase support in in vitro fertilization (IVF): A randomized clinical trial. Iran J Reprod Med. 2013 11(11):913-918.

12. Herman Tournaye, Gennady T Sukhikh, Elke Kahler, Georg Griesinger. A Phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization. Hum Reprod. 2017 32(10):2152.

13. Georg Griesinger, Christophe Blockeel, Gennady T Sukhikh, Ameet Patki, Bharati Dhorepatil, Dong-Zi Yang, et al. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronized progesterone gel for luteal phase support in IVF: a randomized clinical trial. Hum Reprod. 2018 33(12):2212-2221.

14. Baidya Nath Chakravarty, Hasibul Hasan Shirazee, Purvita Dam, Sourendra Kanta Goswami, Ratna Chatterjee, Sanghamitra Ghosh. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronised progesterone as luteal phase support in assisted reproductive technology (ART) cycles: results of a randomised study. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005 97(5):416-420. \

15. Mahmoud Zaqout, Emad Aslem, Mazen Abuqamar, Osama Abughazza, Joseph Panzer, Daniel De Wolf. The impact of oral intake of dydrogesterone on fetal heart development during early pregnancy. Pediatr Cardiol. 2015 36(7):1483-1488.

16. Queisser-Luft A. Dydrogesterone use during pregnancy: overview of birth defects reported since 1977. Early Hum Dev. 2009 85(6):375-377.

17. Li L, Wang K, Wang M, Tao J, Li X, Liu Z, Li N, Qiu X, Wei H, Lin Y, He Y, Deng Y, Kang H, Li Y, Yu P, Wang Y, Zhu J, Liu H. The maternal drug exposure birth cohort (DEBC) in China. Nat Commun. 2024 Jun 21;15(1):5312. doi: 10.1038/s41467-024-49623-0.

18. Henry A, Santulli P, Bourdon M, Maignien C, Chapron C, Treluyer JM, Guibourdenche J, Chouchana L. Birth defects reporting and the use of dydrogesterone: a disproportionality analysis from the World Health Organization pharmacovigilance database (VigiBase). Hum Reprod Open. 2025 Jan 2;2025(1):hoae072. doi: 10.1093/hropen/hoae072.

19. Hui Shi, Shiwei Yang, Yan Liu, Peng Huang, Ning Lin, Xiaoru Sun, et al. Study on environmental causes and SNPs of MTHFR, MS and CBS genes related to congenital heart disease. PLOS ONE.2015 10(6):e0128646.

20. Backer M.H. Jr. Isopregnenone (Duphaston): a new progestational agent. Obstet Gynecol. 1962 19:724-729.

21. Georg Griesinger, Christophe Blockeel, Elke Kahler, Claire Pexman-Fieth, Jan I Olofsson, Stefan Driessen, et al. Dydrogesterone as an oral alternative to vaginal progesterone for IVF luteal phase support: A systematic review and individual participant data meta-analysis. PLOS ONE. 2020 15(11): e0241044.

22. Hui-Ting Yu, Qing Yang, Xiao-Xi Sun, Guo-Wu Chen, Nai-Si Qian, Ren-Zhi Cai, et al. Association of birth defects with the mode of assisted reproductive technology in a Chinese data-linkage cohort. Fertil Steril. 2018 109(5):849-856.

23. Sheree L Boulet, Russell S Kirby, Jennita Reefhuis, Yujia Zhang, Saswati Sunderam, Bruce Cohen, et al. Assisted reproductive technology and birth defects among liveborn infants in Florida, Massachusetts, and Michigan, 2000-2010. JAMA Pediatr.2016 170(6):e154934.

24. Michèle Hansen, Jennifer J Kurinczuk, Elizabeth Milne, Nicholas de Klerk, Carol Bower. Assisted reproductive technology and birth defects: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update.2013 19(4):330-353.

25. Juan Wen, Jie Jiang, Chenyue Ding, Juncheng Dai, Yao Liu, Yankai Xia, et al. Birth defects in children conceived by in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection: a meta-analysis. Fertil Steril. 2012 97(6):1331-7.e1.

26. Sandro C Esteves, Matheus Roque, Giuliano Bedoschi, Thor Haahr, Peter Humaidan. Intracytoplasmic sperm injection for male infertility and consequences for offspring. Nat Rev Urol. 2018 15(9):535-562.

27. Zan Zheng, Letao Chen, Tubao Yang, Hong Yu, Hua Wang, Jiabi Qin. Multiple pregnancies achieved with IVF/ICSI and risk of specific congenital malformations: a meta-analysis of cohort studies. Reprod Biomed Online. 2018 36(4):472-482.

28. Rimm A.A., Katayama A.C., Katayama K.P. A meta-analysis of the impact of IVF and ICSI on major malformations after adjusting for the effect of subfertility. J Assist Reprod Genet. 2011 28(8):699-705.

29. Peter A Massaro, Dawn Lee MacLellan, Peter A Anderson, Rodrigo L P Romao. Does intracytoplasmic sperm injection pose an increased risk of genitourinary congenital malformations in offspring compared to in vitro fertilization? A systematic review and meta-analysis. J Urol. 2015 193(5);Suppl:1837-1842.

30. T Tatsumi, S C Jwa, A Kuwahara, M Irahara, T Kubota, H Saito. No increased risk of major congenital anomalies or adverse pregnancy or neonatal outcomes following letrozole use in assisted reproductive technology. Hum Reprod. 2017 32(1):125-132.

31. Georg Griesinger, Christophe Blockeel, Herman Tournaye. Oral dydrogesterone for luteal phase support in fresh in vitro fertilization cycles: a new standard? Fertility and Sterility. 2018 109(5):756-762.

32. Alexander Katalinic, Lee P Shulman, Jerome F Strauss, Juan A Garcia-Velasco, John N van den Anker. A critical appraisal of safety data on dydrogesterone for the support of early pregnancy: a scoping review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2022 45(2):365-373.

33. Katalinic A, Noftz MR, Garcia-Velasco JA, Shulman LP, van den Anker JN, Strauss Iii JF. No additional risk of congenital anomalies after first-trimester dydrogesterone use: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Open. 2024 Jan 23;2024(1):hoae004.

34. Zhou Z, Chen L, Wu H, Zheng D, Li R, Mol BW, Qiao J. Assisted reproductive technology in Beijing, 2013-2015. Reprod Biomed Online. 2018 Nov;37(5):521-532. doi: 10.1016/j.rbmo.2018.08.002. Epub 2018 Aug 22. PMID: 30224241.

35. Zhu J, Zhu Q, Wang Y, Wang B, Lyu Q, Kuang Y. Comparative study on risk for birth defects among infants after in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection. Syst Biol Reprod Med. 2019 Feb;65(1):54-60.

36. Lv H, Diao F, Du J, Chen T, Meng Q, Ling X, Li H, Song C, Xi Q, Jiang Y, Xu Y, Tao S, Huang L, Wen M, Peng M, Liu C, Lu Q, He Y, Yin Y, Liu X, Xu B, Han X, Zhou K, Jiang T, Zhao Y, Ma H, Jin G, Xia Y, Liu J, Lin Y, Hu Z, Shen H. Assisted reproductive technology and birth defects in a Chinese birth cohort study. Lancet Reg Health West Pac. 2021 Jan 22;7:100090.

37. Benjamin S Harris, Katherine C Bishop, Hanna R Kemeny, Jennifer S Walker, Eleanor Rhee, Jeffrey A Kuller. Risk factors for birth defects. Obstet Gynecol Surv. 2017 72(2):123-135.

38. Feldkamp M.L., Botto L.D., Carey J.C. Reflections on the etiology of structural birth defects: established teratogens and risk factors. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2015 103(8):652-655.

39. Brent RL. Nongenital malformations following exposure to progestational drugs: the last chapter of an erroneous allegation. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2005 Nov;73(11):906-18.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)