Эффективность и безопасность D-хиро-инозитола в комплексной терапии гиперплазии эндометрия без атипии: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования

• Радзинский Виктор Евсеевич
• Михалева Людмила Михайловна
• Хамошина Марина Борисовна
• Оразов Мекан Рахимбердыевич
• Орехов Роман Евгеньевич
• Ахматова Анастасия Николаевна
• Муллина Ирина Александровна
• Барсегян Лилит Корюновна

Резюме

Цель исследования - оценить эффективность и безопасность D-хиро-инозитола (D-ХИ) в составе комплексной терапии гиперплазии эндометрия (ГЭ) без атипии.

Материал и методы. Проведено проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контро­лируемое исследование с участием 60 пациенток с гистологически подтвержденной ГЭ без атипии. Пациентки, получавшие традиционную гестагенную терапию ГЭ без атипии, были рандомизированы на 2 группы: группа 1 (n=30) - D-ХИ 1200 мг/сут [Инокирол (Inokirol)] + норэтистерона ацетат в непрерывном режиме согласно действующей инструкции; группа 2 (n=30) - норэтистерона ацетат в аналогичном режиме + плацебо. Длительность терапии составила 6 мес с последующим наблюдением в течение 6 мес. Оценивались частота достижения морфологического регресса и рецидивов, динамика экспрессии иммуногистохимических маркеров [Ki-67, фактор роста эндотелия сосудов [Vascular endothelial growth factor (VEGF), p53], про- и противовоспалительных цитокинов, метаболических параметров, профиль безопасности.

Результаты. Достижение полного морфологического регресса ГЭ без атипии через 6 мес терапии у пациенток, получавших гестаген + D-ХИ, регистрировали у 86,7%, что в 1,4 раза выше (p=0,020) по сравнению с 60,0% пациенток, принимавших гестаген + плацебо. Рецидивы ГЭ без атипии через 6 мес после окончания лечения были выявлены в 3,7 раза реже у пациенток после комплексной терапии (10,0 vs 36,7%; p=0,015). Сонографическая оценка толщины М-эхо эндометрия через 6 мес после отмены терапии составила 8,5±2,6 мм у принимавших гестаген + D-ХИ и 11,4±2,9 мм - гестаген + плацебо (p<0,001). У пролеченных гестаген + D-ХИ отмечена регуляция/нормализация индекса пролиферации Ki-67 (9,8±4,5% при норме <10%) и экспрессии VEGF: (1,83±0,53 у.е. при норме <2,0). D-ХИ в рамках комплексной терапии снижает индекс HOMA-IR (2,44±0,56 vs 3,23±0,52; p<0,001), улучшает липидный профиль (снижение общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов в 1,2-1,4 раза; повышение липопротеинов высокой плотности в 1,3 раза) и снижает уровень С-реактивного белка в 2,0 раза (p<0,001), а также провоспалительных цитокинов. Индекс массы тела у получавших гестаген + D-ХИ снизился с 30,4±2,3 до 28,9±2,4 кг/м², а в группе гестаген + плацебо данный показатель оставался стабильным (30,6±1,6 → 30,8±2,1 кг/м²; p=0,002).

Заключение. Включение D-ХИ в гестагенную терапию ГЭ без атипии увеличивает вероятность достижения морфологического регресса, снижает риск рецидивов, благоприятно влияет на метаболические параметры и снижает выраженность системного воспаления.

Ключевые слова: гиперплазия эндометрия без атипии; D-хиро-инозитол; Инокирол; инсулинорезистентность; гестагены; норэтистерона ацетат; цитокины; Ki-67

Введение

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) представляет собой патологическую пролиферацию эндометриальных желез с увеличением соотношения железы/строма по сравнению с нормальным пролиферативным эндометрием. Заболеваемость ГЭ без атипии составляет около 121 случая на 100 000 женщин ежегодно [1]. Клиническая значимость данной нозологии определяется не только снижением качества жизни пациенток вследствие обильных менструальных и/или аномальных маточных кровотечений, но и канцерогенными рисками [2].

Ведущие факторы риска ГЭ - состояния, ассоциированные с относительной или абсолютной гиперэстрогенией: избыточная масса тела/ожирение, синдром поликистозных яичников (СПЯ), ановуляция, метаболический синдром [3]. Особый вклад в патогенез ГЭ вносит инсулинорезистентность. Ранее было продемонстрировано, что при индексе HOMA-IR ≥2,95 риск развития ГЭ без атипии возрастает в 8,5 раза [отношение шансов (ОШ) 8,48; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,86-38,67] [4]. Гиперинсулинемия активирует сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR в клетках эндометрия, стимулируя пролиферацию и подавляя апоптоз, а также снижает синтез глобулина, связывающего половые гормоны, что приводит к повышению биодоступности эстрогенов [5].

Хроническое системное метавоспаление низкой интенсивности при избыточной массе тела/ожирении - доказанный триггер ГЭ без атипии. A.V. Kubyshkin и соавт. установили прогрессивное повышение уровней провоспалительных цитокинов [интерлейкин (ИЛ)-1β, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли (ФНО) α] при переходе от простой к атипической ГЭ [6]. Жировая ткань при ожирении секретирует провоспалительные адипокины, активирующие пути NF-κB и JAK/STAT, а также способствует дополнительному повышению внегонадного синтеза эстрогенов и конвертации эстрона в эстрадиол с помощью стероидной сульфатазы, формируя именно проонкогенное микроокружение эндометрия [7].

Лечение ГЭ без атипии гестагенами - стандарт медикаментозной терапии: достижение морфологического регресса при использовании левоноргестрел-высвобождающей внутриматочной системы (ЛНГ-ВМС) составляет 92-100% в сравнении с пероральными прогестагенами - 66-89% [8] Российские клинические рекомендации по ведению пациенток с ГЭ тоже определяют ЛНГ-ВМС как терапию первой линии, а непрерывный или пролонгированный циклический прием пероральных гестагенов - как альтернативный вариант лечения [9]. Вместе с тем частота рецидивов ГЭ после отмены 6-месячного курса терапии (независимо от формы применения прогестагенов - локальной или пероральной - и режима приема) достигает 40% в течение 2 лет [10], что диктует необходимость поиска дополнительных терапевтических подходов.

D-ХИ представляет собой циклический полиол (вторичный мессенджер инсулина), он активирует дефосфорилирование ключевых ферментов - гликогенсинтазы и пируватдегидрогеназы - через аллостерическую активацию серин/треониновых фосфатаз [11]. Метаанализ M. Delavar и соавт. (2025), основанный на результатах 18 рандомизированных контролируемых исследований (n=898), продемонстрировал значимое снижение индекса HOMA-IR (взвешенная средняя разница, WMD -1,21; 95% ДИ от -1,58 до 0,85), триглицеридов (WMD -29,80 мг/дл), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (WMD -5,15 мг/дл) и повышение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (WMD + 2,76 мг/дл) при приеме инозитола [12].

Помимо влияния на инсулиновую сигнализацию, D-ХИ дозозависимо модулирует активность ароматазы через снижение транскрипции гена CYP19A1, уменьшая конверсию андрогенов в эстрогены [13]. В свете вышесказанного небезынтересны результаты пилотного исследования, выполненного в когорте пациенток с ГЭ без атипии, где продемонстрирована антипролиферативная активность монотерапии D-ХИ в течение 6 мес [14]. Данные о противовоспалительных эффектах инозитола, включая снижение уровня высокочувствительного С-реактивного белка и экспрессии ФНОα, были получены в ряде других высококачественных исследований у пациенток с СПЯ и метаболическим синдромом [15, 16].

Таким образом, патогенетическое воздействие D-ХИ на ключевые механизмы развития ГЭ: инсулинорезистентность, гиперэстрогению и хроническое системное воспаление - обосновывает целесообразность его использования в комплексной терапии данной нозологии.

Цель исследования - оценить эффективность и безопасность D-ХИ в составе комплексной терапии ГЭ без атипии.

Материал и методы

Дизайн исследования

Проведено проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 13 мес: скрининг - 2 нед (В1), лечение - 6 мес (В2), период наблюдения после лечения - 6 мес (В3).

Критерии включения и исключения

Критерии включения: возраст 15-49 лет; гистологически подтвержденный диагноз ГЭ без атипии; индекс массы тела (ИМТ) 24,95-35 кг/м²; отсутствие в анамнезе гормональной терапии в течение 3 мес до включения в исследование; подписанное информированное согласие.

Критерии исключения: атипическая гиперплазия и карцинома эндометрия; злокачественные новообразования любой локализации в анамнезе; тяжелые соматические заболевания (печеночная, почечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия, сахарный диабет); беременность или период лактации; острые воспалительные заболевания органов малого таза; противопоказания к приему гестагенов.

Исследуемая когорта и режимы терапии

В исследование включены 60 пациенток, стратифицированные методом двойной слепой рандомизации (метод "конвертов") в 2 группы. 1-я группа (n=30) получала нор­этистерона ацетат в непрерывном режиме согласно действующей инструкции + D-ХИ 1200 мг/сут [Инокирол (Inokirol)] ежедневно в течение 6 мес. 2-я группа (n=30) получала норэтистерона ацетат в непрерывном режиме + плацебо ежедневно в течение 6 мес. В обеих группах пациентки, страдающие избыточной массой тела/ожирением, получили консультацию эндокринолога и подробные рекомендации по терапевтической модификации образа жизни согласно действующему клиническому протоколу (физические нагрузки и рациональное сбалансированное питание, снижение калоража на 30% для достижения и поддержания нормальной массы тела). Физическая активность рекомендована минимум 150 мин в неделю, включая упражнения на укрепление мышц в течение 2 дней в неделю.

Протокол утверждения исследования № 4 от 21.11.2024.

Методы обследования

Антропометрические методы включали измерение роста (м) с помощью ростомера и массы тела (кг) на медицинских весах. ИМТ рассчитывали по формуле: масса тела (кг)/ рост² (м²).

Всем пациенткам выполняли: стандартное ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза с измерением М-эхо на аппарате Voluson E10 (GE Healthcare, США) с использованием трансвагинального датчика частотой 5-9 МГц; гистероскопию с прицельной биопсией эндометрия, гистологическое исследование биоптатов эндометрия; иммуногистохимическое (ИГХ) исследование с определением экспрессии Ki-67, фактора роста эндотелия сосудов [Vascular endothelial growth factor (VEGF)], p53; иммуноферментный анализ для определения уровней цитокинов в сыворотке крови (ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-25, ИЛ-37, ИЛ-1β, ФНОα, ИЛ-8, ИЛ-17); биохимический анализ крови (липидный профиль, С-реактивный белок, индекс HOMA-IR).

Все гистероскопии выполняли с использованием линзового мини-эндоскопа 2,7 мм с углом обзора 105°, оснащенного двухканальным рабочим зондом 4,5 мм внешнего диаметра (Karl Storz, Германия), по стандартному протоколу. Для увеличения объема полости матки использовали физио­логический раствор, подаваемый под давлением от системы капельного вливания с высотой подвеса мешка 1 м над уровнем пациентки. Источник света - ксеноновая лампа мощностью 300 Вт, цифровая видеокамера высокого разрешения (Karl Storz, Германия). В ходе исследования тщательно/методично осматривали все стенки полости матки путем продольных тракций гистероскопа вдоль поверхности эндометрия для выявления латентных экзофитных новообразований малых размеров и пролиферативных изменений. Гистероскопию завершали прицельной мультифокальной биопсией эндометрия.

Полученные образцы эндометрия в ходе биопсии фиксировали в 10% фосфатном буфере с формалином, после чего подвергали гистологической обработке в автоматическом гистопроцессоре Leica ASP 30 (Германия). Далее образцы заливали в парафин на станции Leica EG 1150 (Германия). Срезы толщиной 4 мкм окрашивали гематоксилином и эозином с помощью окрасочной станции Leica ST 5010 (Германия). Микроскопическое исследование препаратов выполняли с использованием микроскопа Leica DMLB и цифровой камеры Leica DFC 420 (Германия). Проводили патоморфологическую оценку структуры эндометрия в полученных микропрепаратах и ИГХ-анализ эндометрия с использованием антител к Ki-67, VEGF, p53. Окрашивание для ИГХ-исследования выполняли на приборах Ventana BenchMark Ultra IHdSH (США) и Bond-Max (Германия) с использованием системы визуализации Ultra Vision TL-015-HD Lab Vision. Экспрессию изучаемых маркеров анализировали в трех неперекрывающихся полях зрения при увеличении ×400, используя микроскоп Leica DMLB с цифровой камерой Leica DFC 420 (Германия).

Полным морфологическим регрессом считали отсутствие признаков ГЭ по данным гистологического исследования биоптата (нормальный пролиферативный или секреторный эндометрий). Частичным морфологическим регрессом считали верификацию локуса очаговой гиперплазии на фоне уменьшения выраженности гиперпластических изменений эндометрия. Рецидивом ГЭ считали повторное выявление ее гистологических признаков без атипии после ранее достигнутого полного регресса.

Забор венозной крови для биохимического исследования проводили из локтевой вены строго натощак (не менее 12 ч голодания) в утренние часы с использованием вакуумных систем; определение показателей липидного профиля (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды), глюкозы, инсулина, С-реактивного белка выполняли на автоматическом биохимическом анализаторе с расчетом индекса инсулинорезистентности HOMA-IR по формуле: глюкоза натощак (ммоль/л) × инсулин натощак (мкЕд/мл) / 22,5.

Определение показателей липидного профиля (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды), глюкозы и С-реактивного белка выполняли на автоматическом биохимическом анализаторе Cobas c311 (Roche Diagnostics, Швейцария); определение инсулина - на иммунохимическом анализаторе Cobas e411 (Roche Diagnostics, Швейцария) методом электрохемилюминесценции.

Уровни про- и противовоспалительных цитокинов определяли в периферической крови натощак: ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-25, ИЛ-37, ИЛ-1β, ФНОα, ИЛ-8, ИЛ-17 с помощью метода проточной цитофлуорометрии с использованием специальных тест-систем BD Cytometric Bead Array (BD, США) и проточного цитофлуорометра FACStrack (BD, США).

В качестве референсных использовали следующие значения: индекс пролиферации Ki-67 <10%, экспрессия VEGF <2,0 у.е., индекс HOMA-IR <2,5. Референсные значения цитокинов: ИЛ-4 - 2,0-4,0 пг/мл, ИЛ-13 - 3,0-5,0 пг/мл, ИЛ-25 - 35-60 пг/мл, ИЛ-37 - 80-150 пг/мл; для провоспалительных цитокинов: ИЛ-1β <5,0 пг/мл, ФНОα <8,0 пг/мл, ИЛ-8 <15 пг/ мл, ИЛ-17 <10 пг/мл.

Визиты осуществлялись исходно (В1), через 6 мес терапии (В2) и через 12 мес от начала исследования (В3).

Конечные точки исследования

Первичные конечные точки: частота достижения полного морфологического регресса ГЭ через 6 мес терапии (по данным биопсии эндометрия); частота рецидива ГЭ без атипии в течение 6 мес после окончания лечения. Вторичные конечные точки: динамика толщины эндометрия (М-эхо) по данным УЗИ; динамика экспрессии иммуногистохимических маркеров (Ki-67, VEGF, p53), уровней про- и противовоспалительных цитокинов, а также метаболических параметров (индекс HOMA-IR, липидный профиль, С-реактивный белок); изменение массы тела по данным стандартной антропометрии (ИМТ).

Статистический анализ

Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Количественные данные представлены в виде M±SD (среднее ± стандартное отклонение) и медианы с интерквартильным размахом. Для сравнения количественных показателей использовали t-критерий Стьюдента или критерий Манна-Уитни в зависимости от характера распределения. Сравнение качественных показателей проводили с помощью критерия χ². Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Этические аспекты

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом (ЛЭК МИ РУДН: протокол № 12/4 от 10.12.2024). Все участницы подписали информированное согласие до включения в исследование.

Конфиденциальность данных участниц обеспечивалась присвоением уникальных идентификационных номеров. Все данные хранились в защищенной электронной базе данных с ограниченным доступом. Участницы имели право выйти из исследования в любое время без объяснения причин.

Результаты

Группы были сопоставимы по основным демографическим, клиническим и анамнестическим характеристикам (p≥0,05). Медиана возраста пациенток, принимавших гестаген + D-ХИ, составила 37 лет (диапазон 32-42 года), получавших гестаген + плацебо - 38 лет (диапазон 31-43 года). Средний ИМТ составил 30,4±2,3 и 30,6±1,6 кг/м² соответственно (p=0,78). Исходная толщина эндометрия, по данным УЗИ, составила 15,6±2,5 мм у получавших гестаген + D-ХИ и 16,1±2,0 мм у принимавших гестаген + плацебо (p=0,46).

Первичные конечные точки: анализ эффективности терапии

Динамика сонографической толщины эндометрия (М-эхо)

Динамика толщины эндометрия по данным трансвагинального УЗИ представлена на рис. 1. В обеих группах отмечено статистически значимое уменьшение толщины эндометрия на фоне терапии, однако у пациенток, получавших гестаген + D-ХИ, снижение было более выраженным.

К визиту В3 толщина эндометрия у получавших гестаген + D-ХИ составила 8,5±2,6 мм, а у принимавших гестаген + плацебо - 11,4±2,9 мм, что соответствует уменьшению данного показателя в 1,3 раза по сравнению с плацебо (p<0,001, см. рис. 1).

В ходе гистероскопического исследования верифицировали очаговое (12,6%, на фоне бахромчатых обрывков) или диффузное (87,4%) утолщение эндометрия, в виде складок различной высоты и формы, бледно-розового цвета - без экзофитных новообразований (полипы, узлы аденомиоза и лейомиомы субмукозной локализации) полости матки.

Достижение морфологического регресса ГЭ через 6 мес терапии достоверно чаще отмечалось у пациенток, получавших гестаген + D-ХИ: полный морфологический регресс достигнут у 26 из 30 пациенток (86,7%) по сравнению с 18 из 30 (60,0%) принимавших гестаген + плацебо, что соответствует увеличению эффективности в 1,4 раза (χ²=5,46; p=0,020, рис. 2). При оценке частоты рецидивов через 6 мес после окончания терапии рецидив ГЭ зарегистрирован у 3 из 30 пациенток (10,0%), получавших гестаген + D-ХИ, и у 11 из 30 (36,7%) принимавших гестаген + плацебо, что свидетельствует о снижении риска рецидивирования в 3,7 раза при комплексной терапии с использованием D-ХИ (χ²=5,97; p=0,015).

Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика эндометрия

Исходная морфологическая картина ГЭ без атипии в обеих группах характеризовалась преобладанием железистого компонента над стромальным со сближением маточных желез, формированием многорядного железистого эпителия с гиперхромными ядрами и единичными фигурами митоза при сохранной базальной мембране (рис. 3).

В отдельных ситуациях наблюдалось слияние маточных желез между собой. В строме эндометрия определялась умеренная рассеянная лимфоплазмоцитарная инфильтрация с образованием мелких локализованных очагов дилатации желез. Большая часть маточных желез имела расширенный просвет. ИГХ-исследование выявило ядерную экспрессию p53 в эпителиоцитах маточных желез и единичных клетках стромы, индекс пролиферации Ki-67 составлял 20-30%, при оценке VEGF определялись отдельные спиральные артерии и капилляры (рис. 4).

После терапии морфологическая картина эндометрия существенно различалась между группами. Среди пациенток, получавших гестаген + D-ХИ, у подавляющего большинства (86,7%) достигнут полный морфологический регресс: эндометрий соответствовал средней стадии фазы пролиферации, маточные железы с признаками гиперплазии не выявлялись (рис. 5).

Иммуногистохимически отмечалась ядерная экспрессия p53 в однорядном эпителии маточных желез, индекс пролиферации Ki-67 составлял 5-10%, при оценке VEGF определялись исключительно капилляры, спиральные артерии не определялись (рис. 6).

У пациенток, получавших гестаген + плацебо, полный морфологический регресс был достигнут лишь в 60,0% случаев. У 40% пациенток данной группы в биоптатах эндометрия сохранялись единичные железы с дилатацией просвета (рис. 6А, Б) с низкой ядерной экспрессией p53 и минимальным индексом пролиферации Ki-67 2-3% в дилатированных железах, что свидетельствует о неполном морфологическом регрессе ГЭ (рис. 7В, Г).

Рецидив ГЭ без атипии у пациенток, принимавших гестаген + плацебо, регистрировался в 3,7 раза чаще, чем у получавших гестаген + Д-ХИ (36,7 vs 10,0%, p=0,015). Среди структурных особенностей отмечалось сближение маточных желез, характеризующихся расширенным просветом, наблюдался многорядный железистый эпителий с гиперхромными клетками и единичными фигурами митоза при сохранной базальной мембране (рис. 8).

Иммуногистохимически в зонах очаговой гиперплазии выявлялась неравномерная ядерная экспрессия p53, а индекс пролиферации Ki-67 достигал 25-30%; четко определялись спиральные артерии и капилляры (рис. 9).

Динамика экспрессии иммуногистохимических маркеров

Экспрессия ИГХ-маркеров представлена на рис. 10-12. Исходно группы не различались по уровню экспрессии Ki-67 (25,0±4,7% vs 27,2±4,9%; p=0,08), что свидетельствовало о высокой пролиферативной активности эндометриальных желез. К визиту В2 отмечено снижение индекса Ki-67 в обеих группах, однако у пациенток, получавших гестаген + D-ХИ показатель достиг референсных значений нормы (9,8±4,5% при норме <10%), тогда как у пациенток, принимавших гестаген + плацебо, оставался незначительно повышенным (12,8±4,9%), что в 1,3 раза выше, чем в группе комбинированной терапии (p=0,015, рис. 10). К визиту В3 различия сохранялись: 11,0±3,7% vs 14,9±4,4%, индекс пролиферации у пациенток, получавших гестаген + плацебо, превышал таковой у пациенток, принимавших гестаген + D-ХИ, в 1,4 раза (p<0,001).

Экспрессия VEGF исходно была повышена в обеих группах (3,58±0,66 и 3,43±0,74 у.е. при норме <2,0). У пациенток, получавших гестаген + D-ХИ, к визиту В2 отмечено значимое снижение экспрессии (1,83±0,53 у.е.), тогда как у пациенток, принимавших гестаген + плацебо, экспрессия VEGF оставалась на верхней границе нормы (2,23±0,52 у.е.), превышая значения у пациенток, получавших гестаген + D-ХИ, в 1,2 раза (p=0,004, рис. 11).

Аналогичная закономерность прослеживалась при анализе экспрессии маркера p53 (рис. 12).

Цитокиновый профиль пациенток изучаемой когорты

Исходно в обеих группах отмечался дисбаланс цито­кинового профиля: достоверное (p<0,05) снижение уровней противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-25, ИЛ-37, ниже референсных значений) и повышение провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ФНОα, ИЛ-8, ИЛ-17, выше нормы, рис. 13).

У пациенток, получивших D-ХИ в составе комплексной терапии, к визиту В3 отмечена регуляция/нормализация уровней противовоспалительных цитокинов: ИЛ-4 - 3,43±1,06 пг/ мл (норма 2,0-4,0 пг/мл), ИЛ-13 - 4,28±1,28 пг/ мл (норма 3,0-5,0 пг/мл), ИЛ-25 - 46±11 пг/ мл (норма 35-60 пг/ мл), ИЛ-37 - 106±22 пг/мл (норма 80-150 пг/мл). У пациенток, принимавших гестаген + плацебо, показатели оставались ниже нормы (рис. 13).

Аналогичная динамика прослеживалась для провоспалительных цитокинов. У пациенток, получавших гестаген + D-ХИ, к визиту В3 отмечено снижение ИЛ-1β до 4,25±1,30 пг/ мл (норма <5,0 пг/мл), ФНОα - до 7,38±2,51 пг/ мл (норма <8,0 пг/ мл), ИЛ-8 - до 14,8±5,8 пг/ мл (норма <15 пг/ мл), ИЛ-17 - до 9,4±2,4 пг/ мл (норма <10 пг/ мл). У пациенток, принимавших гестаген + плацебо, провоспалительные цитокины оставались повышенными, различия между группами были статистически значимы (p<0,001).

Метаболические показатели

Исходно в обеих группах у пациенток изучаемой когорты выявлены признаки инсулинорезистентности и дислипидемии (рис. 14). Индекс HOMA-IR превышал 2,5 у всех пациенток (3,49±0,46 и 3,68±0,45 у пациенток, получавших гестаген + D-ХИ и гестаген + плацебо соответственно). У принимавших гестаген + D-ХИ к визиту В3 отмечена регуляция/нормализация индекса HOMA-IR (2,44±0,56, при норме <2,5), тогда как у пациенток, получавших гестаген + плацебо, показатель оставался повышенным (3,23±0,52), превышая значения в группе комбинированной терапии в 1,3 раза (p<0,001, рис. 14).

Комплексная терапия с использованием D-ХИ значимо улучшает липидный профиль пациенток изучаемой когорты: снижает уровень общего холестерина с 6,19±0,81 до 5,03±0,76 ммоль/л (в 1,2 раза), ЛПНП - с 4,58±0,71 до 3,45±0,63 ммоль/л (в 1,3 раза), триглицеридов - с 2,27±0,48 до 1,62±0,44 ммоль/л (в 1,4 раза), а также повышает уровни ЛПВП с 1,14±0,22 до 1,44±0,27 ммоль/л (в 1,3 раза). Между тем у пациенток, получавших гестаген + плацебо, показатели липидного профиля практически не изменились.

Уровень С-реактивного белка у пациенток, принимавших гестаген + D-ХИ, снизился с 6,31±1,41 до 2,86±1,26 мг/л (в 2,2 раза; норма <3,0 мг/л), у пациенток, принимавших гестаген + плацебо, - с 6,79±1,41 до 5,62±1,99 мг/л (в 1,2 раза), при этом конечные значения у пациенток, принимавших гестаген + плацебо, были в 2,0 раза выше, чем у получавших гестаген + D-ХИ (p<0,001). ИМТ пациенток, получавших гестаген + D-ХИ снизился с 30,4±2,3 до 28,9±2,4 кг/м², тогда как у пациенток, принимавших гестаген + плацебо, оставался стабильным (30,6±1,6 → 30,8±2,1 кг/ м²; p=0,002).

В ходе исследования установлена статистически значимо более низкая частота нежелательных явлений у пациенток, принимавших гестаген + D-ХИ, по сравнению с лечившимися гестаген + плацебо (см. таблицу).

Ациклические кровянистые выделения из половых путей у пациенток, получавших гестаген + плацебо, регистрировались в 4,5 раза чаще (!), чем у принимавших гестаген + D-ХИ (p=0,042). В этой же группе циклическая масталгия отмечалась в 8 раз чаще у принимавших гестаген + плацебо (p=0,026), а головные боли и тошнота - в 5 раз (p=0,021; p=0,042). Серьезных нежелательных явлений и/или аллергических реакций, потребовавших отмены терапии, в обеих группах зарегистрировано не было.

Обсуждение

ГЭ - признанный предшественник эндометриальной карциномы - наиболее распространенного злокачественного новообразования женской репродуктивной системы в развитых странах. Несмотря на то что основное внимание традиционно уделяется атипичным формам ГЭ, гиперплазия без атипии также сопряжена с определенными канцерогенными рисками. При среднем периоде наблюдения 13,4 года риск трансформации в эндометриальную карциному составил 1-3% для гиперплазии без атипии [17]. Систематический обзор и метаанализ, основанный на результатах 36 рандомизированных контролируемых исследованиях, продемонстрировал ежегодную частоту малигнизации 2,6% (95% ДИ 0,6-10,6) при гиперплазии без атипии [18]. Риск малигнизации при ГЭ с атипией значимо выше и регистрируется у каждой третьей (35%) пациентки [18]. Кроме того, при отсутствии адекватной терапии гиперплазия без атипии способна трансформироваться в атипические формы и в последующую карциному. Изложенное обосновывает актуальность разработки и внедрения новых эффективных методов медикаментозного лечения ГЭ без атипии, направленных на достижение стойкого морфологического регресса и профилактику рецидивирования.

D-ХИ является 1 из 9 стереоизомеров инозитола - циклического шестиатомного спирта (циклогексангексола), выполняющего функции вторичного мессенджера в сигнальных путях инсулина [19]. Наиболее распространенным изомером в организме человека является миоинозитол, составляющий около 99% от общего пула инозитолов; D-ХИ присутствует в значительно меньших концентрациях и образуется из миоинозитола путем эпимеризации под действием инсулинзависимой тканеспецифичной эпимеразы [20]. Ключевое различие между двумя изомерами определяется их функциональной специализацией: миоинозитол преимущественно участвует в активации глюкозных транспортеров и утилизации глюкозы, тогда как D-ХИ вовлечен в процессы синтеза и депонирования гликогена [19, 20]. На молекулярном уровне D-ХИ входит в состав инозитолфосфогликанов (IPG), которые высвобождаются в ответ на активацию инсулинового рецептора и обеспечивают аллостерическую активацию серин/треониновых фосфатаз, включая фосфатазу пируватдегидрогеназы и фосфатазу гликогенсинтазы, что приводит к дефосфорилированию и активации данных ферментов [21]. Помимо инсулиносенситизирующего действия, D-ХИ обладает способностью дозозависимо снижать экспрессию гена CYP19A1, кодирующего ароматазу - ключевой фермент конверсии андрогенов в эстрогены [22]. Клинические исследования подтвердили, что прием D-ХИ приводит к снижению сывороточных уровней эстрона и эстрадиола, что определяет его перспективы в качестве модулятора ароматазной активности [23]. Данные свойства принципиально отличают D-ХИ от миоинозитола, который, напротив, усиливает синтез ароматазы и повышает чувствительность гранулезных клеток к фолликулостимулирующему гормону [24]. При состояниях, ассоциированных с инсулинорезистентностью, наблюдается нарушение активности эпимеразы, что приводит к дефициту D-ХИ в инсулинчувствительных тканях и усугублению метаболических расстройств [21]. Таким образом, уникальное сочетание инсулинсенситизирующего и эстрогенмодулирующего эффектов D-ХИ обосновывает его потенциальные возможности в комплексной терапии гиперэстрогенных/гиперпролиферативных состояний, включая ГЭ.

Результаты настоящего исследования продемонстрировали высокую эффективность добавления D-ХИ к стандартной гестагенной терапии ГЭ без атипии. Частота морфологического регресса в группе комбинированной терапии (86,7%) соответствует результатам, достигаемым при использовании ЛНГ-ВМС (92-100%, по данным метаанализов) [8, 25], и существенно превышает эффективность монотерапии пероральными гестагенами (66-89%).

Особого внимания заслуживает влияние D-ХИ на частоту рецидивов. В нашем исследовании частота рецидивов в группе комбинированной терапии составила 10,0%, тогда как в группе монотерапии гестагеном - 36,7%. Полученные данные согласуются с результатами исследования X. Li и соавт., продемонстрировавшего, что инсулинорезистентность является независимым фактором риска рецидива ГЭ: при HOMA-IR ≥2,95 риск рецидива возрастает в 9,5 раза (ОШ 9,5; 95% ДИ 3,3-27,0), а при сочетании инсулинорезистентности с метаболическим синдромом - в 21 раз [26]. Коррекция инсулинорезистентности (снижение выраженности аномального воспаления) с помощью D-ХИ, по-видимому, устраняет один из ключевых факторов персистенции и рецидивирования ГЭ.

Антипролиферативную эффективность монотерапии D-ХИ при ГЭ без атипии показали в 2023 г. G. Porcaro, E. Angelozzi и соавт.: толщина эндометрия снизилась на 36,2% за 6 мес [14]. В нашем исследовании комбинация D-ХИ с норэтистерона ацетатом обеспечила снижение толщины эндометрия на 45,5% (с 15,6 до 8,5 мм), что свидетельствует о синергизме двух компонентов терапии.

Динамика иммуногистохимических маркеров подтверждает антипролиферативное действие D-ХИ. Снижение индекса Ki-67 до нормальных значений (<10%) было достигнуто только в группе комбинированной терапии. Известно, что Ki-67 является надежным предиктором ответа на консервативную терапию ГЭ, а его значения >35% ассоциированы с высоким риском персистенции и прогрессии заболевания [27, 28].

Нормализация экспрессии VEGF у получавших гестаген + D-ХИ свидетельствует о подавлении патологического ангиогенеза в эндометрии. Известно, что повышенная экспрессия VEGF характерна для атипической гиперплазии и рака эндометрия, тогда как при доброкачественном течении болезни она выражена слабо [29]. Значимое снижение экспрессии VEGF на фоне комплексной терапии D-ХИ может отражать регресс пролиферативной активности эндометрия.

Важным результатом исследования следует считать нормализацию цитокинового профиля пациенток, получивших гестаген + D-ХИ. Исходный дисбаланс: снижение противо­во­спалительных (ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-25, ИЛ-37) и повышение провоспалительных (ИЛ-1β, ФНОα, ИЛ-8, ИЛ-17) цито­кинов - соответствует данным о существенном вкладе системного хронического воспаления в патогенез ГЭ [6, 30]. Противовоспалительные эффекты инозитола ранее были описаны при СПЯ, где продемонстрировано снижение hs-CRP на 2,6 мг/л при приеме миоинозитола [15], что согласуется с представленными результатами.

Метаболические эффекты D-ХИ в данном исследовании соответствуют данным метаанализа M. Delavar и соавт. (2025) [12]. Нормализация индекса HOMA-IR, улучшение липидного профиля и снижение уровня С-реактивного белка подтверждают инсулинсенситизирующее, противовоспалительное и другие плейотропные эффекты D-ХИ. Снижение ИМТ в группе гестаген + D-ХИ (с 30,4 до 28,9 кг/ м²) также согласуется с данными о влиянии D-ХИ на массу тела [31].

Механизм действия D-ХИ при ГЭ, вероятно, является многокомпонентным. Во-первых, коррекция/снижение выраженности инсулинорезистентности приводит к блокированию активации пути PI3K/AKT/mTOR и восстановлению механизмов апоптоза в эндометрии [5]. Во-вторых, модуляция активности фермента ароматазы уменьшает избыточную локальную конверсию андрогенов в эстрогены, снижая эстрогенную гиперстимуляцию эндометрия [13]. В-третьих, противовоспалительное действие препарата способствует регуляции/нормализации локального микроокружения эндометрия. Сочетание вышеизложенных эффектов с прямым антипролиферативным действием гестагена обеспечивает синергизм комбинированной терапии.

Следует отметить, что в нашем исследовании использовался норэтистерона ацетат в непрерывном режиме, эффективность которого, по данным литературы [25], в режиме монотерапии составляет 64-72%, что в сочетании с D-ХИ позволило повысить ее до 86,7%, а это сопоставимо с результатами использования ЛНГ-ВМС. Это особенно важно для пациенток, которым противопоказана или недоступна установка левоноргестрелвыделяющей внутриматочной системы.

Ограничения исследования включают относительно небольшой размер выборки (n=60) и период наблюдения (6 мес после лечения). Для подтверждения полученных результатов необходимы многоцентровые исследования на большой выборке с длительным периодом наблюдения.

Практические рекомендации

Полученные результаты позволяют рекомендовать включение D-ХИ в дозе 1200 мг/сут в схему комплексной терапии ГЭ без атипии, особенно у пациенток с метаболическим синдромом, инсулинорезистентностью и ожирением. Данный подход представляется особенно целесообразным при использовании пероральных гестагенов, позволяя значительно повысить эффективность терапии.

Заключение

Включение D-ХИ в дозе 1200 мг/сут [Инокирол (Inokirol)] к терапии норэтистерона ацетатом у пациенток с ГЭ без атипии повышает частоту морфологического регресса с 60,0 до 86,7% и снижает частоту рецидивов с 36,7 до 10,0%. Терапия D-ХИ приводит к нормализации ИГХ-маркеров пролиферации (Ki-67, VEGF, p53), коррекции дисбаланса про- и противовоспалительных цито­кинов, улучшению метаболических параметров (HOMA-IR, липидный профиль, С-реактивный белок) и снижению массы тела. Полученные результаты обосновывают целесообразность включения D-ХИ в схемы комплексной терапии ГЭ без атипии.

Литература/References

1. Lacey J.V., Sherman M.E., Rush B.B., et al. Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia. J Clin Oncol. 2010; 28 (5): 788-92.

2. Doherty M.T., Sanni O.B., Coleman H.G., et al. Concurrent and future risk of endometrial cancer in women with endometrial hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2020; 15 (4): e0232231.

3. Raglan O., Kalliala I., Markozannes G., et al. Risk factors for endometrial cancer: an umbrella review of the literature. Int J Cancer. 2019; 145 (7): 1719-30.

4. Shan W., Ning C., Luo X., et al. Hyperinsulinemia is associated with endometrial hyperplasia and disordered proliferative endometrium: a prospective cross-sectional study. Gynecol Oncol. 2014; 132 (3): 606-10.

5. Wang Y., Zhu Y., Zhang L., et al. Insulin promotes proliferation, survival, and invasion in endometrial carcinoma by activating the MEK/ERK pathway. Cancer Lett. 2012; 322 (2): 223-31.

6. Kubyshkin A.V., Aliev L.L., Fomochkina I.I., et al. Endometrial hyperplasia-related inflammation: its role in the development and progression of endometrial hyperplasia. Inflamm Res. 2016; 65 (10): 785-94.

7. Modugno F., Ness R.B., Chen C., Weiss N.S. Inflammation and endometrial cancer: a hypothesis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 14 (12): 2840-7.

8. Mittermeier T., Farrant C., Gentry-Maharaj A. Levonorgestrel-releasing intrauterine system versus oral progestogen treatment for endometrial hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2020; 9: CD012658.

9. Клинические рекомендации "Гиперплазия эндометрия". Министерство здравоохранения Российской Федерации. Москва, 2025. 19 с. [Clinical guidelines "Endometrial hyperplasia". In: Ministry of Health of the Russian Federation. Moscow, 2025: 19 p. (in Russian)].

10. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Management of Endometrial Hyperplasia. Green-top Guideline No. 67. London: RCOG, 2016: 30 p.

11. Unfer V., Carlomagno G., Dante G., Facchinetti F. Effects of myo-inositol in women with PCOS: a systematic review of randomized controlled trials. Gynecol Endocrinol. 2012; 28 (7): 509-15.

12. Delavar M., Hosseini S., Gholami M., et al. Inositol supplementation efficacy in improving key cardiometabolic and anthropometric indices: a GRADE-assessed systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetol Metab Syndr. 2025; 17 (1): 45.

13. Sacchi S., Marinaro F., Tondo D., Colombo J., Bonomi S., Papaleo E., et al. Modulation of gonadotrophin induced steroidogenic enzymes in granulosa cells by d-chiroinositol. Reprod Biol Endocrinol. 2016; 14: 52. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-016-0189-2

14. Porcaro G., Angelozzi E., Vacca L., Ferrara F. D-chiro-inositol in endometrial hyperplasia: a pilot study. Int J Mol Sci. 2023; 24 (12): 10080.

15. Jamilian M., Farhat P., Foroozanfard F., et al. Comparison of myo-inositol and metformin on clinical, metabolic and genetic parameters in polycystic ovary syndrome: a randomized controlled clinical trial. Clin Endocrinol. 2017; 87 (2): 194-200.

16. Capasso I., Esposito E., Maurea N., et al. Combination of inositol and alpha lipoic acid in metabolic syndrome-affected women: a randomized placebo-controlled trial. Trials. 2013; 14: 273.

17. Kurman R.J., Kaminski P.F., Norris H.J. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of "untreated" hyperplasia in 170 patients. Cancer. 1985; 56 (2): 403-12.

18. Sobczuk K., Sobczuk A. Concurrent and future risk of endometrial cancer in women with endometrial hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2020; 15 (4): e0232231.

19. Bevilacqua A., Bizzarri M. Inositols in insulin signaling and glucose metabolism. Int J Endocrinol. 2018; 2018: 1968450. DOI: https://doi.org/10.1155/2018/1968450

20. Facchinetti F., Bizzarri M., Benvenga S., et al. Results from the International Consensus Conference on Myo-inositol and D-chiro-inositol in obstetrics and gynecology: the link between metabolic syndrome and PCOS. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015; 195: 72-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2015.09.024

21. Larner J. D-chiro-inositol - its functional role in insulin action and its deficit in insulin resistance. Int J Exp Diabetes Res. 2002; 3 (1): 47-60. DOI: https://doi.org/10.1080/15604280212528

22. Sacchi S., Marinaro F., Tondo D., et al. Modulation of gonadotrophin induced steroidogenic enzymes in granulosa cells by D-chiroinositol. Reprod Biol Endocrinol. 2016; 14: 52. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-016-0189-2

23. Monastra G., Sambuy Y., Ferruzza S., et al. D-chiro-inositol, an aromatase down-modulator, increases androgens and reduces estrogens in male volunteers: a pilot study. Basic Clin Androl. 2021; 31: 13. DOI: https://doi.org/10.1186/s12610-021-00131-x

24. Fedeli V., Catizone A., Querqui A., et al. The role of inositols in the hyperandrogenic phenotypes of PCOS: a re-reading of Larner’s results. Int J Mol Sci. 2023; 24 (7): 6296. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms24076296

25. Auclair M.H., Yong P.J., Salvador S., et al. Guideline No. 390 - Classification and management of endometrial hyperplasia. J Obstet Gynaecol Can. 2019; 41 (12): 1789-800.

26. Li X., Guo Y., Liu Y. et al. Insulin resistance and metabolic syndrome increase the risk of relapse for fertility preserving treatment in atypical endometrial hyperplasia and early endometrial cancer patients. Front Oncol. 2021; 11: 744689.

27. Al-Tahhan M.A., Al-Khateeb T.H., Nasr-Eldeen M.A. Immunohistochemical expression of Ki-67 in endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma. J Microsc Ultrastruct. 2022; 10 (2): 87-92.

28. Yang B., Xie L., Zhang H., et al. Insulin resistance and overweight prolonged fertility-sparing treatment duration in endometrial atypical hyperplasia patients. J Gynecol Oncol. 2018; 29 (3): e35.

29. Hirai M., Shibata K., Sato M., et al. VEGF expression in endometrial hyperplasia and carcinoma. Oncol Rep. 2001; 8 (5): 1133-8.

30. Alper E.C.D., Coşkun A.D.E., Vural F. Comparison of nonspecific inflammatory markers in endometrial cancer and hyperplasia. Rev Assoc Med Bras (1992). 2021; 67 (7): 966-70. DOI: https://doi.org/10.1590/1806-9282.20210318

31. Giordano D., Corrado F., Santamaria A., et al. Effects of myo-inositol supplementation in postmenopausal women with metabolic syndrome. Menopause. 2011; 18 (1): 102-4.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)