Роль генетики в вопросах овариального резерва и реализации репродуктивной функции

• Козаченко Ирена Феликсовна
• Горячев Александр Александрович

Резюме

Овариальный резерв - главный количественный и качественный показатель фертильности женского организма, который в основном зависит от состояния генетического материала и специальных механизмов его реализации. Генетические детерминанты, сосредоточенные в хромосомах клеток организма человека, вместе с эпигенетическими факторами определяют состояние овариального резерва, а также продолжительность менструации, тем самым отмеряя длину периода фертильности женского организма. Реализация женского репродуктивного потенциала напрямую зависит от состояния ее генома, что, как следствие, становится основой для фертильности потомков женского пола и формирования у них овариального резерва. Обнаружение и обобщение генетических факторов, участвующих в развитии генеративных клеток, а вместе с ними и генетических дефектов (мутаций, которые способны привести к изменению функциональной активности яйцеклеток), позволит лучше определить механизмы молекулярно-генетических и биохимических путей формирования и поддержания овариального резерва у женщин с сохраненной фертильностью, а также спрогнозировать ответ организма на проводимую гормональную терапию в рамках экстракорпорального оплодотворения у пациенток со сниженной репродуктивной функцией. В этой обзорной статье рассмотрены как гены, экспрессия которых определяет состояние овариального резерва, так и мутации, приводящие к нарушению репродуктивной функции в связи с истощением яичников. Определены генетические маркеры состояния овариального резерва и перспективы персонализированного лечения дисфункции репродуктивной системы.

Заключение. Одной из основных причин снижения овариального резерва являются мутации в наследственном материале, что определяет необходимость дальнейшего поиска генов, ответственных за формирование и функционирование половой системы, а также генетических дефектов, оказывающих влияние на состояние репродуктивной системы. Постепенное накопление и суммирование знаний позволят усовершенствовать имеющиеся способы генетической диагностики и методы лечения сниженного овариального резерва, что приведет к снижению количества женщин с преждевременным бесплодием.

Ключевые слова:генетика овариального резерва; генетические маркеры; персонализированная терапия

Состояние овариального резерва (ОР) определяется такими факторами, как инфекционные и неинфекционные заболевания, химические вещества, физические (механическое воздействие, облучение) и т.д. Основной же причиной и параллельно следствием подобного поражения организма являются генетические мутации. Изменения в последовательностях ДНК ведут к нарушению белковых структур и внутриклеточных процессов, что становится причиной нарушения ОР.

Репродуктивный потенциал женщины напрямую зависит от состояния наследственной информации. Она определяет каждый "параметр" репродуктивного здоровья от длительности менструального цикла до объема яичника. От поколения к поколению эти параметры могут претерпевать изменения (часть их может проявляться клинически, часть оставаться без клинических проявлений). Следствием патологических изменений в генетической информации является снижение репродуктивной функции и/или бесплодие. Длительное бесплодие без каких-либо фоновых заболеваний - главный признак поражения отдельных частей ДНК или целых хромосом. Выявление новых генетических факторов и мутаций, отягощающих репродуктивную функцию, индивидуальный подход в лечении и диагностике будут способствовать развитию новых терапевтических методов.

Материал и методы

Собраны и изучены статьи, посвященные генетике ОР. Определены ведущие взгляды на взаимосвязь генетического аппарата организма человека (генетические детерминанты) и функциональную активность яйцеклеток.

Результаты и обсуждение

1. Гены, отвечающие за состояние овариального резерва

Генетические нарушения возникают на разных этапах развития человека, как на стадии формирования плода, так и в зрелом организме. Изменения могут коснуться отдельных генов и целых хромосом.

В результате точечных мутаций может возникать генный полиморфизм, который играет важную роль в снижении овариального резерва (СОР) и в "бедном" ответе яичников (БОЯ) на проводимую терапию. БОЯ описывает недостаточную реакцию яичников на введение больших доз гонадотропинов, когда в схемах стимуляции, применяемых в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), не удается обеспечить рост и созревание минимального количества фолликулов. При БОЯ отбор ооцитов и эмбрионов основывается не на показателе их качества, а только на характеристиках жизнеспособности, что снижает эффективность лечения. СОР демонстрирует уменьшение количества фолликулов (потенциальных яйцеклеток), способных к овуляции и дальнейшему оплодотворению. БОЯ и СОР связаны напрямую. В связи с этим поиск генетических детерминант, определяющих состояние ОР, так важен для проведения точной диагностики и прицельного лечения.

1.1. Мутации отдельных генов

Изучение механизмов развития организма, и репродуктивной системы в частности, основано на исследовании мутаций и их последствий, т.е. на клиническом проявлении. В качестве проявлений могут возникать органические и/или функциональные патологии.

Влияние на состояние половой системы могут оказывать как гены, связанные с ее формированием напрямую, так и соматические гены, дефект которых оказывает влияние на гонады опосредованно.

Новейшие данные в области генетических детерминант овариального резерва

Функциональная активность яичника определяется экспрессией множества различных аллелей генов, изменение которых приводит к снижению репродуктивного потенциала женщины. Были обнаружены новые мутации в генах, ответственных за состояние ОР:

· EIF4ENIF1 (eukaryotic translation initiation factor 4E nuclear import factor 1), представляющий собой нуклеоцитоплазматический челночный белок, который обеспечивает транспорт фактора инициации трансляции EIF4E. Кроме того, EIF4ENIF1 конкурентно препятствует продуктивному связыванию eIF4E с eIF4G, тем самым снижая синтез белка путем регулирования рибосомальной активности. Таким образом, EIF4ENIF1 может контролировать доступ рибосом к 5′-кэпу специфических мРНК и опосредовать трансляционную репрессию. В экспериментах на мышах этот ген продемонстрировал одну из ключевых ролей в вопросах мейоза яйцеклеток;

· NR5A1 (nuclear receptor subfamily 5 group A member 1), дефект которого может привести к уменьшению размеров яичников и количества примордиальных фолликулов, что приводит к гибели яйцеклеток в результате усиления воспаления яичников и внутриклеточных сигналов. Генетические нарушения ведут к нарушению формирования ламининового матрикса яичников и щелевых соединений яйцеклетки с гранулезными клетками;

· MACF1 (microtubule actin crosslinking factor 1), образующий мостики между различными элементами цитоскелета и тем самым играющий важную роль в миграции клеток в процессе физиологического развития. При экспериментах с подавлением MACF1 с помощью малых интерферирующих РНК было замечено уменьшение количества b-катенина в ядрах и ингибирование Wnt-активации транскрипции, зависимой от TCF/b-катенина, что, в свою очередь, определяет пролиферативный потенциал клеток;

· NRIP1 (nuclear receptor interacting protein 1), осуществляющий регулирование активности различных факторов транскрипции, включая рецептор эстрогена, что определяет его взаимосвязь с менструальными циклами и сигнальными путями, ассоциированными с действием эстрогена на клеточные рецепторы. В результате экспериментов было определено, что мыши, у которых отсутствовал этот белок, жизнеспособны, но самки бесплодны из-за того, что зрелые фолликулы не высвобождают яйцеклетку во время овуляции. Помимо этого, ген активно участвует в липидном и углеводном метаболизмах;

· XPO1 (exportin 1), участвующий в ядерном экспорте рибосомных субъединиц, различных РНК, включая мяРНК (малые ядерные РНК), рРНК (рибосомные РНК), некоторых мРНК (матричные РНК). В комплексе с другими белками продукт экспрессии данного гена может регулировать митоз в различных клетках, в том числе контролируя деление клеток в яичниках.

Дефекты вышеперечисленных генов могут встречаться у пациенток со сниженным объемом и/или с преждевременной недостаточностью яичников. Искажение физиологии яичников ведет к дисфункции гонад и потенциальному развитию бесплодия. Роль упомянутых генов в организме человека на сегодняшний день до конца не изучена [1-4].

Возникновение единичных мутаций не всегда отражается на жизнедеятельности человека. Тем не менее генетические изменения могут проявиться в последующих поколениях, что определяет важность активного поиска новых генов, отвечающих за состояние яичников, для раскрытия механизмов формирования ОР.

Гены и хромосомы, ответственные за функциональную активность половых клеток

Мутации BRCA (breast cancer resistance protein) вызывают СОР и накопление мутаций в ДНК женских половых клеток, преждевременное старение яичников и первичную атрезию фолликулов. BRCA1/2 отвечают за гомологичную рекомбинацию ДНК и влияют на репарацию ДНК, что играет важную роль в процессе ранней дисфункции яичников. В качестве проявлений необходимо отметить уменьшение количества первичных фолликулов и повышенное накопление двухцепочечных разрывов ДНК в ооцитах. Женщины с мутациями BRCA1/2 имеют низкий объем яичников и раннюю менопаузу [5, 6].

Изменение гена HFM1 (helicase for meiosis 1) ассоциировано с СОР и вызывает дефекты альтернативного сплайсинга РНК. Дефекты сплайсинга рассматриваются как потенциальные механизмы патологического СОР [6].

Согласно имеющимся данным, гетерозиготная вариация KHDRBS1 (KH RNA binding domain containing, signal transduction associated 1) является одной из причин нарушения функциональной активности яичников. Дефект гена проявляется в виде задержки полового созревания и значительного истощения вторичных и преантральных фолликулов [7].

Детальное изучение мутации поможет понять этиологию, молекулярный механизм патологических изменений ОР. Помимо перечисленных генов, значительную роль в формировании и поддержании ОР играют гены:

· FOXO3 (forkhead box O3) участвует в регуляции апоптоза ооцитов, обеспечивая контроль числа функциональных клеток и, таким образом, приводя к преждевременной недостаточности яичников. Ген необходим для поддержания запасов фолликулов в яичнике. В проводимых исследованиях с этим геном было выявлено, что нокаутирование Foxo3-/- ведет к снижению активности транскриптомов и, как следствие, к СОР у подопытных животных [8].

· BMPR1B (bone morphogenetic protein receptor type 1B) обеспечивает регуляцию фолликулогенеза. Результаты исследований демонстрируют связь между возрастным истощением ОР и плотностью рецепторов BMPR1B. Во время отбора доминантных фолликулов и их созревания перед овуляцией физиологическая активность гена критически важна, нарушение его функции приводит к нарушению передачи сигналов рецепторов гена, что может препятствовать нормальной стероидогенной дифференцировке клеток, необходимой для созревания и дальнейшей овуляции [9].

· MCM8 (minichromosome maintenance complex component 8), мутации которого ассоциированы с первичной недостаточностью яичников или ранней менопаузой у женщин, а также олигоспермией или азооспермией у мужчин. Недавно в ходе полногеномных исследований было показано, что изменения гена MCM8 значительно связаны с возрастом наступления менопаузы у женщин. Кроме того, мыши с нокаутированным MCM8-геном бесплодны [10].

· STAG3 (stromal antigen 3) занимает ключевую роль в мейозе и поддержании ОР. Белок STAG3 является компонентом когезинового комплекса, который регулирует разделение сестринских хроматид на протяжении всего мейотического процесса в ооцитах и сперматоцитах. Его мутационные изменения ведут к снижению количества фолликулов, способных к овуляции и потенциальному развитию бесплодия [11].

Соматические мутации, воздействующие на состояние половой системы (FMR, p53, ADR)

Состояние ОР зависит от функции огромного количества разнообразных генов, в том числе от различных соматических генов. Примером может быть часто встречаемая мутация гена FMR, дефект которого ведет к тяжелым нейродегенеративным заболеваниям (атаксия, тремор, деменция, поведенческие изменения и др.), а также к снижению репродуктивного потенциала.

Мутация в гене FMR (fragile X messenger ribonucleoprotein) является самым распространенным дефектом у женщины с 46,ХХ ведет к первичной недостаточности яичников. Ген обладает широким спектром функциональной активности, в связи с чем его дефект затрагивает в том числе и органы репродуктивной системы. В состав гена входит триплет СGG [12, 13]. Изменение количества повторов триплета определяет наличие аллелей FMR1:

· нормальный FMR1 (<45 CGG);

· промежуточный мутантный аллель FMR1 (45-55 СGG), отсутствие альтераций;

· премутация FMR1 (55-200 СGG), избыточный синтез FMR1 в клетках;

· полная мутация FMR1 (> 200 СGG), полное подавление гена.

Мутация гена приводит к раннему снижению функциональной активности гонад и бесплодию, что определяет необходимость раннего выявления дефекта для проведения индивидуальной терапии.

Белок р53 является продуктом экспрессии гена TP53 (tumor protein p53), транскрипционного фактора, регулирующего клеточный цикл; р53 функционирует как опухолевый супрессор. Многочисленные исследования показали, что дисбаланс в экспрессии изоформ р53 и мутации в гене TP53 вызывают такие патологии, как рак, дегенеративные заболевания, преждевременное старение организма, в том числе приводит к нарушению функции гонад [14].

Гены кластера ADR (alpha adrenergic receptor) участвуют в регуляции липидного и углеводного обмена, артериального давления и работы сердца через продукты экспрессии - адренергические рецепторы. Мутации и полиморфизмы этих генов могут приводить к развитию различных заболеваний: артериальной гипертензии, пороков сердца, ишемии, ожирения, сахарного диабета 1-го и 2-го типа и инсулинорезистентности, что в совокупности угнетает физиологическую активность яичников [15].

Эти и многие другие гены не оказывают прямого воздействие на состояние ОР, но изменения в их структуре приводят к нарушению биологических процессов, от которых зависит функциональное состояние органов половой системы.

Дисфункция митохондрий

Митохондрии являются основным источником энергии благодаря протекающим в матриксе окислительно-восстановительным процессам. Мутации в митохондриальной ДНК, ведущие к дисфункции митохондрий, могут возникать в результате нарушений функции митохондриальной ДНК полимеразы, которая обеспечивает репликацию и репарацию нитей ДНК. Таким образом оказывается серьезное влияние на общее состояние организма, в том числе приводящее к снижению активности яичников [16].

Снижение объема и скорости биологического окисления приводит к потере функциональной активности как отдельной клетки, так и ткани в целом. Мутации в генетической информации могут вести к снижению концентрации клеточных рецепторов и/или изменению их восприимчивости к гормональной стимуляции. Рецепторы являются связующими звеньями в цепи клеточного цикла, что определяет важность поиска подобных индивидуальных дефектов в наследственной информации. Это знание необходимо для персонализации каждой гормональной терапии в рамках вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [16].

1.2. Хромосомные аномалии

Изменение количества и структуры хромосом ведет к серьезным изменениям на всех уровнях организации живого, являясь причиной преждевременной недостаточности яичников в 10-20% случаев.

Синдром Тернера. Связан с формированием хромо­сомного набора 45,Х (45,Х0), который возникает в результате неправильного расхождения хромосом во время мейоза. В качестве фенотипических проявлений синдрома Тернера у девочек могут наблюдаться крыловидные складки на шее, широко расставленные соски, плоская грудная клетка, низкий рост, врожденные аномалии сердца и/или почек, а также дисгенезия гонад, вызывающая первичную или вторичную аменорею. Все женщины с синдромом Тернера склонны к спонтанной овуляции [17, 18].

47,XXX. Большинство детей имеют нормальный фенотип, и лишь в единичных случаях наблюдаются врожденные пороки развития. Наиболее распространенными физическими признаками являются высокий рост, эпикантальные складки, гипотензия и клинодактилия. У трети детей женского пола наблюдаются некоторые психические или поведенческие проблемы. Судороги, задержка моторики и речи, когнитивные нарушения, трудности в обучении, мочеполовые аномалии, задержка менархе и пре­ждевременное истощение яичников также связаны с этим состоянием. Синдром возникает из-за нерасхождения хромосом во время мейоза или постзиготного нерасхождения. Фенотип пациенток является результатом гиперэкспрессии генов, которые избегают Х-инактивации [19].

Синдром Дауна. Распространенная хромосомная аномалия у людей, совместимая с жизнью. Этот синдром возникает при наличии лишней копии 21-й хромосомы в клетке. Синдром характеризуется когнитивными нарушениями, предрасположенностью к определенным заболеваниям и (в некоторых случаях) врожденными пороками развития. Синдром Дауна вызывает преждевременную менопаузу у женщин и дисфункцию яичников, хотя при использовании ВРТ возможно добиться обнадеживающих результатов [20].

2. Нарушение регуляторных путей

Важную роль в формировании запаса яйцеклеток играют различные белки, благодаря регуляторному действию которых осуществляется реализация наследственной информации. Мутации, кодирующие последовательностей этих пептидов с дальнейшим изменением продукта экспрессии генов, ведут к возникновению дефектов в организме.

Факторы транскрипции (ФТ). ФТ зародышевых клеток контролируют гены, которые регулируют дифференцировку яйцеклеток и формирование первичных фолликулов во время раннего, постнатального оогенеза. Эти белки контролируют скорость транскрипции генетической информации от ДНК к мРНК, связываясь с определенной последовательность ДНК. ФТ работают поодиночке или с другими белками в комплексе, способствуя (в качестве активатора) или блокируя (в качестве репрессора) рекрутирование РНК-полимеразы (фермента, который осуществляет транскрипцию генетической информации из ДНК в РНК) в конкретные гены.

· NR5A1 (nuclear receptor subfamily 5 group A member 1) - избыточная экспрессия NR5A1 вызывает гиперандрогению, нарушение функций яичников, преждевременное бесплодие и нарушения метаболического гомеостаза) [21];

· FIGLA (folliculogenesis specific bHLH transcription factor) - отсутствие FIGLA в значительной степени препятствует мейотической прогрессии, вызывает повреждение ДНК и приводит к апоптозу ооцитов [22];

· NOBOX (newborn ovary homeobox-encoding gene) - необходим для регуляции транскрипционной сети ооцитов и перекрестно-межтканевого взаимодействия с соматическими клетками; дефект гена ведет к снижению фертильности [23];

· FOXL2 (forkhead box L2) - дефект гена приводит к возникновению синдрома обратного блефарофимоза-птоз-эпикантуса, редкого аутосомнодоминантного заболевания, что отрицательно сказывается на репродуктивном потенциале женщины [24]. Многие функциональные особенности генов до конца не изучены.

Факторы роста являются сигнальными молекулами, которые путем специфической стимуляции внутриклеточных и межклеточных биохимических процессов определяют физиологическое состояние клеток и их путь развития (пролиферацию, дифференцировку, рост клетки). Дефицит факторов приводит к нарушению межклеточного взаимодействия и нарушению роста и пролиферации клеток.

· INHA (inhibin subunit alpha) - обеспечивает созревание фолликулов путем ингибирования воздействия ФСГ; помимо этого, было показано, что ингибин регулирует пролиферацию стромальных клеток гонад и обладает активностью, подавляющей опухолевый процесс;

· GDF-9 (growth differentiation factor 9) - фактор роста, синтезируемый соматическими клетками яичников, напрямую влияет на пролиферацию, диффренцировку гранулезных клеток и функцию фолликулов;

· BMP-15 (BMP15 или bone morphogenetic protein 15) - вместе с GDF9 через пути Akt и Smad2/3 рекрутируют активатор p300, который способствует ацетилированию гистона H3K27, облегчая экспрессию антимюллерова гормона (АМГ), что определяет его участие в преобразовании примордиальных фолликулов в предовуляторные) [25, 26] и другие факторы роста.

Некодирующие РНК (НРНК). МикроРНК (миРНК) - это небольшие (20-25 нт) некодирующие молекулы РНК, которые регулируют экспрессию генов путем прямого связывания с 3′-нетранслируемой областью матричных РНК (мРНК), что приводит к расщеплению целевой мРНК с последующим прерыванием или ингибированием трансляции.

МикроРНК оказывают влияние на гранулезные клетки из-за РНК-интерференции и различных эпигенетических перестроек, определяющих генетическую экспрессию. Существует множество различных дефектов в формировании молекул микроРНК, которые могут приводить к функциональной недостаточности и гибели клеток гранулезы [27]. Так, изменения в miR-106а приводят к снижению жизнеспособности гранулезных клеток и стимуляции апоптоза за счет активации сигнально-регулирующей киназы апоптоза 1 (СРКА1), поскольку происходит снижение уровня мРНК ASK1 и различных протеинов [28].

MiR-21 усиливает терапевтический эффект стволовых клеток при СОР за счет уменьшения апоптоза гранулезных клеток путем воздействия на PTEN (одна из немногих фосфатаз, оказывающая ингибирующее действие на PI3K/AKT/mTOR-сигнальный путь) и PDCD4. Дефект в молекуле может привести к развитию злокачественных новообразований [29].

Нарушения в MiRNA-23a ведут к увеличению апоптоза фолликулярных клеток, приводя к нарушению фолликулогенеза, атрезии фолликулов и, как следствие, к СОР [30].

Помимо миРНК, стоит также выделить молекулы РНК, влияющие на состояние ОР. РНК H19 в сыворотке крови связано со снижением АМГ и повышенным риском экстремального БОЯ, что выступает в качестве потенциального биомаркера СОР и БОЯ [31].

Некодирующие РНК являются важной мишенью в генетической диагностике и таргетировании СОР. Дальнейшие исследования профилей экспрессии некодирующих РНК могут привести к открытию новых диагностических методов СОР и факторов его возникновения.

3. Нарушение метаболических процессов

Состояние систем органов организма целиком и полностью лежит на сбалансированной регуляции и контроле концентраций различных функционально активных веществ, способных воздействовать на те или иные процессы в организме. Смешение уровня концентраций таких физиологических субстратов в сторону увеличения может привести к бесплодию.

Классическая галактоземия представляет собой врожденное нарушение углеводного обмена. В основе возникающих патологических изменений лежит дефицит ферментов пути Leloir [галактокиназы (GALK1), галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы (GALT), галактозомутаротазы (GALM) или UDP-галактозо-4-эпимеразы (GALE)] - дефицит любого из этих ферментов ведет к нарушению обмена галактозы. Нарушение метаболизма ведет к ускоренной потере фолликулов в результате либо разрушения, либо атрезии, что приводит к снижению функции яичников. Потеря функции яичников приводит к долгосрочным осложнениям, связанным с гипоэстрогенией, в дополнение к бесплодию [32].

Гиперпролактемия - это состояние, при котором в крови увеличивается содержание пролактина. Метаболические изменения приводят к гипоэстрогении и галакторее. Увеличение гормона в крови женщины становится причиной следующих нарушений: расстройство регуляции овуляции с недостаточностью лютеиновой фазы, олиго- и ановуляция, нарушение регуляции менструальных циклов, аномальные маточные кровотечения и аменорея. Причинами увеличения пролактина могут являться доброкачественные образования гипофиза (микро- и макроаденомы) или же генетически обусловленные дефекты, связанные с синтезом и секрецией гормона [33].

Каждый элемент биохимических процессов необходим для поддержания постоянства внутренней среды. Смещение "баланса" веществ моментально приводит к каскадному изменению концентраций других субстратов. Компенсаторные системы не всегда способны восстановить этот баланс, в связи с этим и возникают дальнейшие нарушения.

4. Персонализация терапии с опорой на генетической профиль пациентки

Длительное время непредсказуемая реакция яичников на гонадотропины у пациенток, варьирующаяся от плохого ответа до синдрома гиперстимуляции яичников, была одной из наиболее сложных проблем при применении вспомогательных репродуктивных технологий. Реакцию яичников на стимуляцию гонадотропином трудно было предсказать даже у пациенток со схожим эндокринным профилем. Данная проблема побудила исследователей к поиску генных детерминант, ответственных за ответ овариальной ткани на гормонотерапию, и новых биомаркеров состояния яичников для повышения результативности терапии [34].

На данный момент проведено множество исследований, направленных на выявление принципов индивидуальной гормональной терапии, в зависимости от ответа на стимуляцию в протоколах ЭКО. Стало ясно, что ответ на стимуляцию целиком и полностью зависит от восприимчивости рецепторов к гормонам, которые ответственны за физиологию половой системы.

К ним относятся рецепторы к фолликулостимулирующему гормону (ФСГ), эстрогену, АМГ, лютеинизирующему гормону (ЛГ). Мутации в генетической информации могут вести к снижению концентрации клеточных рецепторов и/ или изменению их восприимчивости к гормональной стимуляции. Рецепторы являются связующими звеньями в цепи клеточного цикла, что определяет важность поиска подобных индивидуальных дефектов в наследственной информации. Это знание необходимо для персонализации гормональной терапии в рамках ВРТ. Именно поэтому большое значение имеет поиск маркеров, способных косвенно доказать наличие мутационных изменений.

Дефекты рецептора ФСГ считаются потенциальными диагностическими генетическими маркерами СОР, так как ФСГ играет важнейшую роль в формировании фолликулов. После связывания с рецептором этот гормон запускает множество сигнальных реакций в клетках. Активация рецептора вызывает пролиферацию гранулезных клеток, тем самым играя доминирующую роль в регуляции фолликулогенеза.

Показано, что однонуклеотидные полиморфизмы (rs6165, rs6166 и 29G>A, 919G>A) в локусах, ассоциированных с секрецией ФСГ, ответственны за СОР, инактивацию и остановку фолликулогенеза [35-37].

Ген ESR1 расположен в 6-й хромосоме и отвечает за кодирование пептида, играющего важную роль в восприятии клетками эстрогена, который регулирует пролиферацию гранулезных клеток и фолликулогенез. Чувствительность ооцитов к эстрогену является основным критерием в созревания фолликула. Отсутствие достаточной концентрации рецепторов и их способности к взаимодействию с эстрогеном приводит к атрезии фолликулов.

Тем не менее не все исследования демонстрируют прямую корреляцию между ESR1 и СОР. Некоторые исследования не указывают на очевидную взаимосвязь гена и патологии. Такое информационное расхождение может быть связано с тем, что СОР является многофакторным заболеванием, и ESR1 сам по себе может лишь частично влиять на состояние ОР [38, 39].

АМГ также играет важную роль в регуляции фолликулогенеза и яичников. В ходе многочисленных исследований выяснилось, что полиморфизмы рецепторов АМГ, таких как AMHRII-482A>G, увеличивают риск развития СОР. Гормон является основным маркером фертильности женщины. Уровень АМГ ниже 0,9 нг/мг является признаком истощения ОР [37, 40, 41].

Еще одним регулятором ОР является ЛГ, поэтому точечные мутации в рецепторах этого гормона, включая rs4539842, rs12470652 и rs2293275, приводят к раннему СОР из-за нарушения овуляции и менструального цикла в целом [37, 42].

Таким образом, важными диагностическими критериями функционального состояния яичников и генетической картины ОР могут выступать лабораторные показатели концентрации в крови вышеупомянутых гормонов, что станет ключевым элементом в выборе гормональной терапии.

Заключение

В настоящее время благодаря проводимым генетическим исследованиям взаимосвязь функциональной недостаточности гонад и аномалий в геноме становится более конкретной. Ежегодно обнаруживают новые группы генов, дефект которых приводит к снижению ОР. Тем не менее знание о наличии этих мутаций не позволяет нам в настоящее время защитить пациенток от потенциального бесплодия, что обеспечивает потребность в поиске новых более совершенных методов терапии данной проблемы. Существует множество способов лечения сниженной активности яичника, такие как PRP-терапия (Platelent Rich Plasma), терапия стволовыми клетками, IVA (In Vitro Activation) и др. Методы влияют на патогенез заболевания, но ни один из них не направлен на (внутри-)клеточную терапию, которая бы лечила уже имеющиеся половые клетки [43].

Возможно, в ближайшем будущем появится совершенно новая этиотропная терапия, направленная на редактирование генома с помощью системы CRISPR-Cas9 (CRISPR-ассоциированная эндонуклеаза Cas9) [44]. Эндонуклеазная активность фермента (способность вырезать определенные участки ДНК) позволяет рассматривать этот фермент в качестве базиса для генной инженерии [45-48].

Поиск генов, ответственных за формирование и функционирование половой системы, а также генетических дефектов, оказывающих влияние на состояние репродуктивной системы, позволит усовершенствовать способы диагностики и методы лечения сниженного ОР.

Литература

1. Zhao M., Feng F., Chu C., Yue W., Li L. A novel EIF4ENIF1 mutation associated with a diminished ovarian reserve and premature ovarian insufficiency identified by whole-exome sequencing // J. Ovarian Res. 2019. Vol. 12, N 1. P. 119. DOI: https://doi.org/10.1186/s13048-019-0595-0 PMID: 31810472; PMCID: PMC6896303.

2. Jaillard S., Bell K., Akloul L., Walton K., McElreavy K., Stocker W.A. et al. New insights into the genetic basis of premature ovarian insufficiency: novel causative variants and candidate genes revealed by genomic sequencing // Maturitas. 2020. Vol. 141. P. 9-19. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2020.06.004 Epub 2020 Jun 20. PMID: 33036707.

3. White R., Leonardsson G., Rosewell I., Ann Jacobs M., Milligan S., Parker M. The nuclear receptor co-repressor nrip1 (RIP140) is essential for female fertility // Nat. Med. 2000. Vol. 6, N 12. P. 1368-1374. DOI: https://doi.org/10.1038/82183 PMID: 11100122.

4. Azizian N.G., Li Y. XPO1-dependent nuclear export as a target for cancer therapy // J. Hematol. Oncol. 2020. Vol. 13. P. 61. DOI: https://doi.org/10.1186/s13045-020-00903-4

5. Turan V., Oktay K. BRCA-related ATM-mediated DNA double-strand break repair and ovarian aging // Hum. Reprod. Update. 2020. Vol. 26, N 1. P. 43-57. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmz043 PMID: 31822904; PMCID: PMC6935693.

6. Адамян Л.В., Кузнецова М.В., Павлова Н.С., Трофимов Д.Ю., Пивазян Л.Г., Джаруллаева З.У. и др. Генетические аспекты преждевременной недостаточности яичников и "бедного ответа": современный взгляд на проблему // Проблемы репродукции. 2023. Т. 29, № 4‑2. С. 6‑13. DOI: https://doi.org/10.17116/repro2023290426

7. Wang B., Li L., Zhu Y., Zhang W., Wang X., Chen B. et al. Sequence variants of KHDRBS1 as high penetrance susceptibility risks for primary ovarian insufficiency by mis-regulating mRNA alternative splicing // Hum. Reprod. 2017. Vol. 32, N 10. P. 2138-2146. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dex263 PMID: 28938739.

8. Pelosi E., Omari S., Michel M., Ding J., Amano T., Forabosco A. et al. Constitutively active Foxo3 in oocytes preserves ovarian reserve in mice // Nat. Commun. 2013. Vol. 4. P. 1843. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms2861 PMID: 23673628; PMCID: PMC4504230.

9. Regan S.L., Knight P.G., Yovich J.L., Stanger J.D., Leung Y., Arfuso F. et al. Dysregulation of granulosal bone morphogenetic protein receptor 1B density is associated with reduced ovarian reserve and the age-related decline in human fertility // Mol. Cell. Endocrinol. 2016. Vol. 425. P. 84-93. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mce.2016.01.016 Epub 2016 Jan 20. PMID: 26805635.

10. Dou X., Guo T., Li G., Zhou L., Qin Y., Chen Z.J. Minichromosome maintenance complex component 8 mutations cause primary ovarian insufficiency // Fertil. Steril. 2016. Vol. 106, N 6. P. 1485-1489.e2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.08.018 Epub 2016 Sep 9. PMID: 27573988.

11. França M.M., Mendonca B.B. Genetics of ovarian insufficiency and defects of folliculogenesis // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2022. Vol. 36 (1). Р. 101594. DOI: 10.1016/j.beem.2021.101594

12. Sullivan-Pyke C., Dokras A. Preimplantation genetic screening and preimplantation genetic diagnosis // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2018. Vol. 45, N 1. P. 113-125. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ogc.2017.10.009 PMID: 29428279.

13. Lekovich J., Man L., Xu K., Canon C., Lilienthal D., Stewart J.D. et al. CGG repeat length and AGG interruptions as indicators of fragile X-associated diminished ovarian reserve // Genet. Med. 2018. Vol. 20, N 9. P. 957-964. DOI: https://doi.org/10.1038/gim.2017.220 Epub 2017 Dec 21. PMID: 29267266.

14. Giacomelli A.O., Yang X., Lintner R.E., McFarland J.M., Duby M., Kim J. et al. Mutational processes shape the landscape of TP53 mutations in human cancer // Nat. Genet. 2018. Vol. 50, N 10. P. 1381-1387. DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0204-y Epub 2018 Sep 17. PMID: 30224644; PMCID: PMC6168352.

15. Zangeneh F.Z., Bagheri M., Shoushtari M.S., Naghizadeh M.M. Expression of ADR-α1, 2 and ADR-β2 in cumulus cell culture of infertile women with polycystic ovary syndrome and poor responder who are a candidate for IVF: the novel strategic role of clonidine in this expression // J. Recept. Signal Transduct. Res. 2021. Vol. 41, N 3. P. 263-272. DOI: https://doi.org/10.1080/10799893.2020.1806320 Epub 2020 Sep 2. PMID: 32878560.

16. Kasapoğlu I., Seli E. Mitochondrial dysfunction and ovarian aging // Endocrinology. 2020. Vol. 161, N 2. P. bqaa001. DOI: https://doi.org/10.1210/endocr/bqaa001 PMID: 31927571.

17. Viuff M., Gravholt C.H. Turner syndrome and fertility // Ann. Endocrinol. (Paris). 2022. Vol. 83, N 4. P. 244-249. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ando.2022.06.001

18. Zhang B., Lu B.Y., Yu B., Zheng F.X., Zhou Q., Chen Y.P. et al. Noninvasive prenatal screening for fetal common sex chromosome aneuploidies from maternal blood // J. Int. Med. Res. 2017. Vol. 45, N 2. P. 621-630. DOI: https://doi.org/10.1177/0300060517695008 Epub 2017 Mar 30. PMID: 28357876; PMCID: PMC5536640.

19. Davis S.M., Soares K., Howell S., Cree-Green M., Buyers E., Johnson J. et al. Diminished ovarian reserve in girls and adolescents with trisomy X syndrome // Reprod. Sci. 2020. Vol. 27, N 11. P. 1985-1991. DOI: https://doi.org/10.1007/s43032-020-00216-4 Epub 2020 Jun 23. PMID: 32578162; PMCID: PMC7529937.

20. Parizot E., Dard R., Janel N., Vialard F. Down syndrome and infertility: what support should we provide? // J. Assist. Reprod. Genet. 2019. Vol. 36, N 6. P. 1063-1067. DOI: https://doi.org/10.1007/s10815-019-01457-2 Epub 2019 May 9. PMID: 31073724; PMCID: PMC6603116.

21. Rotgers E., Nicol B., Rodriguez K., Rattan S., Flaws J.A., Yao H.H. Constitutive expression of Steroidogenic factor-1 (NR5A1) disrupts ovarian functions, fertility, and metabolic homeostasis in female mice // FASEB J. 2021. Vol. 35, N 8. Article ID e21770. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.202100304R PMID: 34288113; PMCID: PMC8299866.

22. Wang Z., Liu C.Y., Zhao Y., Dean J. FIGLA, LHX8 and SOHLH1 transcription factor networks regulate mouse oocyte growth and differentiation // Nucleic Acids Res. 2020. Vol. 48, N 7. P. 3525-3541. DOI: https://doi.org/10.1093/nar/gkaa101 PMID: 32086523; PMCID: PMC7144910.

23. Patton B.K., Madadi S., Briley S.M., Ahmed A.A., Pangas S.A. Sumoylation regulates functional properties of the oocyte transcription factors SOHLH1 and NOBOX // FASEB J. 2023. Vol. 37, N 2. Article ID e22747. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.202201481R PMID: 36607631; PMCID: PMC10129296.

24. Yang L., Li T., Xing Y. Identification of a novel FOXL2 mutation in a single family with both types of blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome // Mol. Med. Rep. 2017. Vol. 16, N 4. P. 5529-5532. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2017.7226 Epub 2017 Aug 10. PMID: 28849110.

25. Kim Y.Y., Kim K.S., Kim Y.J., Kim S.W., Kim H. et al. Transcriptome analyses identify potential key microRNAs and their target genes contributing to ovarian reserve // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 19. Article ID 10819. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms221910819 PMID: 34639162; PMCID: PMC8509654.

26. Roy S., Gandra D., Seger C., Biswas A., Kushnir V.A., Gleicher N. et al. Oocyte-derived factors (GDF9 and BMP15) and FSH regulate AMH expression via modulation of H3K27AC in granulosa cells // Endocrinology. 2018. Vol. 159, N 9. P. 3433-3445. DOI: https://doi.org/10.1210/en.2018-00609 PMID: 30060157; PMCID: PMC6112599.

27. Macfarlane L.A., Murphy P.R. MicroRNA: biogenesis, function and role in cancer // Curr. Genomics. 2010. Vol. 11, N 7. P. 537-561. DOI: https://doi.org/10.2174/138920210793175895 PMID: 21532838; PMCID: PMC3048316.

28. Hong L., Peng S., Li Y., Fang Y., Wang Q., Klausen C. et al. miR-106a increases granulosa cell viability and is downregulated in women with diminished ovarian reserve // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 103, N 6. P. 2157-2166. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2017-02344 PMID: 29590425.

29. Martirosyan Y.O., Silachev D.N., Nazarenko T.A., Birukova A.M., Vishnyakova P.A., Sukhikh G.T. Stem-cell-derived extracellular vesicles: unlocking new possibilities for treating diminished ovarian reserve and premature ovarian insufficiency // Life (Basel). 2023. Vol. 13, N 12. P. 2247. DOI: https://doi.org/10.3390/life13122247 PMID: 38137848; PMCID: PMC10744991.

30. Luo H., Han Y., Liu J., Zhang Y. Identification of microRNAs in granulosa cells from patients with different levels of ovarian reserve function and the potential regulatory function of miR-23a in granulosa cell apoptosis // Gene. 2019. Vol. 686. P. 250-260. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gene.2018.11.025 Epub 2018 Nov 17. PMID: 30453069.

31. Xia X., Burn M.S., Chen Y., Karakaya C., Kallen A. The relationship between H19 and parameters of ovarian reserve // Reprod. Biol. Endocrinol. 2020. Vol. 18, N 1. P. 46. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-020-00578-z PMID: 32404103; PMCID: PMC7218823.

32. Hagen-Lillevik S., Rushing J.S., Appiah L., Longo N., Andrews A., Lai K. et al. Pathophysiology and management of classic galactosemic primary ovarian insufficiency // Reprod. Fertil. 2021. Vol. 2, N 3. P. R67-R84. DOI: https://doi.org/10.1530/RAF-21-0014 PMID: 35118398; PMCID: PMC8788619.

33. Concepción-Zavaleta M.J., Coronado-Arroyo J.C., Quiroz-Aldave J.E., Durand-Vásquez M.D.C., Ildefonso-Najarro S.P., Rafael-Robles L.D.P. et al. Endocrine factors associated with infertility in women: an updated review // Expert Rev. Endocrinol. Metab. 2023. Vol. 18, N 5. P. 399-417. DOI: https://doi.org/10.1080/17446651.2023.2256405 Epub 2023 Sep 13. PMID: 37702309.

34. Lledo B., Ortiz J.A., Llacer J., Bernabeu R. Pharmacogenetics of ovarian response // Pharmacogenomics. 2014. Vol. 15, N 6. P. 885-893. DOI: https://doi.org/10.2217/pgs.14.49 PMID: 24897293.

35. Song D., Huang X.L., Hong L., Yu J.M., Zhang Z.F., Zhang H.Q. et al. Sequence variants in FSHR and CYP19A1 genes and the ovarian response to controlled ovarian stimulation // Fertil. Steril. 2019. Vol. 112, N 4. P. 749-757.e2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.05.017 Epub 2019 Jul 29. PMID: 31371045.

36. Yu M., Wang J., Liu W., Qin J., Zhou Q., Wang Y. et al. Effects of tamoxifen on the sex determination gene and the activation of sex reversal in the developing gonad of mice // Toxicology. 2014. Vol. 321. P. 89-95. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tox.2014.04.006 Epub 2014 Apr 24. PMID: 24769059.

37. Дементьева В.О., Адамян Л.В., Смольникова В.Ю., Тоноян Н.М. Снижение овариального резерва и преждевременная недостаточность яичников: современный взгляд на проблему диагностики, комплексного лечения и восстановления репродуктивной функции, собственные данные // Проблемы репродукции. 2022. Т. 28, № 4. С. 128‑136. DOI: https://doi.org/10.17116/repro202228041128

38. Li J., Vujovic S., Dalgleish R., Thompson J., Dragojevic-Dikic S., Al-Azzawi F. Lack of association between ESR1 gene polymorphisms and premature ovarian failure in Serbian women // Climacteric. 2014. Vol. 17, N 3. P. 247-251.

39. Qin Y., Sun M., You L., Wei D., Sun J., Liang X. et al. ESR1, HK3 and BRSK1 gene variants are associated with both age at natural menopause and premature ovarian failure // Orphanet J. Rare Dis. 2012. Vol. 7. P. 5. DOI: https://doi.org/10.1186/1750-1172-7-5 PMID: 22248077; PMCID: PMC3275465.

40. Papanikolaou I.G., Giannelou P., Anagnostou E., Mavrogianni D., Drakakis P., Loutradis D. Combined study on the single nucleotide polymorphisms in the follicle-stimulating hormone receptor (Ser680Asn) and anti-Müllerian hormone receptor type II (-482A>G) as genetic markers in assisted reproduction // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2019. Vol. 38, N 1. DOI: https://doi.org/10.1515/hmbci-2018-0077 PMID: 30904901.

41. Марченко Л.А., Машаева Р.И. Клинико-лабораторная оценка овариального резерва с позиции репродуктолога // Акушерство и гинекология. 2018. № 8. С. 22-25. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2018.8.22-25

42. Javadi-Arjmand M., Damavandi E., Choobineh H., Sarafrazi-Esfandabadi F., Kabuli M., Mahdavi A. et al. Evaluation of the prevalence of exons 1 and 10 polymorphisms of LHCGR gene and its relationship with IVF success // J. Reprod. Infertil. 2019. Vol. 20, N 4. P. 218-224. PMID: 31897388; PMCID: PMC6928402.

43. Козаченко И.Ф., Горячев А.А., Аминтаева У.Д. Овариальный резерв // Акушерство и гинекология. 2025. № 4. С. 36-43. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2025.52

44. Bhatia S., Pooja, Yadav S.K. CRISPR-Cas for genome editing: classification, mechanism, designing and applications // Int. J. Biol. Macromol. 2023. Vol. 238. Article ID 124054. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2023.124054 Epub 2023 Mar 17. PMID: 36933595.

45. Lanigan T.M., Kopera H.C., Saunders T.L. Principles of genetic engineering // Genes (Basel). 2020. Vol. 11, N 3. P. 291. DOI: https://doi.org/10.3390/genes11030291 PMID: 32164255; PMCID: PMC7140808.

46. Zhang W., Liu Y., Zhou X., Zhao R., Wang H. Applications of CRISPR-Cas9 in gynecological cancer research // Clin. Genet. 2020. Vol. 97, N 6. P. 827-834. DOI: https://doi.org/10.1111/cge.13717 Epub 2020 Feb 18. PMID: 32040210.

47. Vaghari-Tabari M., Hassanpour P., Sadeghsoltani F., Malakoti F., Alemi F., Qujeq D. et al. CRISPR/Cas9 gene editing: a new approach for overcoming drug resistance in cancer // Cell. Mol. Biol. Lett. 2022. Vol. 27, N 1. P. 49. DOI: https://doi.org/10.1186/s11658-022-00348-2 PMID: 35715750; PMCID: PMC9204876.

48. Mangeot P.E., Guiguettaz L., Sohier T.J.M., Ricci E.P. Delivery of the Cas9/sgRNA ribonucleoprotein complex in immortalized and primary cells via virus-like particles ("Nanoblades") // J. Vis. Exp. 2021. Vol. 169. DOI: https://doi.org/10.3791/62245 PMID: 33871447.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)